Die Auswahl von Wirkstoffen, die auf das zentrale Nervensystem (ZNS) wirken, ist ein komplexer Prozess, der eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt. Einer dieser Faktoren ist der LogP-Wert, der ein Maß für die Lipophilie (Fettlöslichkeit) eines Stoffes darstellt. Dieser Wert spielt eine entscheidende Rolle dabei, wie gut ein Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke überwinden und somit seine Wirkung im ZNS entfalten kann. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung von LogP-Werten im Zusammenhang mit ZNS-gängigen Wirkstoffen und analysiert Beispiele aus verschiedenen Therapiebereichen.
LogP-Wert: Ein Schlüssel zur ZNS-Gängigkeit
Der LogP-Wert ist der Logarithmus des Verteilungskoeffizienten eines Stoffes zwischen n-Octanol und Wasser. Ein hoher LogP-Wert deutet auf eine hohe Lipophilie hin, während ein niedriger Wert auf eine hohe Hydrophilie (Wasserlöslichkeit) hinweist. Für ZNS-gängige Wirkstoffe ist eine gewisse Lipophilie erforderlich, um die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, die eine selektive Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Gehirn darstellt.
LogP-Werte ausgewählter Wirkstoffe und ihre klinische Relevanz
Phenylephrin
Phenylephrin, ein α1-spezifisches Sympathomimetikum, das in Erkältungspräparaten wie GeloProsed® enthalten ist, weist einen LogP-Wert von -0,31 auf. Dieser niedrige Wert deutet auf eine hohe Hydrophilie hin, was erklärt, warum Phenylephrin die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht überwindet. Dies ist ein entscheidender Vorteil, da Phenylephrin im Gegensatz zu Pseudoephedrin keine zentral erregenden Effekte verursacht und die Fahrtüchtigkeit nicht beeinträchtigt.
GeloProsed® kombiniert 1.000 mg Paracetamol mit 12,2 mg Phenylephrinhydrochlorid und wird zur Linderung von Erkältungssymptomen wie Schmerzen, Kopfschmerzen, Halsschmerzen und Fieber eingesetzt, insbesondere wenn diese mit einer Anschwellung der Nasenschleimhaut einhergehen. Die Zusammensetzung und Anwendung sind klar definiert, wobei auch auf Kontraindikationen und mögliche Nebenwirkungen hingewiesen wird.
Anticholinergika
Anticholinergika werden in verschiedenen Formen und für unterschiedliche medizinische Anwendungen eingesetzt. Sie wirken, indem sie die Wirkung von Acetylcholin (ACh) im synaptischen Spalt hemmen. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anticholinergika sind vielfältig, was ihre Anwendung in verschiedenen Bereichen wie der Behandlung von Bradyarrhythmien (Atropin i.v.), Spasmen des GI-Trakts oder der Harnblase (oral), Bronchodilatation (inhalative LAMAs) und Zykloplegie (Augentropfen) ermöglicht.
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Unerwünschte Wirkungen von Anticholinergika können auf Effekte auf das ZNS und eine verminderte Aktivität des parasympathischen Nervensystems zurückzuführen sein. Es gibt verschiedene Listen und Skalen zur Bewertung der anticholinergen Last von Arzneistoffen, wie die Münchner Liste, die Heidelberger Liste und die Zusammenstellung des Cofrail-Konsortiums. Diese Listen helfen bei der Identifizierung von Wirkstoffen mit anticholinergen Effekten und schlagen gegebenenfalls Alternativen vor.
Opioide
Die Galenik retardierter Opioide ist sehr variabel. Bei Morphinpräparaten (2× tgl.) beträgt die Halbwertsdauer ca. 6 Stunden, bei Morphin-KREWEL® 8,4 Stunden und beim Hydromorphonpräparat Jurnista® (1× tgl.) 21,8 Stunden. Ein maximierter Tmax-Wert (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration Cmax) ist erwünscht, um einen graduellen Wirkungseintritt zu induzieren. Eine zu kurze Halbwertsdauer kann zu End-of-Dose-Schmerzen führen.
Integraseinhibitoren (INI)
Integraseinhibitoren (INI) werden in der HIV-Therapie eingesetzt. Es ist wichtig, nicht von einer Substanz auf andere Vertreter der Klasse zu schließen, da sie unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften und Nebenwirkungsprofile aufweisen können. INI werden in allen Therapielinien eingesetzt und bieten Vorteile wie komfortable Verträglichkeit und langdauernde Adhärenz. Beispiele für INI sind Raltegravir, Elvitegravir und Dolutegravir.
