Zentralnervensystem-Regenerationsforschung: Fortschritte und Herausforderungen

Die Forschung zur Regeneration des zentralen Nervensystems (ZNS) ist ein Gebiet von immenser Bedeutung, da Schädigungen in diesem Bereich oft zu dauerhaften Beeinträchtigungen führen. Verletzungen des Rückenmarks, des Gehirns oder des Sehnervs können irreparable Folgen haben, wie Lähmungen, sensorische Verluste oder Erblindung. Trotz der Komplexität der Materie und der vielen Herausforderungen gibt es vielversprechende Fortschritte, die Hoffnung auf zukünftige Therapien geben.

Ursachen und Folgen von ZNS-Schäden

Schädigungen des zentralen Nervensystems können vielfältige Ursachen haben:

• Traumatische Verletzungen: Unfälle, Stürze oder Sportverletzungen können zu Schädel-Hirn-Traumata oder Rückenmarksverletzungen führen.
• Schlaganfall: Eine Unterbrechung der Blutzufuhr zum Gehirn führt zum Absterben von Gewebe und Schädigung von Axonen.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Multiple Sklerose führen zum fortschreitenden Verlust von Nervenzellen.
• Glaukom: Diese Augenkrankheit schädigt die Axone im Sehnerv, was zum Absterben von Nervenzellen in der Netzhaut führt.
• Multiple Sklerose (MS): Bei MS werden die Myelinhüllen, welche die Axone umgeben und schützen, durch Entzündungsprozesse geschädigt.

Die Folgen dieser Schädigungen sind oft gravierend und können das Leben der Betroffenen stark beeinträchtigen. Rückenmarksverletzungen führen in der Regel zu Lähmungen und dem Verlust von Sinnesempfindungen. Schädigungen des Sehnervs können zur Erblindung führen.

Die Herausforderungen der ZNS-Regeneration

Im Gegensatz zum peripheren Nervensystem (PNS) besitzt das zentrale Nervensystem nur eine sehr begrenzte Fähigkeit zur Regeneration. Durchtrennte Nervenverbindungen im Rückenmark oder Gehirn wachsen in der Regel nicht wieder zusammen. Dies liegt daran, dass Nervenzellen im ZNS bestimmte Faktoren produzieren, die das Auswachsen von Nervenfasern (Axonen) verhindern. Es gibt eine Art "Regenerations-Bremse".

Damit eine Nervenzelle regenerieren kann, müssen mehrere Voraussetzungen erfüllt sein:

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1. Überleben des Zellkörpers: Der Zellkörper der Nervenzelle muss am Leben erhalten werden, obwohl das Axon durchtrennt ist.
2. Proteinsynthese: Es müssen Proteine produziert werden, damit das Axon wieder wachsen kann.
3. Beseitigung von Wachstumshemmern: Wachstumshemmende Faktoren müssen beseitigt oder die Signalwege innerhalb des Wachstumskegels so verändert werden, dass sie unempfindlich gegenüber diesen Hemmstoffen werden.
4. Zielfindung: Die Axone müssen dazu gebracht werden, dass sie beim Wachsen ihr ursprüngliches Zielgebiet wiederfinden.
5. Synapsenbildung: Es müssen stabile Synapsen ausgebildet werden.
6. Myelinisierung: Die Axone müssen schließlich wieder umhüllt, also myelinisiert werden.

Aktuelle Forschungsansätze

Die Forschung zur ZNS-Regeneration konzentriert sich auf verschiedene Strategien, um diese Hindernisse zu überwinden:

• Aufhebung der Regenerationsbremse: Wissenschaftler suchen nach Wegen, die Faktoren zu blockieren, die das Axonwachstum im ZNS hemmen.
• Aktivierung von Regenerationsprogrammen: Es werden Substanzen identifiziert, die Nervenzellen dazu anregen, ein Regenerationsprogramm zu starten und Axone auszubilden. Die Anwendung eines sogenannten Designer-Zytokins mit dem Namen Hyper-Interleukin-6 (hIL-6) kann Nervenfasern im vollständig verletzten Sehnerv und Rückenmark von Mäusen über deutliche Strecken nachwachsen lassen, sodass zuvor komplett querschnittsgelähmte Mäuse einige Wochen nach der Behandlung wieder laufen konnten.
• Gentherapie: Gentherapeutische Ansätze werden entwickelt, um die Produktion von wachstumsfördernden Substanzen in Nervenzellen zu erhöhen.
• Pharmakologische Ansätze: Die Verwendung von Pharmaka, die bestimmte Signalwege aktivieren, stellen neue mögliche pharmakologische Therapeutika zur Neuroprotektion und Förderung der axonalen Regeneration von RGZ und gegebenenfalls anderen ZNS-Neuronen dar.
• Zelltransplantation: Stammzellen oder andere Zelltypen werden in das geschädigte Gewebe transplantiert, um die Regeneration zu unterstützen.
• Förderung der Neuroplastizität: Nach einem Schlaganfall bildet die gesunde Seite des Gehirns oft neue Verknüpfungen in den geschädigten Teil aus, so kann ein Teil der verlorengegangenen Funktion kompensiert werden. Derartige Prozesse zu unterstützen, kann am schnellsten umgesetzt werden.

