Die Messung der Menge von Acetylcholin (ACh) ist ein komplexes Thema mit weitreichenden Implikationen für das Verständnis verschiedener physiologischer und pathologischer Prozesse. Acetylcholin, der erste entdeckte Neurotransmitter, spielt eine entscheidende Rolle im zentralen und peripheren Nervensystem. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Acetylcholin-Messung, einschliesslich der physiologischen Bedeutung, der verfügbaren Messmethoden und der klinischen Relevanz.
Einführung in Acetylcholin
Acetylcholin ist ein essenzieller Neurotransmitter, der in zahlreichen physiologischen Prozessen eine zentrale Rolle spielt. Es wurde vor mehr als 100 Jahren entdeckt. Es dient als Signalstoff in sympathischen und parasympathischen Nervenzellen und ist auch für die Übertragung von Nervenimpulsen von Neuronen auf Muskeln verantwortlich. Acetylcholin gehört zu den biogenen Aminen und wird vom Enzym Cholinacetyltransferase aus den Komponenten Cholin und Acetyl-CoA hergestellt.
Funktionen von Acetylcholin im Nervensystem
Acetylcholin hat vielfältige Funktionen in unserem Nervensystem, sowohl zentral als auch peripher. Im zentralen Nervensystem kommt Acetylcholin unter anderem im basalen Vorderhirn, in den medialen Septumkernen, der Pons und der Medulla oblongata sowie im Striatum vor. Hier spielt es eine Rolle bei kognitiven Funktionen wie Gedächtnis und Lernen sowie beim Schlaf und der motorischen Kontrolle.
Darüber hinaus ist Acetylcholin im vegetativen Nervensystem von essenzieller Bedeutung: So nutzt der Parasympathikus Acetylcholin sowohl für die Signalübertragung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron als auch von dort auf das Zielorgan. Dies können neben verschiedenen Organen auch Blutgefäße sowie Drüsen wie die Speicheldrüsen, Schweißdrüsen, Tränendrüsen, aber auch neuroendokrine Zellen des Nebennierenmarks sein. Der Sympathikus nutzt Acetylcholin nur für die Signalübertragung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron. Acetylcholin ist außerdem der Neurotransmitter, mit dem Motorneurone den Muskeln den Befehl zur Kontraktion geben.
Acetylcholin-Rezeptoren: Nikotinisch und Muskarinisch
Acetylcholin kann an zwei verschiedene Typen von Rezeptoren binden: nikotinische und muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren.
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- Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren: Diese Rezeptoren werden auch als nikotinerge Acetylcholin-Rezeptoren oder einfach als Nikotinrezeptoren bezeichnet. Sie heißen so, weil neben Acetylcholin unter anderem auch Nikotin an diese Rezeptoren binden und sie aktivieren kann. Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren kommen in verschiedenen Bereichen des Gehirns, im autonomen Nervensystem und an den motorischen Endplatten der quergestreiften Muskulatur vor. Sie bestehen aus fünf Untereinheiten, von denen es zahlreiche Subtypen gibt, die in unterschiedlichen Kombinationen in unterschiedlichen Nerven- beziehungsweise Muskelzellen zu finden sind. Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren sind ionotrope Rezeptoren, also Ionenkanäle, die durch die Bindung von Acetylcholin geöffnet werden.
- Muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren: Diese Rezeptoren werden entsprechend als muskarinerge Acetylcholin-Rezeptoren oder einfach als Muskarinrezeptoren bezeichnet, weil sie unter anderem durch das Pilzgift Muskarin aktiviert werden können. Muskarinrezeptoren sind metabotrope Rezeptoren, die über G-Proteine Signaltransduktionskaskaden mit Second Messengern in Gang setzen. Auch hier gibt es verschiedene Typen, die in unterschiedlichen Geweben vorkommen und als M1 bis M5 bezeichnet werden. M1-Acetylcholin-Rezeptoren finden sich vor allem im Gehirn und sind an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt. Außerdem sind sie für die Interkation mit dem dopaminergen System wichtig. Außerhalb des Gehirns kommen M1-Acetylcholin-Rezeptoren zum Beispiel auf Drüsenzellen vor. M2-Acetylcholin-Rezeptoren finden sich auf bestimmten Herzzellen - sie werden vom autonomen Nervensystem angesteuert, um die Herzfrequenz zu verlangsamen. M3-Acetylcholin-Rezeptoren sind unter anderem in der glatten Muskulatur zahlreicher Organe lokalisiert, darunter Gastrointestinaltrakt, Atemwege und Harntrakt. Die Bindung von Acetylcholin führt dort zur Kontraktion der Muskulatur. Das ist für die Peristaltik im Darm, die Verengung der Atemwege und die Blasenentleerung wichtig. Die Aktivierung von M3-Rezpeptoren auf Blutgefäßen führt zu einer Erweiterung der Gefäße.
Methoden zur Messung von Acetylcholin
Die Messung von Acetylcholin ist aufgrund seiner schnellen Metabolisierung und geringen Konzentration im Gewebe eine Herausforderung. Früher konnte Dopamin nur punktuell gemessen werden. Dies ermöglichte lediglich die Erfassung eines Mengenwertes an einer einzigen Stelle. Zwischenzeitlich wurden Methoden entwickelt, mit denen die Dopaminfreisetzung auf Flächenebene gemessen und aufgezeichnet werden kann.
Cholinesterase als Indikator
Die Cholinesterase, auch bekannt als ChE, ist ein entscheidender Laborparameter in der medizinischen Diagnostik. Das Enzym ist zuständig für den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin, welcher für die Übertragung von Nervenimpulsen wichtig ist. Die Cholinesterase kommt in zwei Formen vor: die Acetylcholinesterase (Cholinesterase I), hauptsächlich in Nervengewebe und roten Blutkörperchen, und die Butyrylcholinesterase (Cholinesterase II) die vorrangig in der Leber zu finden ist. Der ChE-Wert im Blut gibt Aufschluss über die Funktion der Leber und des Nervensystems und ist somit ein wichtiger Indikator in der medizinischen Diagnostik.
Wann wird die Cholinesterase bestimmt?
Ärzte/-innen bestimmen den Cholinesterase-Wert, wenn sie Verdacht auf Lebererkrankungen oder eine Schädigung der Leber haben. Auch bei der Diagnose von Vergiftungen mit bestimmten Insektiziden oder Nervengasen kommt die Messung zur Anwendung. Vor operativen Eingriffen prüfen Chirurgen/-innen oft den ChE-Wert, um das Risiko für Komplikationen bei der Anwendung von bestimmten Narkosemitteln einzuschätzen. Zusätzlich dient der ChE-Wert der Überwachung bei chronischen Lebererkrankungen und der Beurteilung des Schweregrades einer Leberschädigung.
Normwerte der Cholinesterase
Die folgende Tabelle zeigt die Referenzbereiche der Cholinesterase, abhängig von Geschlecht und Alter.
Abweichungen der Cholinesterase-Werte
- Zu niedrige Cholinesterase-Werte sind häufig ein Zeichen für eine Lebererkrankung, wie z.B. Hepatitis C oder Leberzirrhose. Sie können auch bei einer akuten Vergiftung, etwa durch Organophosphate, auftreten. Schwere Infektionen, Unterernährung oder eine genetisch bedingte niedrige Cholinesterase-Aktivität sind weitere mögliche Ursachen.
- Erhöhte Cholinesterase-Werte treten besonders häufig bei Diabetes mellitus auf, der gängigsten Ursache für den Anstieg. Dabei ist die koronare Herzkrankheit die zweithäufigste Ursache. Zudem weisen Menschen mit metabolischem Syndrom oft erhöhte Werte auf. Bei Zuständen wie Eiweißverlust, Nephrotischem Syndrom sowie Magen- und Darmleiden können ebenfalls erhöhte Werte auftreten. Eine alkoholische Fettleber (AFL) und Hyperlipoproteinämie Typ IV sind weitere bedeutsame Faktoren.
