Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die Gehirn und Rückenmark betrifft. Während der Erkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr liegt, erreichen MS-Erkrankte heute zunehmend ein Lebensalter, das dem von nicht erkrankten Menschen entspricht. Dies stellt ältere MS-Patienten vor besondere Herausforderungen, da sie sowohl den normalen Alterungsprozess als auch die MS bewältigen müssen.
Herausforderungen im Alter
Für ältere MS-Erkrankte stellen sich zwei wesentliche Herausforderungen:
- Der normale Alterungsprozess: Mit zunehmendem Alter entwickeln Menschen eine Vielzahl von Beschwerden, die von Rückenschmerzen über Herz-Kreislauf-Probleme bis hin zu Diabetes reichen. Auch die Aufmerksamkeit und das Denkvermögen können eingeschränkt sein. Zudem steigt das Risiko für körperliche Einschränkungen wie Seh-, Hör- oder Bewegungsprobleme.
- Die MS: Zusätzlich zu den altersbedingten Veränderungen kommt die MS mit ihren spezifischen Symptomen und Auswirkungen hinzu. Es ist wichtig, MS-bedingte Beschwerden von rein altersbedingten Einschränkungen abzugrenzen, was jedoch nicht immer einfach ist. Bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomografie (MRT) können hierbei nur bedingt helfen, da Veränderungen im Gehirn, die beispielsweise durch Durchblutungsstörungen verursacht wurden, in den MRT-Bildern der MS sehr ähnlich sehen können.
Diagnose im höheren Alter
Obwohl selten, kann eine MS auch erst nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert werden. Dies kann daran liegen, dass die MS bereits vorher vorhanden war, aber noch nicht deutlich aktiv war. Die Diagnose wird in der Regel durch bildgebende Verfahren wie die MRT gestellt, die Einsichten in das zentrale Nervensystem ermöglichen.
Verlauf und Aktivität der MS im Alter
In der Altersgruppe von etwa 50 bis 60 Jahren sinkt langsam die Aktivität des Immunsystems (Immunseneszenz), was Teil des normalen biologischen Alterungsprozesses ist. Es stellt sich die Frage, ob sich diese sinkende Aktivität positiv auf das Fortschreiten der MS auswirkt, da sie möglicherweise durch das "schläfrige" Immunsystem ausgebremst wird.
Manchmal verliert die MS im Alter über 60 an Kraft, Schübe werden seltener und im MRT zeigen sich seltener aktive Herde. Dies bedeutet jedoch nicht automatisch, dass eine verlaufsmodulierende Therapie beendet werden kann oder sollte, insbesondere wenn die MS bereits sekundär fortschreitet oder in jüngeren Jahren hochaktiv war.
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Komorbiditäten und Medikamentenmanagement
Im Alter entwickeln die meisten Menschen eine oder mehrere Erkrankungen (Komorbiditäten), die die vielen Lebensjahre mit sich bringen. In solchen Fällen ist ein genauer Blick auf die Therapie notwendig, um negative Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Medikamenten zu vermeiden.
Wirksamkeit von MS-Medikamenten im Alter
Bei älteren MS-Erkrankten sind MS-Medikamente manchmal nicht so wirksam wie bei jüngeren Menschen. Obwohl viele Untersuchungen zur Wirksamkeit von Medikamenten für junge Menschen vorliegen, profitieren auch Ältere von einer Immuntherapie.
Kognitive Einschränkungen
Im Verlauf der MS können auch Funktionen der Kognition wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis oder Konzentration eingeschränkt sein. Dies berichten etwa zwei Drittel der MS-Erkrankten. Der Grund sind die entzündeten oder geschädigten Nerven, die Informationen nicht mehr fehlerfrei übertragen können. Welche Fähigkeiten eingeschränkt sind, hängt davon ab, welche Areale im Gehirn betroffen sind. Neuropsycholog:innen können MS-bedingte von altersbedingten kognitiven Einschränkungen abgrenzen.
Etwa zwei Drittel der MS-Erkrankten erfahren im Verlauf der Krankheit Einbußen im Bereich Gedächtnis. Dieses Symptom kann recht früh auftreten, da Hirnareale entzündet sind, in denen beispielsweise das Gedächtnis seinen Platz im Gehirn hat.
Lebenserwartung und Lebensqualität
Durch bessere Behandlungsmöglichkeiten hat sich die Lebenserwartung und auch die Lebensqualität bei MS in den vergangenen Jahren erhöht. MS-Erkrankte sterben selten an der MS selbst. Neuere Beobachtungen zeigen, dass die häufigsten Todesursachen bei MS-Erkrankten denen von Nichterkrankten ähnlich sind.
