Die Tuberöse Sklerose (TSC), Lymphangioleiomyomatose (LAM) und verwandte Erkrankungen bilden eine komplexe Gruppe von genetisch bedingten Störungen, die verschiedene Organe und Gewebesysteme betreffen können. Dieser Artikel bietet einen detaillierten Überblick über diese Erkrankungen, ihre Ursachen, Diagnose, klinischen Manifestationen und Therapiemöglichkeiten.
Tuberöse Sklerose Komplex (TSC)
Die Tuberöse Sklerose, auch bekannt als Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die zu den Phakomatosen (neurokutanen Syndromen) gehört. Sie ist durch Mutationen in den TSC-Genen (TSC1 oder TSC2) verursacht, was zu einer übermäßigen Zellproliferation und -teilung in verschiedenen Organen führt.
Genetische Grundlagen und Pathophysiologie
Ursächlich für TSC sind Mutationen in den Tumorsuppressorgenen TSC1 und TSC2. Diese Gene kodieren für die Proteine Hamartin (TSC1-Gen) und Tuberin (TSC2-Gen). Diese Proteine bilden einen Komplex, der als Tuberin-Hamartin-Komplex bekannt ist und die Kinase mTOR1 inhibiert. Der mTOR-Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation des Zellwachstums, der Proliferation und des Zellzyklus. Durch Mutationen in den TSC-Genen wird dieser Signalweg überaktiviert, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Bildung von Hamartomen (gutartigen Tumoren) in verschiedenen Organen führt.
Der Erbgang der TSC ist autosomal-dominant, wobei etwa 30 % der Fälle vererbt werden und etwa 70 % auf spontanen Mutationen beruhen.
Klinische Manifestationen
Die klinischen Manifestationen der TSC sind vielfältig und können verschiedene Organe betreffen, darunter:
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- Haut: Hypomelanotische Flecken (sog. „white spots“), Angiofibrome (rötliche Knötchen im Gesicht), Shagreen-Patch (verdickte Hautstellen im unteren Rückenbereich)
- Zentralnervensystem (ZNS): Epilepsie, kognitive Beeinträchtigungen, Autismus-Spektrum-Störungen, Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA)
- Nieren: Angiomyolipome (gutartige Tumoren aus Fett-, Muskel- und Blutgefäßgewebe), Zysten
- Lunge: Lymphangioleiomyomatose (LAM)
- Herz: Rhabdomyome (gutartige Tumoren des Herzmuskels)
Die Ausprägung der Symptome kann von Patient zu Patient stark variieren, selbst innerhalb derselben Familie.
Hautmanifestationen im Detail:
- Hypomelanotische Flecken: Dies sind helle, depigmentierte Hautflecken, die oft als erstes Anzeichen der TSC auftreten. Sie sind in der Regel größer als 5 mm und können am ganzen Körper vorkommen. Ein typisches Merkmal ist ihre lanzettliche Form („ash leaf spot“).
- Angiofibrome: Diese kleinen, rötlichen Knötchen treten typischerweise im Gesicht auf, insbesondere um Nase und Mund.
- Shagreen-Patch: Hierbei handelt es sich um eine verdickte, narbenartige Hautstelle im unteren Rückenbereich, die an die Oberfläche von Chagrinleder erinnert.
Diagnose
Die Diagnose der TSC wird in erster Linie klinisch anhand von bestimmten diagnostischen Kriterien gestellt. Diese Kriterien umfassen sowohl Haupt- als auch Nebenkriterien, die verschiedene Organmanifestationen der Erkrankung berücksichtigen. Die Diagnose kann durch eine genetische Untersuchung bestätigt werden, die Mutationen in den TSC1- oder TSC2-Genen nachweist.
Therapie
Die Therapie der TSC ist in erster Linie symptomatisch und zielt darauf ab, die verschiedenen klinischen Manifestationen der Erkrankung zu behandeln. Dazu gehören:
- Antiepileptische Medikamente: zur Kontrolle von epileptischen Anfällen
- Heilpädagogische Maßnahmen: zur Förderung der kognitiven Entwicklung und zur Unterstützung bei Lernschwierigkeiten
- mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus): Diese Medikamente greifen in den mTOR-Signalweg ein und können das Wachstum von Tumoren, insbesondere Angiomyolipomen der Nieren und SEGA im Gehirn, reduzieren. Sie sind auch bei der Behandlung der LAM zugelassen.
Ein interdisziplinärer Therapieansatz mit regelmäßiger Überwachung der Organfunktionen ist entscheidend für eine optimale Versorgung von TSC-Patienten.
Lymphangioleiomyomatose (LAM)
Die Lymphangioleiomyomatose (LAM) ist eine seltene, langsam fortschreitende Erkrankung, die hauptsächlich Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Sie ist durch eine Proliferation von atypischen glatten Muskelzellen (LAM-Zellen) in der Lunge, den Lymphgefäßen und anderen Organen gekennzeichnet.