Maßnahmen bei veränderten Cholinesterase-Werten
Bei veränderten Cholinesterase-Werten ist es wichtig, die zugrundeliegende Ursache zu ermitteln. Die/der Ärztin/Arzt wird zunächst eine umfassende Anamnese durchführen und eventuell weitere Untersuchungen anordnen, um die Diagnose zu präzisieren. Abhängig von der festgestellten Ursache kann die Behandlung variieren. Bei Lebererkrankungen können beispielsweise diätetische Anpassungen, Medikamente oder in schweren Fällen chirurgische Eingriffe erforderlich sein. Bei Vergiftungen ist oft eine spezifische Antidot-Behandlung notwendig.
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Weitere Messmethoden
Neben der Cholinesterase-Bestimmung gibt es weitere Methoden zur Messung von Acetylcholin oder dessen Aktivität. Einige dieser Methoden sind:
- Elektrochemische Messungen: Verschiedene Verbindungen erzeugen während des Scans Oxidations- und Reduktionsströme bei unterschiedlichen Spannungen; Spitzenstrom für Dopamin bei ca. Begrenzte Spezifität für Dopamin.
- Genetisch codierte Acetylcholin-Sensoren: Methode nutzt die GPCR-Signaltransduktion, die eine Verzögerung von ca. Im Striatum sind DRD2 nicht an GIRK gekoppelt. dopaminempfindlicher Chloridkanal in C.
Klinische Relevanz der Acetylcholin-Messung
Die Messung von Acetylcholin hat in verschiedenen klinischen Bereichen eine hohe Relevanz. Abweichungen im Acetylcholin-Haushalt können auf verschiedene Erkrankungen hinweisen und somit zur Diagnose und Therapie beitragen.
Medikamente und Acetylcholin-Stoffwechsel
Zahlreiche Medikamente aus ganz unterschiedlichen Indikationen greifen am Acetylcholin-Stoffwechsel beziehungsweise an den Acetylcholin-Rezeptoren an. Cholinergika wirken entweder direkt als Agonisten an den Actylcholinrezeptoren oder sie erhöhen die Menge des Acetylcholins, indem sie die Acetylcholinesterase und damit seinen Abbau inhibieren. Sie werden auch als Parasympathomimetika bezeichnet. Anticholinergika dagegen hemmen die Wirkung von Acetylcholin an den Muskarinrezeptoren; sie werden auch als Parasympatholytika bezeichnet.
Beispiele für Medikamente und ihre Wirkung
- Parasympathomimetika: Betanechol und Pilocarpin wirken direkt am Rezeptor und aktivieren ihn. Sie werden beispielsweise beim Glaukom oder bei einer Blasenatonie eingesetzt: Durch die Stimulation der Kontraktion der Harnblasenmuskulatur führen sie zur Blasenentleerung.
- Reversible Cholinesterase-Hemmer: Donepezil, Neostigmin und Pyridostigmin sind Beispiele für reversible Cholinesterase-Hemmer. Donepezil ist zentral wirksam und kann bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz verschrieben werden. Neostigmin und Pyridostigmin wirken in der Peripherie; beide kommen bei der Myasthenia gravis, einer autoimmun-bedingten Muskelschwäche, zum Einsatz, außerdem bei Blasen- beziehungsweise Darmatonien, um die Muskeltätigkeit anzuregen. Neostigmin wird auch als Antidot bei Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten wie Curare sowie bei bestimmten Schlangengiften verwendet.
- Anticholinergika: Anticholinergika haben eine entgegengesetzte Wirkung: Sie führen zu Hemmung des Parasympathikus und damit zu einer Relaxation der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt und in der Blase sowie zu einer Bronchodilatation. Sie werden insbesondere zur Behandlung der überaktiven Blase (z.B. Oxybutynin, Tolterodin, Solifenacin), des Reizdarmsyndroms (Scopolamin) sowie von Asthma und der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (z.B. Ipratropium, Glycopyrronium, Aclidinium, Tiotropium) eingesetzt.
