Warum das Rückenmark nicht repariert werden kann: Ursachen und Forschungsansätze

Die Unfähigkeit des menschlichen Rückenmarks, sich nach einer Verletzung selbst zu reparieren, führt oft zu dauerhaften motorischen und sensorischen Beeinträchtigungen, wie beispielsweise Querschnittslähmung. Obwohl die Stammzellforschung vielversprechende Therapieansätze bietet, um beschädigtes Gewebe zu reparieren, gibt es mehrere Faktoren, die die Regeneration des Rückenmarks behindern. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, warum das Rückenmark nicht heilen kann, und untersucht aktuelle Forschungsansätze, die darauf abzielen, dieses Problem zu lösen.

Die Herausforderung der Rückenmarksregeneration

Das Rückenmark spielt eine entscheidende Rolle bei der Weiterleitung von Signalen zwischen Gehirn und Körper. Eine Verletzung des Rückenmarks kann die Nervenfasern beschädigen oder durchtrennen, was zu Lähmungen und anderen Funktionsstörungen führt. Im Gegensatz zu einigen anderen Organen, in denen Stammzellen beschädigtes Gewebe reparieren können, entstehen im adulten Rückenmark nach einer Verletzung hauptsächlich narbenbildende Zellen. Diese Narbenbildung verhindert das Zusammenwachsen der Nerven und behindert die Regeneration.

Die Rolle der Narbenbildung

Nach einer Rückenmarksverletzung wandern bestimmte Bindegewebszellen, die Fibroblasten, zur Wunde und bilden Narbengewebe. Dieses Narbengewebe besteht aus einer extrazellulären Matrix (EZM), die das Wachstum von Nervenfasern hemmt. Es wird vermutet, dass die sich neu bildenden Nervenfortsätze das dichte Geflecht der EZM nicht durchdringen können.

Ein Forschungsteam hat am Beispiel von Zebrafischen gezeigt, welch wichtige Rolle dabei bestimmte Moleküle und Zellen im Narbengewebe spielen. Anders als bei Säugetieren begünstigt das Narbengewebe der Zebrafische das Wachstum von Nervenfasern, was es ihnen ermöglicht, Verletzungen des Rückenmarks zu überbrücken und wieder schwimmen zu können. Die Zusammensetzung der von Zebrafischen produzierten EZM unterscheidet sich deutlich von der von Säugetieren und fördert das Nervenwachstum.

Unterschiede im Regenerationsvermögen zwischen peripherem und zentralem Nervensystem

Verletzungen oder krankheitsbedingte Schädigungen von Nervenfasern (Axonen) im Zentralnervensystem (ZNS), wie sie beispielsweise durch Schlaganfall oder Multiple Sklerose verursacht werden, führen oft zu irreparablen Schädigungen und lebenslangen Behinderungen. Dies liegt daran, dass die durchtrennten und von ihren Zielgebieten abgeschnittenen Fasern normalerweise nicht nachwachsen können. Im Gegensatz dazu regenerieren periphere Axone, die beispielsweise bei einer Schnittverletzung im Finger gekappt werden, oft vollständig.

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Ursächlich für das unterschiedliche Regenerationsvermögen ist die voneinander abweichende zelluläre Umgebung der verletzten Nervenfasern, aber auch die intrinsische Wachstumsfähigkeit der Axone selbst in beiden Teilen des Nervensystems.