Körperliche Aktivität und Wachstumsfaktoren

Eine Fülle von Studien beschreibt den Einfluss akuter körperlicher Belastung auf ZNS-relevante Wachstumsfaktoren. Zu den wichtigsten Faktoren gehören:

• BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor): Dieser Faktor stimuliert die Neurogenese und trägt zur Volumenzunahme der Hirnmasse, z.B. im Hippocampus, bei. Er steht in direkter Verbindung mit kognitiven Fähigkeiten.
• VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Ähnlich wie BDNF stimuliert VEGF die Neurogenese und trägt zu einer verbesserten synaptischen Plastizität bei. Er begünstigt neuroprotektive und regenerative Prozesse.
• IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor 1): Dieser Wachstumsfaktor wirkt sich ebenfalls positiv auf die Neurogenese aus.

Körperliche Aktivität kann die Konzentration dieser Wachstumsfaktoren im Gehirn erhöhen und somit die Regeneration unterstützen. Studien haben gezeigt, dass Ausdauertraining und Krafttraining die BDNF-Konzentration im Gehirn erhöhen können.

Einfluss von körperlicher Aktivität auf BDNF

Bei Mäusen konnte infolge akuter körperlicher Belastungen ein drei bis vierfacher Anstieg der BDNF mRNA Expression in verschiedenen Hirnarealen festgestellt werden.

Gut belegt sind in diesem Zusammenhang vorübergehende Steigerungen der peripheren BDNF Konzentration durch akute Ausdauerbelastungen von mindestens 30 minütiger Dauer. Das Ausmaß der akut ausdauerbelastungsinduzierten Steigerung der peripheren BDNF Konzentration zeigt sich dabei abhängig von der Intensität der Belastung. Verschiedene Studien zeigen, dass intensive Belastungen bei gesunden Probanden einen stärkeren BDNF Anstieg bewirken als moderate oder wenig intensive Belastungen. Interessanterweise zeigen neurologisch oder psychiatrisch erkrankte Patienten bereits nach leichten bis moderaten Ausdauerbelastungen einen deutlichen Anstieg der peripheren BDNF Konzentration.

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Bezüglich des zeitlichen Verlaufs akut ausdaueraktivitätsinduzierter Steigerungen der peripheren BDNF Konzentration zeigt sich unabhängig von der Intensität der Belastung eine Rückkehr zum Ausgangswert nach etwa 60 Minuten und eine nachfolgende Unterschreitung des Ausgangswertes.

Ein Schlüssel zum Verständnis der Beziehung zwischen Belastungsmodalitäten und BDNF Anstieg könnte ein Wirkzusammenhang zwischen aktivitätsinduzierter Laktatbildung und BDNF Expression darstellen. Für eine zentrale Rolle der Blutlaktatkonzentration bei belastungsinduziertem BDNF Anstieg spricht die Untersuchung von Schiffer und Kollegen (59), in der ein Anstieg der peripheren BDNF Serumkonzentration nach Laktatinfusion gezeigt werden konnte.

Einfluss von körperlicher Aktivität auf VEGF

Mittlerweile weiß man, dass VEGF ähnlich wie BDNF die Neurogenese stimuliert und ferner zu einer verbesserten synaptischen Plastizität beiträgt, sowie neuroprotektive und regenerative Prozesse begünstigt.

Als belastungssensitive periphere VEGF Quellen werden neben der Muskulatur auch die Lunge, das Herz und die Leber beschrieben. Ähnlich wie bereits für den BDNF beschrieben, scheint auch hinsichtlich der VEGF Serumlevel eine Dosis-Wirkungsbeziehung zu bestehen, wobei höhere Intensitäten bei akuten Ausdauerinterventionen einen deutlich wirksameren Reiz darstellen.

Einfluss von körperlicher Aktivität auf IGF1

Yu et al. (81) zeigten unlängst, dass ein 15 tägiges Ausdauertraining bei Mäusen zu einem signifikanten akuten und chronischen IGF1 Anstieg führte, der mit einer erhöhten Proliferation in der dafür sensitiven Gyrus dentatus Region des Hippocampus einherging. Sowohl die Belastungsmodalität, als auch die Intensität der dergleichen, scheinen einen maßgeblichen Einfluss auf die IGF1 Expression zu haben. Während intensive Ausdauerbelastungen mit einem deutlichen Anstieg der peripheren IGF1 Level assoziiert sind (68), haben moderate Ausdauerinterventionen weniger bis keinen Effekt auf die periphere IGF1 Serumkonzentration

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Einschränkungen und Herausforderungen bei der Translation

Ein großes Problem besteht darin, im Labor getestete Verfahren auf den Menschen zu übertragen. Es gibt zum Beispiel einen vielversprechenden Ansatz, bei dem die Bildung eines bestimmten Proteins unterdrückt wird - welches allerdings in anderen Zellen die Entstehung von Krebs verhindert. Solche Behandlungen können also auch zu Tumorwachstum führen.

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