Cholinerges und Anticholinerges Syndrom
Unter einem cholinergen Syndrom versteht man eine Kombination von Symptomen, die durch eine übermäßige Simulation des Parasympathikus ausgelöst werden, unter einem anticholinergen Syndrom das Gegenteil. Häufige Ursache ist eine Überdosierung von cholinerg beziehungsweise anticholinerg wirkenden Medikamenten. Auch verschiedene natürliche Gifte (z.B. Botulinumtoxin, alpha-Bungarotoxin, Curare) und chemische Kampfstoffe (z.B. Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur unter Belastung gekennzeichnet ist.
Myasthenia Gravis
Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper den Acetylcholinrezeptor (AChR)-Komplex an der neuromuskulären Endplatte angreifen. Rezeptoren kommt es zu einer Zerstörung und Abnahme der Rezeptordichte an der postsynaptischen Membran. Ca. Ca. Okuläre Myasthenie (Klasse 1, bei ca. Eine sofortige Behandlung kann den Zustand innerhalb von 2 Monaten nach der Geburt beheben. Die Reaktion wird als Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ 2 klassifiziert (d.h. Durch wiederholte Reize kommt es zu einer Depletion der Acetylcholinspeicher in der Präsynapse. Ptosis bei einem Patienten mit Myasthenia gravis. Ansammlung von Speichel, evtl. Hochspezifisch: ca. CT eines großen Thymoms. In Kombination mit Glukokortikoiden zur Reduzierung der Glukokortikoiddosis (1. i.v. Wirksam bei Patient*innen mit generalisierter Myasthenia gravis, die AchR-Antikörper-positiv sind. Lungenkarzinom gebracht wird. Erektile Dysfunktion und Parästhesien.
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Neuromuskuläres Monitoring und Muskelrelaxanzien
Im Kontext der Anästhesie spielt das neuromuskuläre Monitoring eine entscheidende Rolle, insbesondere bei der Verwendung von Muskelrelaxanzien.
Bedeutung des Neuromuskulären Monitorings
Trotz erwiesenen Nutzens findet das neuromuskuläre Monitoring jedoch nach wie vor nicht die klinische Anwendung, die man eigentlich erwarten würde. Muskelrelaxanzien weisen eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität auf. In einer deutsche Multicenterstudie variierte die Wirkdauer äquipotenter Repetitionsdosen von Rocuronium und Cisatracurium zwischen 7 und 20 min. Abhängig von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten sind daher Überdosierung und Kummulation bzw. Unterdosierung und insuffiziente Relaxierung vorprogrammiert. Dies kann zuverlässig vermieden werden, wenn die Nachinjektionen bedarfsadaptiert auf Basis der Relaxometrie erfolgen.
Risiken unvollständiger neuromuskulärer Erholung
Der Einsatz von Muskelrelaxanzien ist mit dem Risiko unvollständiger neuromuskulärer Erholung verbunden. Restblockaden können zu einer erheblichen Gefährdung des Patienten führen. So gilt mittlerweile als gesichert, dass durch Restblockaden auch die Atemregulation, insbesondere unter hypoxischen Bedingungen, eingeschränkt wird. Ferner wird auch die Koordination der Pharynxmuskulatur und die Integrität des oberen Atemweges beeinträchtigt. Baillard et al. untersuchten den Einfluss von neuromuskulärem Monitoring und Reversierung auf die Inzidenz von Restblockaden: Anfänglich betrug die Inzidenz von Restbockaden rund 60 %. Wobei lediglich 10 % der Patienten überwacht und ggf. reversiert wurden; im Laufe der Jahre stieg dieser Anteil auf über 70 %, Restblockaden traten hingegen nur noch bei <3 % der Patienten auf. Dies zeigt eindrücklich, dass durch eine routinemäβige Anwendung des neuromuskulären Monitorings und ggf. eine Reversierung Restblockaden zuverlässig vermieden werden können.