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Empfehlungen für MS-Erkrankte über 50
Wenn Sie eine MS haben und über 50 bis 60 Jahre alt sind, ist es ratsam, an den regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen teilzunehmen. Neuere Zahlen weisen darauf hin, dass die Prognose einer MS deutlich besser ist als noch vor einigen Jahren.
Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL)
Ein weiterer wichtiger Aspekt, der im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen im Alter betrachtet werden muss, sind primäre ZNS-Lymphome (PZNSL). Diese seltenen Tumoren sind auf das Gehirn, das Rückenmark, die Meningen und die Augen beschränkt.
Definition und Grundlagen
Das PZNSL wird als ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) definiert, das sich ausschließlich im ZNS manifestiert. Es wird zwischen PZNSL bei immunkompetenten und immundefizienten Patienten unterschieden, da sie sich in ihrer Pathogenese und entsprechend der klinischen Prognose unterscheiden.
Epidemiologie
Das PZNSL bei immunkompetenten Patienten ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von weniger als 0,1/100.000 pro Jahr. In westlichen Ländern tritt es mit einer Inzidenz von etwa 5 pro 1 Million Einwohner pro Jahr auf und macht etwa 3-5% aller Hirntumoren sowie 1% aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. Alle Altersgruppen können betroffen sein, das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei 67 Jahren.
Pathogenese
Der Pathogenese von PZNSL liegt eine fehlerhaft verlaufende B-Zell-Differenzierung zugrunde. Dabei versagen ihre Kontrollmechanismen zu verschiedenen Zeitpunkten vor und während der Keimzentrums (GC)-Reaktion. In Kombination mit Organ-spezifischen Interaktionen zwischen Tumorzellen und residenten Zellen des ZNS kommt es zu den spezifischen Charakteristika der Tumorzellen von PZNSL.
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Risikofaktoren
Für immunkompetente Patienten sind keine Risikofaktoren für die Entwicklung eines PZNSL bekannt.
Klinisches Bild
Patienten mit PZNSL weisen in der Regel eine kurze Krankheitsgeschichte von nur wenigen Wochen auf. Die meisten Patienten präsentieren sich mit fokal-neurologischen Defiziten und/oder neuropsychiatrischen Symptomen, während Symptome durch erhöhten Hirndruck sowie Krampfanfälle selten vorkommen. Ungefähr ein Drittel der Patienten mit PZNSL weisen eine multilokale, disseminierte Erkrankung auf, die durch unterschiedlichste Defizite gekennzeichnet sein kann. Ein Befall der Augen wird bei etwa 20% der Patienten beobachtet, zumeist sind beide Augen betroffen.
Diagnose
Bei bildgebendem Verdacht auf PZNSL ist eine stereotaktische Biopsie anzustreben. Die Gabe von Glukokortikoiden vor Biopsie ist dringend zu vermeiden, da durch Glukokortikoide die Tumorzellen rasch in die Apoptose gehen und dadurch die neuropathologische Diagnose erschwert bzw. unmöglich gemacht wird. Die histopathologische Diagnose wird mittels konventioneller Histologie mit Nachweis von B-Zell-Blasten und Immunhistochemie gesichert. Obwohl Liquoruntersuchungen in der Primärdiagnostik nur eine begrenzte diagnostische Aussagekraft haben, sollte der Liquor bei Erstdiagnose untersucht werden, da er bei positivem Befund auch zur Verlaufskontrolle herangezogen werden kann.
Prognose
Zur Abschätzung der Prognose bei Erstdiagnose sind aktuell zwei Risikomodelle gebräuchlich, der am Memorial Sloan Kettering entwickelte MSKCC-Score und der Score der Internationalen Studiengruppe für Extranodale Lymphome (IELSG). Beide unterscheiden jeweils 3 Risikogruppen.
Therapie
Die wirksamste Behandlung primärer ZNS-Lymphome ist eine medikamentöse Therapie, basierend auf klassischen Zytostatika. Baustein jeder effektiven Therapie ist hochdosiertes Methotrexat intravenös. Zusätzliche Chemotherapeutika wie Cytosinarabinosid oder Ifosfamid verbessern die Ansprechraten, wie wahrscheinlich auch die Gabe von Anti-CD20-Antikörpern. Da eine grundsätzlich wirksame Strahlentherapie bei diesen Tumoren, insbesondere in Kombination mit einer HDMTX-Therapie zu fatalen neurotoxischen Therapiefolgen führen kann, wird in der Primärtherapie dieser Tumoren zunehmend auf die Strahlentherapie verzichtet.
Rezidivtherapie
In der Rezidivtherapie wirksame Therapien - gemessen am Tumoransprechen - sind Temozolomid allein oder in Kombination mit Rituximab, Topotecan, die Kombination aus Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV) und nach vorherigem langem Ansprechen auf eine Primärtherapie mit HDMTX ein HDMTX-"Re-Challenge".
Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDASCT)
Das Prinzip der potenziellen myeloablativen Hochdosis-Chemotherapie besteht bei PZNSL darin, Lymphom-wirksame Substanzen in sehr hohen Dosen zu verabreichen, um möglichst hohe ZNS-Konzentrationen zu erreichen, was allerdings das blutbildende Knochenmark wesentlich schädigt. Um diese Therapieform durchführen zu können, ist eine vorherige Blutstammzellmobilisation und anschließende Stammzell-"Ernte" erforderlich, sodass diese autologen Stammzellen nach Durchführung der Hochdosistherapie appliziert werden und das Knochenmark wieder aufbauen können.
Intraventrikuläre Chemotherapie
PZNSL-Zellen zeigen einen ausgeprägten Tropismus zu den Meningen, wobei Ventrikel und Ventrikelwände ein Kompartiment bilden, das zumindest theoretisch für Tumorzellen ein Sanktuarium darstellt, in dem sie von einer systemisch applizierten Chemotherapie schlecht oder schlechter erreicht werden. Daher wurde in das sogenannte Bonner Protokoll eine intraventrikuläre Therapie eingeschlossen, die über ein subgaleales Reservoir eine tägliche Gabe von niedrig dosiertem MTX plus Prednisolon und danach gefolgt von AraC vorsah.
Anti-CD20-Antikörper
Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab ist seit mehreren Jahren ein fester Bestandteil in der Therapie von systemischen Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zellreihe. Retrospektive Analysen bei PZNSL legen nahe, dass Patienten unter Zugabe von Rituximab zu einer HDMTX-basierten Initialtherapie zum einen bessere Ansprechraten als unter HDMTX allein zeigen und zum anderen deutliche längere progressionsfreie und Gesamt-Überlebenszeiten aufweisen.
Neue Substanzen
Insbesondere in der Rezidivsituation, die eine sehr ungünstige Prognose bedeutet und für die es keine etablierte Therapie gibt, werden neuere Substanzen evaluiert.
Sekundäre ZNS-Lymphome (SZNSL)
Sekundäre ZNS-Lymphome (SZNSL) sind seltene, aber sehr aggressive Tumoren und können sich bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom entwickeln. Eine intensive Chemo-Immuntherapie, gefestigt durch eine autologe Stammzelltransplantation (HSCT), könnte das Überleben von Patienten mit SZNSL deutlich verbessern.
Melanom-Hirnmetastasen
Auch für Melanompatienten mit Hirnmetastasen stehen mehrere effektive lokale und systemische Therapieoptionen zur Verfügung.
Systemtherapie
Wie auch in der Behandlung der extrakraniellen Erkrankung stehen für Melanompatienten mit Hirnmetastasen an systemischen Strategien die BRAF/MEK-gerichteten Substanzen oder Checkpoint-Antikörper im Vordergrund. Bei asymptomatischen Hirnmetastasen zeigte sich ein intrakranielles Ansprechen bei 51% der Patienten unter Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab und bei 20% unter Nivolumab-Monotherapie.
Interdisziplinäre Zusammenarbeit
Die Behandlung von Melanom-Hirnmetastasen sollte grundsätzlich in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Neuroradiologen, Neurochirurgen, Radioonkologen, Neuroonkologen und Onkologen erfolgen.
Kombinationstherapien
Besonders vielversprechend erscheint die Systemtherapie plus eine stereotaktische Strahlentherapie (SRS). In retrospektiven Analysen wurde gezeigt, dass die Kombination von SRS mit einer systemischen Therapie zu einer Verlängerung des OS ohne erhöhte Toxizität führt. Besonders vielversprechend ist die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab mit lokaler Strahlentherapie. Auch die Kombination von BRAF/MEK- und Immuncheckpoint-Inhibitoren ist eine vielversprechende Strategie.
Empfehlungen
Für Patienten mit Hirnmetastasen erzielt die Anti-PD-1-Monotherapie eine geringere Wirksamkeit als die doppelte Immunblockade mit Nivolumab plus Ipilimumab und wird daher nicht angeraten. Die kombinierte Anti-CTLA4- und Anti-PD-1-Therapie mit Nivolumab plus Ipilimumab zeigt eine hohe Wirksamkeit bei asymptomatischen Hirnmetastasen und wird für die Erstlinientherapie empfohlen. Bei symptomatischer Hirnmetastasierung und/oder unter Kortikosteroidtherapie ist die Wirksamkeit von Nivolumab plus Ipilimumab niedriger. Die Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren induziert hohe intrakranielle Krankheitskontrollraten sowohl bei asymptomatischen als auch symptomatischen BRAFV600-mutierten Melanommetastasen.