Die Parkinson-Krankheit, auch Morbus Parkinson genannt, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von dopaminproduzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra im Mittelhirn gekennzeichnet ist. Die resultierende Dopaminmangel führt zu den typischen motorischen Symptomen wie Muskelsteifigkeit (Rigor), Bewegungsverlangsamung (Bradykinesie), Zittern (Tremor) und Haltungsinstabilität.
Symptomatische Therapie und ihre Grenzen
Im Vordergrund der Behandlung des Morbus Parkinson steht derzeit die symptomatische Therapie der motorischen Symptome. Der Goldstandard ist die Kombination aus L-Dopa (Levodopa) und einem DOPA-Decarboxylase-Inhibitor (DDCI) wie Carbidopa, um die motorischen Symptome zu lindern. Ergänzend werden vor allem in fortgeschrittenen Stadien weitere Substanzklassen eingesetzt, wie Dopaminagonisten, COMT-Hemmer oder MAO-B-Hemmer.
Mit der Zeit treten jedoch unter der symptomatischen Therapie typische motorische Langzeitkomplikationen wie Early-Morning-Off, Wearing-Off, On-Off-Fluktuationen oder Dyskinesien auf. Zunächst wird dann versucht, die orale und gegebenenfalls transdermale Therapie zu optimieren. Wenn sich Off-Phasen so nicht zuverlässig verhindern lassen, stehen On-Demand-Therapien und Eskalationstherapien zur Verfügung.
Alpha-Synuklein als Zielstruktur für kausale Therapien
Ein vielversprechender Ansatzpunkt für die kausale Therapie des Morbus Parkinson ist die Alpha-Synuklein-Pathologie. Bei der Entstehung der Krankheit spielt die neuronale Aggregation von Alpha-Synuklein in Lewy-Körperchen eine zentrale Rolle, die zu einer Degeneration der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra führt. Diese pathologischen Prozesse sind allerdings erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ausgeprägt.
Derzeit werden verschiedene Wirkmechanismen in klinischen Studien überprüft, die auf die Alpha-Synuklein-Pathologie abzielen:
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- Inhibition der Herstellung von Alpha-Synuklein: Zum Beispiel mit Buntanetap.
- Hemmung der Aggregation von Alpha-Synuklein: Zum Beispiel mit Anle138b oder NPT200-11 beziehungsweise UCB0599.
- Förderung des Abbaus von Alpha-Synuklein durch Autophagie: Zum Beispiel mit Ambroxol.
- Blockade der Aufnahme von Alpha-Synuklein in die Neuronen durch Antikörper: Zum Beispiel mit Cinpanemab oder Prasinezumab.
Die Forschung steht hier allerdings noch ziemlich am Anfang. Erste Studien zeigten zwar vielversprechende Ergebnisse, jedoch gab es auch Rückschläge. So traten bei NPT200-11 Hypersensitivitätsreaktionen auf, und Ambroxol zeigte in einer ersten Studie keine Wirkung. Auch zu den Antikörpern gibt es inzwischen mehrere negative Studien.
Mögliche Ursachen für den mangelnden Erfolg der gegen Alpha-Synuklein gerichteten Substanzen könnten sein, dass Studienteilnehmer im frühen Erkrankungsstadium eingeschlossen wurden, in dem die Pathologie noch nicht so ausgeprägt ist, extrazelluläre Antikörper womöglich nicht effektiv gegen intrazelluläres Alpha-Synuklein wirken können und die Beobachtungszeit eventuell zu kurz für eine so langsam progrediente Erkrankung gewesen ist.
Optimierung der Standardtherapie
Auch bei der symptomatischen Therapie der motorischen Symptome gibt es neue Entwicklungen. So wurde eine Phase-3-Studie zu P2B001 vorgestellt, einer Fixkombination aus dem Dopaminagonisten Pramipexol und dem MAO-B-Hemmer Rasagilin, jeweils retardiert und niedrig dosiert. Die Kombination zeigte einen signifikant besseren Effekt auf den Summenscore der UPDRS-Teile 2-3 als die jeweiligen Einzelkomponenten und einen ähnlichen Effekt wie handelsübliches retardiertes Pramipexol in einer durchschnittlichen Dosis von 3,2 mg/Tag. Zugleich zeigte sich eine deutlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zu Pramipexol.
Für Amantadin, dessen Wirksamkeit auf L-Dopa-induzierte Dyskinesien in der Spätphase des Morbus Parkinson gut belegt ist, wurde in der PREMANDYSK-Studie die Wirksamkeit bei Patienten ohne motorische Komplikationen unter L-Dopa untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Studienteilnehmer, die zusätzlich Amantadin erhielten, innerhalb von 18 Monaten signifikant seltener Dyskinesien entwickelten als Studienteilnehmer, die Placebo bekamen. Außerdem war der Anstieg der L-Dopa-Tagesdosis unter Amantadin geringer.
Darüber hinaus werden derzeit Tavapadon (ein neuartiger, selektiver, partieller Agonist der Dopamin-D1- und -D5-Rezeptoren) und Opicapon (ein COMT-Inhibitor der 3. Generation) in Phase-3-Studien untersucht.