Klinische Zeichen vs. Relaxometrie
Zur Beurteilung der neuromuskulären Erholung werden häufig auch klinische Zeichen herangezogen. Einer Erhebung zufolge sind sie in Deutschland gar das beliebteste Kriterium, um Restblockaden zu erkennen. Beide Zeichen sind wichtige klinische Hinweise zum Erkennen einer schweren Restblockade; der Patient ist in dieser Situation akut gefährdet. Klinische Zeichen liefern somit zwar wichtige Informationen, die in die Entscheidung zur Extubation mit einfließen sollten. Sie sind aber nicht geeignet, das Ausmaβ der neuromuskulären Erholung spezifisch zu beurteilen. Die Relaxometrie beurteilt die muskuläre Antwort auf die elektrische Stimulation des entsprechenden motorischen Nervs.
Stimulationstechniken in der Relaxometrie
Im Rahmen des neuromuskulären Monitorings wird der maximale Reizstrom nochmals um 15-25 % erhöht. Durch diese supramaximale Stromstärke wird trotz möglicher intraoperativer Veränderungen des Hautwiderstands eine konstante Stimulation aller Muskelfasern eines Muskels sichergestellt.
Reizmuster zur Beurteilung der neuromuskulären Funktion
Zu den wichtigsten Stimulationsmustern zählen der Single Twitch (Einzelreize), die Train-of-four-Stimulation (Vierfachreizung), die Double-Burst-Stimulation, die tetanische Stimulation und der Post-Tetanic-Count. Mit Ausnahme des Single Twitch und der tetanischen Reizung handelt es sich dabei um zusammengesetzte Stimulationsformen. Die einzelnen Stimulationsmuster unterscheiden sich hauptsächlich in der Stimulationsfrequenz und dem Intervall zwischen den einzelnen Komponenten des jeweiligen Reizmusters.
- Train-of-four-Stimulation: Die Train-of-four-Stimulation ist seit ihrer Einführung in den frühen 1970er-Jahren der Standard für die perioperative Überwachung der neuromuskulären Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien. Während der TOF-Stimulation werden vier supramaximale Stimuli (Impulsdauer 0,2 ms) im Abstand von 0,5 s (2 Hz) ausgelöst. Jeder Stimulus in der TOF-Serie führt zu einer Muskelkontraktion.
Mundtrockenheit und Acetylcholin
Im Kontext der oralen Gesundheit stellt die Mundtrockenheit eine Herausforderung dar, die sowohl für Betroffene als auch für medizinische Fachkräfte oft schwer zu handhaben ist. Im allgemeinen Sprachgebrauch werden die Begriffe Xerostomie und Hyposalivation oft fälschlicherweise gleichgesetzt, jedoch können Xerostomie und Hyposalivation nicht als Synonyme betrachtet werden. Xerostomie beschreibt speziell die subjektive Wahrnehmung des trockenen Mundes beim Patienten - ein Zustand, der auch ohne nachweisbare Speichelminderung auftreten kann. Im Gegensatz dazu erlaubt die Hyposalivation eine klinische und objektive Diagnose durch Messung der Speichelfließraten.
Bedeutung des Speichels
Verringerter Speichel wird häufig unterschätzt, bis sich sein Fehlen in klinischen Symptomen äußert. Speichel ist ein hochkomplexes biologisches Medium und übernimmt eine Vielzahl essenzieller Funktionen in der oralen Homöostase, die weit über die alleinige Hydratation der Mundhöhle hinausgehen. Die Speichelsekretion wird zum großen Teil von drei großen paarig angelegten Drüsen übernommen: Glandula parotidea, Glandula submandibularis und Glandula sublingualis.
Speichel ist eine komplexe Matrix, die überwiegend aus Wasser (ca. 99,5 %) und verschiedenen anorganischen und organischen Komponenten besteht. Anorganische Bestandteile wie Calcium, Phosphat und Fluorid sind für die kariesprotektiven Eigenschaften des Speichels verantwortlich. Sie tragen zur Remineralisation der Zahnhartsubstanzen bei. Der Speichel nutzt seine Puffersysteme (Bikarbonat und Phosphat), um Säuren zu neutralisieren und so den pH-Wert schnell (innerhalb von ca. 30 Minuten bei ausreichender Speichelmenge) in den Normbereich zu bringen. Organische Bestandteile wie IgA-Antikörper gegen Streptococcus mutans, Lysozym und Lacotoferrin wirken direkt antibakteriell und damit auch antikariogen. Darüber hinaus leitet der Speichel die Verdauung ein, indem die Amylase Stärke und Glykogen spaltet, während die Muzine (Glykoproteine) für die Viskosität des Speichels sorgen und damit das Schlucken und Sprechen erleichtern.