Dolutegravir (DTG) hat den Vorteil eines guten ZNS-Scores. Die Auswahl des geeigneten INI hängt von der individuellen Disposition des Patienten ab. Pharmakologische Boosterung ist bei Dolutegravir nicht erforderlich, während Elvitegravir eine Boosterung benötigt. Bei Resistenzmutationen kann Dolutegravir in einem optimierten Background nach einer Vortherapie mit RAL oder EVG eingesetzt werden.
ADHS-Medikamente
Die Wirkdauer von ADHS-Medikamenten kann individuell variieren und hängt stark vom Stoffwechsel des Betroffenen ab. Ca. 5 % der Betroffenen sind Superschnellverstoffwechsler, bei denen die Wirkung von unretardiertem MPH auch nur 1 Stunde andauern kann. Die tatsächliche Wirkdauer kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, wie die Dünndarm-Passage-Geschwindigkeit, die Magenfunktion und der pH-Wert des Urins.
Lisdexamfetamin (Elvanse) hat bei fettreichen Mahlzeiten einen um eine Stunde verzögerten maximalen Blutspiegel. Der weibliche Zyklus kann den Dopaminspiegel beeinflussen, was bei der Eindosierung von Stimulanzien berücksichtigt werden sollte. Erkrankungen der Leber können die Leberfunktionalität einschränken und die Wirkung von Medikamenten beeinflussen.
Einflussfaktoren auf die Wirkstoffkinetik
Magen-Darm-Trakt
Die Magenmotilität und Entleerungsrate beeinflussen, wie schnell eine Substanz den Dünndarm erreicht. Im Alter nehmen die Dünndarmoberfläche und die Geschwindigkeit der Magenentleerung ab, während der Magen-pH-Wert ansteigt. Eine Magenverkleinerung oder ein Magenbypass kann die Kinetik von Medikamenten beeinflussen.
Urin-pH-Wert
Der pH-Wert des Urins kann die Wirkungsdauer von Amphetaminen beeinflussen. Ein hoher Urin-Säuregehalt (niedriger pH-Wert) kann die Wirkungsdauer verkürzen, während ein niedriger (alkalisierter) Urin-Säuregehalt (hoher pH-Wert) die Wirkungsdauer verlängern kann. Nahrungsmittel können den pH-Wert des Urins beeinflussen, wobei Lebensmittel mit negativem PRAL-Wert einen basischen Urin bewirken und Lebensmittel mit hohem PRAL-Wert einen sauren Urin.
Leber und Nieren
Erkrankungen der Leber können die Leberfunktionalität einschränken und die Metabolisierung von Medikamenten beeinflussen. Die glomeruläre Filtrationsrate verringert sich ab dem 40. Lebensjahr, was die Ausscheidung von Medikamenten beeinflussen kann.
Interaktionen und genetische Faktoren
Arzneiwirkstoffe können an Rezeptoren, Transportern, Ionenkanälen oder Enzymen binden und dort Wirkungen auslösen. Der Abbau von Wirkstoffen oder Neurotransmittern wird davon beeinflusst, wie aktiv die Genvariante ist, die das Protein exprimiert, das ihre Metabolisierungsenzyme synthetisiert. Konkurrenz, Inhibition, Induktion oder Beeinflussung der Genexprimierung müssen bei der Medikationsplanung beachtet werden.
Darolutamid: Ein Androgenrezeptor-Antagonist mit geringer ZNS-Gängigkeit
Darolutamid unterscheidet sich von Apalutamid und Enzalutamid durch eine polare Gruppe, die die Blut-Hirn-Schranke relativ schlecht passieren kann. Dies führt zu einer geringeren Anreicherung im Gehirn, was potenziell weniger zentralnervöse Nebenwirkungen zur Folge hat. Die ARAMIS-Studie zeigte, dass Darolutamid das Risiko für das Auftreten von Metastasen signifikant reduzieren und das Gesamtüberleben verlängern kann. Zudem wurde in der Studie gezeigt, dass Darolutamid die Lebensqualität der Patienten nicht negativ beeinflusst und im Hinblick auf gastrointestinale und harntraktassoziierte Symptome sogar Vorteile bietet.
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