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Nichtmedikamentöse Therapie: Aktivität zur Verbesserung der Motorik
Neben der medikamentösen spielt auch die nichtmedikamentöse Therapie der motorischen Symptome eine wichtige Rolle beim Morbus Parkinson. Studien haben gezeigt, dass Tai-Chi-Training und zügiges Gehen die Balance, die Motorik, Gangparameter und das Gleichgewicht verbessern können. Parkinson-Patienten sollten bereits von Anfang an animiert werden, regelmäßig Sport zu treiben und Physiotherapie in Anspruch zu nehmen. Wearables können bei Bewegungstherapien unterstützend eingesetzt werden.
On-Demand-Therapie zum schnellen Durchbrechen von Off-Phasen
Für die On-Demand-Therapie zum schnellen Durchbrechen von Off-Phasen gibt es neben dem Apomorphin-Pen und löslichem L-Dopa in Kombination mit Benserazid inzwischen auch ein L-Dopa-Pulver, das bei Eintreten der Off-Phase mithilfe eines Inhalators eingeatmet wird. Das Pulver konnte in einer Phase-3-Studie eine signifikante Besserung der Motorik erzielen. Darüber hinaus gibt es einen sublingualen Apomorphinfilm, der unter die Zunge gelegt wird und in den USA bereits zugelassen ist.
Eskalationstherapien bei fortgeschrittener Erkrankung
Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung und Auftreten des 5-2-1-Schemas (5-mal orales L-Dopa, mindestens 2 Stunden im Off, mindestens 1 Stunde störende Dyskinesien) sollte eine Eskalationstherapie erwogen werden. Zu den etablierten Eskalationstherapien gehören die kontinuierliche jejunale Infusion von L-Dopa/Carbidopa (LCIG), die kontinuierliche subkutane Infusion von Apomorphin und die tiefe Hirnstimulation (THS). Seit 2021 steht zudem die kontinuierliche jejunale Infusion von L-Dopa/Carbidopa in Kombination mit dem COMT-Hemmer Entacapon zur Verfügung (LECIG).
Es gibt weitere Neuentwicklungen bei den Pumpen, die in Deutschland bislang allerdings nicht verfügbar sind, sowie subkutane Formen von Levodopa/Carbidopa und Foslevodopa.
Fortschritte bei MRgFUS und THS
Darüber hinaus kommt inzwischen der Magnetresonanztomografie-gesteuerte fokussierte Ultraschall (MRgFUS) zum Einsatz, bei dem an Zielpunkten, die bei der THS in der Regel bilateral stimuliert werden, mittels Wärme irreversible Läsionen gesetzt werden, ohne den Schädel eröffnen zu müssen. Studien haben gezeigt, dass die unilaterale Anwendung des MRgFUS beim tremordominanten Parkinson, Parkinson mit höhergradiger Asymmetrie oder Parkinson mit Wirkfluktuationen jeweils mit einer Scheinbehandlung verglichen wurde und positive Ergebnisse erzielte.
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Bei der THS gab es eine Reihe von technischen Neuerungen der Elektrodenkonfiguration und -visualisierung, der Integration von oszillatorischer Hirnaktivität und der Telemedizin, die eine individuellere Anpassung der Therapie ermöglichen.
Früherkennung und neue diagnostische Ansätze
Die Diagnose der Parkinson-Krankheit basiert bisher vor allem auf den typischen Bewegungsstörungen. Die Krankheit beginnt aber bis zu zwanzig Jahre bevor sie durch diese Symptome auffällig wird. Einem Team um Kluge und Zunke gelang ein Durchbruch: Sie entwickelten einen biochemischen blutbasierten Test für die Diagnose der Parkinsonkrankheit. Die neue Methode beruht auf drei Schritten: Zunächst werden in der Blutprobe Vesikel von Nervenzellen isoliert. In diesen isolierten Nervenzell-Vesikeln wurde dann gezielt nach dem Protein gesucht, das die Erkrankung verursacht. Es handelt sich dabei um eine veränderte Form von α-Synuclein. In einem dritten Schritt gelang es, diese fehlgefalteten α-Synuclein-Formen von Parkinsonpatienten zu vervielfältigen.
Die Rolle von Alpha-Synuclein im Darm
Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass das Protein Alpha-Synuclein eine bedeutende Rolle bei der Erforschung der Parkinson-Krankheit spielt. Es wird davon ausgegangen, dass sich Alpha-Synuclein auch im enterischen Nervensystem des Darmes verklumpen kann und über den Hirnnerv Nervus vagus, der beide Organe miteinander verbindet, in das Gehirn gelangen kann, wo es die dopaminergen Nervenzellen zerstört.
Dopamin: Mehr als nur Glück
Dopamin ist ein wichtiger Botenstoff des Nervensystems, der großen Einfluss auf Körper und Psyche des Menschen hat. Er ist nicht nur für Glücksgefühle verantwortlich, sondern auch für Motivation, Antrieb, Konzentration, Motorik und die Steuerung verschiedener Körperfunktionen. Ein Dopaminmangel kann zu Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, depressiven Verstimmungen und Parkinson führen. Ein Dopaminüberschuss kann mit Angstzuständen, Psychosen oder Schizophrenie in Verbindung gebracht werden.
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