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Pathophysiologie
Die LAM ist eng mit Mutationen in den TSC-Genen (TSC1 oder TSC2) verbunden. Sie kann entweder sporadisch auftreten (sog. sporadische LAM) oder im Zusammenhang mit der Tuberösen Sklerose (sog. TSC-LAM). In beiden Fällen führen die Mutationen zu einer Aktivierung des mTOR-Signalwegs, was die Proliferation der LAM-Zellen fördert.
Die LAM-Zellen zerstören das Lungengewebe und bilden Zysten, was zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Lungenfunktion führt. Die Erkrankung kann auch Lymphgefäße und andere Organe wie Nieren, Lymphknoten und das Retroperitoneum betreffen.
Klinische Manifestationen
Die ersten Anzeichen einer LAM sind oft unspezifisch und können leicht mit anderen Lungen- oder Herzerkrankungen verwechselt werden. Zu den häufigsten Symptomen gehören:
- Kurzatmigkeit: insbesondere bei körperlicher Belastung
- Husten
- Brustschmerzen
- Pneumothorax: (Kollaps der Lunge aufgrund eines Risses im Lungengewebe)
- Chylothorax: (Ansammlung von Lymphflüssigkeit im Brustraum)
- Angiomyolipome der Nieren: (gutartige Tumoren aus Fett-, Muskel- und Blutgefäßgewebe)
Diagnose
Die Diagnose der LAM basiert auf einer Kombination aus klinischen Befunden, bildgebenden Verfahren und histopathologischen Untersuchungen.
- Lungenfunktionstests: zeigen typischerweise einen erhöhten Luftwiderstand in den Bronchien und eine Lungenüberblähung.
- Hochauflösende Computertomographie (HR-CT) der Lunge: zeigt charakteristische dünnwandige Zysten im gesamten Lungengewebe.
- Lungenbiopsie: kann erforderlich sein, um die Diagnose zu bestätigen, insbesondere wenn die klinischen und radiologischen Befunde nicht eindeutig sind. Unter dem Mikroskop zeigen sich die typischen Wucherungen der glatten Muskelzellen, die reguläre Lungenarchitektur erscheint durch Formation von Hohlräumen (Zysten) zerstört.
Die Diagnose kann auch gestellt werden, wenn typische Befunde im Lungen-CT vorliegen und eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
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- Nierentumor (Angiomyolipom)
- Lympherguss im Lungen- oder Bauchraum (Chylothorax, chylöser Aszites)
- Befall eines Lymphknotens
- Gesicherte Erkrankung an Tuberöser Sklerose (TSC)
Bei Verdacht auf eine LAM sollte auch nach weiteren Symptomen einer TSC gesucht werden, insbesondere wenn keine bereits bekannte TSC vorliegt.
Therapie
Ziel der LAM-Therapie ist es, die Symptome zu lindern und die Progression der Erkrankung zu verlangsamen.
- mTOR-Inhibitoren (Sirolimus): Sirolimus ist das einzige Medikament, das derzeit für die Behandlung der LAM zugelassen ist. Es hemmt den mTOR-Signalweg und kann die Proliferation der LAM-Zellen reduzieren und die Lungenfunktion stabilisieren.
- Bronchodilatatoren: können helfen, die Atemwege zu öffnen und die Atmung zu erleichtern.
- Sauerstofftherapie: kann bei Bedarf eingesetzt werden, um den Sauerstoffgehalt im Blut zu erhöhen.
- Lungentransplantation: kann in schweren Fällen erforderlich sein, wenn die Lungenfunktion stark eingeschränkt ist.
Zusätzlich zur medikamentösen Therapie können auch supportive Maßnahmen wie Physiotherapie, Atemtraining und eine gesunde Lebensweise dazu beitragen, die Lebensqualität von LAM-Patienten zu verbessern.
Extrapulmonale Manifestationen der LAM
Obwohl die LAM primär als pulmonale Erkrankung bekannt ist, können auch extrapulmonale Manifestationen auftreten. Dazu gehören LAM-Herde im Mediastinum, Retroperitoneum und intrapelvin. In gynäkologischen Operationspräparaten wurden LAM-Läsionen in pelvinen Lymphknoten, Myometrium, Ovarhilus und Retroperitoneum gefunden.
Die Diagnose von extrapulmonaler LAM kann eine Herausforderung darstellen, da die Läsionen oft mikroskopisch klein und klinisch okkult sind. Immunhistochemische Untersuchungen können helfen, die Diagnose zu bestätigen.
Differentialdiagnose
In der Histopathologie sind von der LAM differentialdiagnostisch vor allem glattmuskuläre Neoplasien zu unterscheiden, unter anderem intranodale Leiomyome und Lymphknotenbeteiligung bei diffuser Leiomyomatose oder disseminierter peritonealer Leiomyomatose. Zudem ist von der uterinen LAM das endometriale Stromasarkom abzugrenzen.
Bedeutung der frühzeitigen Diagnose
Eine frühzeitige Diagnose der LAM ist entscheidend für die Prognose der Patientinnen. Da die pulmonale LAM zu einer verminderten Lebenserwartung mit ggf. Notwendigkeit einer Lungentransplantation aufgrund von progredienter Lungenfunktionseinschränkung führen kann, ist eine frühzeitige Diagnose für die Prognose der Patientinnen entscheidend. Ebenfalls ist das Wissen um eine TSC-Erkrankung wichtig, um anderweitige assoziierte Tumorerkrankungen zeitnah zu diagnostizieren.