Auslöser der Mundtrockenheit
Auslösende Faktoren der Mundtrockenheit sind vielfältig. Heutzutage wissen wir, dass die altersbedingte Degeneration der Parenchymstrukturen der Speicheldrüsen potenziell zu einer Beeinträchtigung ihrer Funktion führen kann. Außerdem machen sich mit fortschreitendem Alter beträchtliche Veränderungen in den Sekretionsmustern und Hormonspiegeln der Speicheldrüsen bemerkbar, die sowohl positive als auch schädliche Auswirkungen haben können. Zusätzlich zu diesen strukturellen Veränderungen führt der Alterungsprozess auch zu physiologischen Veränderungen im Körper, die eine Dysfunktion der Speicheldrüse verursachen können. Dazu zählen eine Reduktion der Rezeptoranzahl, die die Intensität der Speicheldrüsenstimulation verringert, verminderte Durchblutung, Störungen der neuronalen Übertragung sowie altersbedingte Krankheiten und Medikamenteneinnahme bei Senioren, die alle zusammen die Funktion der Speicheldrüsen beeinträchtigen können.
Diabetes mellitus spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Mundtrockenheit. Bei Diabetikern stört eine erhöhte Glukosekonzentration im Blut die Zellfunktion und das osmotische Gleichgewicht in den Speicheldrüsen, was zu einer verminderten Speichelproduktion führen kann.
Rauchen beeinträchtigt die Speicheldrüsenfunktion. Tabakrauch enthält mehr als 7.000 chemische Verbindungen, sowohl in gasförmiger als auch in partikelförmiger Phase, die auf unterschiedliche Weise auf die Speicheldrüsen und ihre Funktion einwirken können.
Autoimmunerkrankung: Sjögren-Syndrom. Das Sjögren-Syndrom ist eine hochkomplexe, multifaktorielle Erkrankung, die zahlreiche Körperregionen, insbesondere exokrine Drüsen, einschließlich der Speicheldrüsen, betrifft.
Parkinson: Doppelbelastung durch Krankheitsbild und Medikation. Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung, die insbesondere durch einen progredienten Mangel an Dopamin gekennzeichnet ist, einem Neurotransmitter, der für die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen notwendig ist.
Systemische Infektionskrankheiten. Zu guter Letzt können systemische Infektionskrankheiten wie HIV/AIDS und Hepatitis C negative Effekte haben.
ME/CFS und Acetylcholin
Im Kontext von Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue Syndrom (ME/CFS) wurden ebenfalls Auffälligkeiten im Acetylcholin-Haushalt festgestellt.
Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren
Von mehreren Gruppen wurden beim postinfektiösen ME/ CFS Autoantikörper (AAk) gegen verschiedene Antigene, einschließlich Neurotransmitter-Rezeptoren identifiziert. Neurotransmitter-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). AAk, die sich gegen GPCR richten, können nach Bindung an ihre jeweiligen Rezeptoren sowohl agonistisch als auch antagonistisch wirken.
So spielen AAk gegen Neurotransmitter-Rezeptoren, wie β-adrenerge Rezeptoren und muskarinerge AcetylcholinRezeptoren (mAChR) auch bei ME/CFS eine Rolle. Schon 2003 konnte gezeigt werden, dass erhöhte Konzentrationen an AAk gegen mAChR nachweisbar sind und diese mit Muskelschwäche und neurokognitiven Störungen korrelierten. In einer Studie der Arbeitsgruppe um Frau Prof. Scheibenbogen fanden sich bei einem Teil der ME/CFS-Patienten im Vergleich zu Gesunden signifikant erhöhte AAk gegen β-adrenerge Rezeptoren und muskarinerge AcetylcholinRezeptoren.