Forschungsergebnisse zur Förderung der Regeneration

Einfluss der Proteinaktivität

Dr. Dietmar Fischer und sein Team von der Neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf haben die Rolle eines bestimmten Enzyms mit der Bezeichnung GSK3 (Glycogen synthase kinase-3) bei regenerativen Prozessen in peripheren und in zentralen Nervenzellen untersucht. Dabei entdeckten sie, dass eine erhöhte Aktivität dieses Proteins im peripheren Ischiasnerven die Regeneration fördert, aber im zentralen Sehnerv deutlich vermindert. Die Hemmung von GSK3 in zentralen Nervenzellen führte indessen sogar zu einer starken Regenerationssteigerung.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass GSK3 nur in Axonen des Zentralnervensystems ein weiteres, für das axonale Wachstum entscheidendes Protein, das CRMP2 (Collapsin Response Mediator Protein-2), inaktiviert, während dieses im Peripheren Nervensystem aktiv bleibt. Durch einen gentherapeutischen Ansatz brachten sie die zentralen Nervenzellen dazu, eine dauerhaft aktive Form vom CRMP2 zu bilden, wodurch der hemmende Effekt von GSK3 aufgehoben und sogar in einen stark regenerationsfördernden umgewandelt wurde.

Dieser Ansatz führte zu einer der stärksten bisher erzielten Regenerationen, bei der die Axone bereits drei Wochen nach der Verletzung des Sehnervs erneut Strukturen im Gehirn erreichten.

Einsatz von Krebsmedikamenten

Forscher haben die Methode nun an Ratten weiterentwickelt. Eine Sekunde der Unaufmerksamkeit, ein Unfall und das ganze Leben verändert sich unter Umständen schlagartig. Wenn das Rückenmark verletzt wird, führt der Weg oft direkt in den Rollstuhl, für immer. Der Grund: Einmal beschädigte Nervenfasern wachsen nicht mehr nach. Seit vielen Jahren testen Forscher neue Behandlungsansätze. Von der Anwendung am Patienten sind sie oft noch weit entfernt, einige Versuche mit Tieren scheinen jedoch vielversprechend. So sorgte Anfang 2011 eine Studie für Aufsehen, in der Forscher Ratten eine geringe Dosis des Wirkstoffs Paclitaxel ins zuvor verletzte Rückenmark gegeben hatten. Der Stoff wird unter dem Namen Taxol als gängiges Mittel bei der Chemotherapie gegen Brust- und Eierstockkrebs eingesetzt. Nun berichten Forscher über einen weiteren Fortschritt: Mit dem Wirkstoff Epothilon, der in den USA zur Krebsbehandlung zugelassen ist, haben sie die Behandlung vereinfacht. Der nun bei Ratten getestete Wirkstoff hat dieses Problem nicht. Im Wesentlichen gibt es zwei Gründe für die Wachstumsfaulheit verletzter Nervenfasern: Sie vernarben, wodurch sich an der beschädigten Stelle wachstumshemmende Stoffe ansammeln. Außerdem wird das Gerüst der Zellen beschädigt. Um die Wirkung von Epothilon auf die Zellen zu testen, verletzten Bradke und Kollegen Nervenfasern im Rückenmark der Ratten. In geringen Dosen eingesetzt, wirkt Epothilon vor allem am Gerüst der Zellen, das aus kleinen Proteinröhrchen, den sogenannten Mikrotubuli, besteht, berichten die Forscher. Dort entfaltet es je nach Zelltyp unterschiedliche Wirkung. Es reduziert die Narbenbildung, indem es den Aufbau der Mikrotubuli in den Zellen stört, die die Narben bilden. Gleichzeitig unterstützt es den Aufbau des Zellgerüsts in verletzten Nervenzellen und regt so deren Wachstum an. Im Ergebnis konnten sich die behandelnden Tiere, ähnlich wie nach der Behandlung mit Paclitaxel, deutlich koordinierter bewegten. Unabhängige Forscher halten die Studie für einen wichtigen Schritt, um den Therapieansatz weiterzubringen. Gleichzeitig warnen sie vor zu großer Euphorie. "Von einer Therapie am Menschen sind wir noch sehr weit entfernt", betont auch Bradke.Noch muss sich der Ansatz grundsätzlich bewähren. Im November 2014 versuchten Forscher um Phillip Popovich von der Ohio State University die Paclitaxel-Studie von Bradke und Kollegen zu wiederholen . Das gelang in Teilen. Die Forscher bestätigten, dass der Stoff die Narbenbildung reduziert, das Wachstum der Nervenfasern wurde in ihrem Versuch aber nicht angeregt. Studien zu experimentellen Therapien bei Verletzungen im Rückenmark können häufig gar nicht reproduziert werden, zeigt ein Übersichtsartikel . Das liege unter anderem daran, dass die Experimente sehr kompliziert und fehleranfällig seien, erklärt Bradke. Die teilweise Bestätigung der Taxol-Studie sei deshalb ein gutes Signal dafür, dass man auf dem richtigen Weg sei.Im nächsten Schritt wollen die Forscher klären, ob der neu getestete Stoff Epothilon in Ratten auch bei größeren Rückenmarksverletzungen anschlägt. Dann muss die Technik in weiteren Tiermodellen getestet werden.