Neurofibromatose (NF) und verwandte Erkrankungen
Die Neurofibromatosen (NF) sind eine Gruppe von genetisch bedingten Erkrankungen, die das Nervensystem, die Haut und andere Organe betreffen können. Zu den Hauptformen der NF gehören die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und die Neurofibromatose Typ 2 (NF2). Verwandte Erkrankungen sind das Legius-Syndrom und die Schwannomatose.
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
NF1 ist eine relativ häufige Erbkrankheit mit einer Prävalenz von 1:3.000. Sie wird durch heterozygote Mutationen im NF1-Gen verursacht, das für Neurofibromin kodiert. Etwa die Hälfte der Betroffenen weist eine De-novo-Mutation auf.
Klinische Merkmale:
- Mehrere Café-au-lait-Flecken (helle, kaffeebraune Hautflecken)
- Axilläre und inguinale Sommersprossen
- Mehrere kutane Neurofibrome (gutartige Tumoren der Nervenscheiden)
- Iris-Lisch-Knötchen (kleine, pigmentierte Knötchen auf der Iris)
- Lernbehinderungen (bei mindestens 50 % der Patienten)
- Plexiforme Neurofibrome (größere, knotige Tumoren, die sich entlang von Nerven entwickeln)
- Sehnerven- und andere Gliome des Zentralnervensystems
- Bösartige Tumore der peripheren Nervenscheide
- Skoliose
- Tibiadysplasie
- Vaskulopathie
Die klinischen Merkmale sind selbst innerhalb derselben Familie sehr unterschiedlich.
Neurofibromatose Typ 2 (NF2)
NF2 ist eine tumoranfällige Erkrankung, die durch die Entwicklung multipler Schwannome und Meningeome gekennzeichnet ist. Die Prävalenz von NF2 beträgt 1:60.000. Sie wird durch Mutationen im NF2-Gen verursacht, und mehr als 50 % der Patienten stellen neue Mutationen dar, und bis zu einem Drittel sind Mosaike für die zugrunde liegende krankheitsverursachende Mutation.
Klinische Merkmale:
- Bilaterale vestibuläre Schwannome (gutartige Tumoren des Hörnervs), die zu Hörverlust, Tinnitus oder Ungleichgewicht führen
- Schwannome der anderen kranialen, spinalen und peripheren Nerven
- Meningeome (Tumoren der Hirnhaut)
- Einige niedriggradige maligne Erkrankungen des Zentralnervensystems (Ependymome)
- Ophthalmologische Merkmale, einschließlich verminderter Sehschärfe und Katarakt
- Hauttumoren (viel subtiler als in NF1)
Legius-Syndrom
Das Legius-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch mehrere Café-au-lait-Maculi mit oder ohne axillären oder inguinalen Sommersprossen gekennzeichnet ist. Etwa 2 % der Patienten, die die diagnostischen Kriterien für NF1 erfüllen, weisen die genetische Mutation auf, die dem Legius-Syndrom (SPRED1) zugrunde liegt.
Familiäre Schwannomatose
Die familiäre Schwannomatose ist durch die Entwicklung multipler Wirbelsäulen-, peripherer und Hirnnerv-Schwannome ohne vestibuläre Schwannome gekennzeichnet. Sie wird autosomal-dominant vererbt und durch Mutationen in SMARCB1 verursacht.
LEOPARD-Syndrom
Das LEOPARD-Syndrom ist eine Multisystemerkrankung, an der Haut, Skelett und Herz-Kreislauf-Systeme beteiligt sind.
Multiple endokrine Neoplasie (MEN)
Multiple endokrine Neoplasie (MEN) sind autosomal-dominant vererbte Erkrankungen, die durch ≥ 2 hormonproduzierende Tumoren mit Beteiligung endokriner Organe gekennzeichnet sind.
Epilepsie
Epilepsie ist eine chronische Erkrankung des Gehirns, die durch wiederkehrende und unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle können klassifiziert entweder als fokal oder generalisiert, idiopathisch oder sekundär zu einer anderen Erkrankung wie der tuberösen Sklerose sein. Das klinische Erscheinungsbild korreliert mit der Klassifikation der epileptischen Erkrankung. Die Diagnose wird mittels EEG gestellt. Einige epileptische Anfallsarten verschwinden im Laufe der Zeit, aber viele bedürfen einer lebenslangen antiepileptischen Therapie; in einigen therapieresistenten Fällen können chirurgische Eingriffe erforderlich sein.
Vitiligo
Vitiligo ist die häufigste Depigmentierungsstörung; verursacht durch den Verlust von Melanozyten. Die Ursache von Vitiligo ist unbekannt, aber genetische und autoimmune Faktoren werden diskutiert. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung durch hypopigmentierte oder depigmentierte Makulae oder Flecken. Bei TSC beobachteten Hypopigmentierung verwechselt werden.
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