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Rolle des Muscle-LIM-Proteins (MLP)

Das Team des Lehrstuhls für Zellphysiologie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) unter Leitung von Prof. Dr. Dietmar Fischer konnte zeigen, dass unter bestimmten Bedingungen in verletzten Nervenzellen des ZNS ein Protein gebildet wird, das bisher nur in Muskelzellen beschrieben wurde: das Muscle-LIM-Protein (MLP). In Versuchen trug MLP zur Regeneration der verletzten Nerven bei.

Die Forscher konnten nachweisen, dass MLP dann besonders stark in Neuronen gebildet wird, wenn diese künstlich zum Wachstum von Nervenfasern angeregt wurden. Blockierten die Wissenschaftler die Funktion des Proteins oder unterdrückten sie dessen Bildung, reduzierte sich die Fähigkeit der Nervenzellen zum Wachstum von Axonen erheblich. Wenn die Forscher künstlich mittels Gentherapie dafür sorgten, dass die geschädigten Nervenzellen MLP produzierten, zeigten deren Axone eine deutlich gesteigerte Regenerationsfähigkeit.

Stammzelltherapie

Die Reparatur des Rückenmarks mit der Wiederherstellung der motorischen Funktionen bei Querschnittslähmungen ist von großer klinischer Bedeutung. Dabei werden große Hoffnungen auf die Stammzelltherapie gesetzt. Menschliche neuronale Stammzellen können über einen Zellsorter von fetalem Hirngewebe gewonnen werden.

In einer Studie unter Leitung von Wissenschaftlern des Stammzell-Forschungszentrums in Irvine, Kalifornien, wurde die Anwendung von Stammzellen für die Reparatur des Rückenmarks nach einer Verletzung untersucht. Die Autoren konnten bei Mäusen zeigen, dass Immunzellen des Empfängers mit den transplantierten, humanen, neuronalen Stammzellen reagieren und dass es für die Ausbreitung der Stammzellen entlang einer Glasplatte erforderlich ist, vorher eine spezifische Population dieser Immunzellen zu dezimieren um eine Astrogliose, d.h. eine Wucherung der die Neuronen unterstützenden Zellen zu verhindern.

Voraussetzungen für die Nervenzellregeneration

Damit eine Nervenzelle regenerieren kann, müssen mehrere Voraussetzungen erfüllt sein:

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1. Der Zellkörper der Nervenzelle muss am Leben erhalten werden, obwohl das lebenserhaltende Axon durchtrennt ist.
2. Proteine müssen produziert werden, damit das Axon wieder wachsen kann.
3. Wachstumshemmende Faktoren müssen beseitigt werden - oder die Signalwege innerhalb des Wachstumskegels müssen derartig verändert werden, dass sie unempfindlich gegenüber diesen Hemmstoffen werden.
4. Die Axone müssen dazu gebracht werden, dass sie beim Wachsen ihr ursprüngliches Zielgebiet wiederfinden.
5. Stabile Synapsen müssen ausgebildet werden.
6. Die Axone müssen schließlich wieder umhüllt, also myelinisiert werden.

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