Einführung
Das menschliche Gehirn, ein hochkomplexes Organ mit einem Gewicht von etwa 1300 Gramm bei einem durchschnittlichen Erwachsenen, verbraucht trotz seines geringen Anteils am Körpergewicht (zirka zwei Prozent) bis zu 25 Prozent der gesamten Körperenergie. Dieser enorme Energieumsatz führt zur Anhäufung beträchtlicher Mengen potenziell toxischer Proteinabfälle und zellulären Schrotts. Täglich fallen etwa sieben Gramm biologischer Abfälle an, was jährlich etwa zweieinhalb Kilogramm entspricht - fast die doppelte Masse des Gehirns selbst.
Die Frage, wie das Gehirn diesen Müll beseitigt, der seine Funktionen stören und schließlich zum Erliegen bringen könnte, war lange Zeit unklar. Es wird angenommen, dass das Gehirn im Laufe der Evolution ein effektives Drainagesystem entwickelt hat, um Abbauprodukte in spezialisierte Organe wie die Leber zu exportieren.
Zerebrales Abfallentsorgungssystem
Im Jahr 2011 begannen Forscher, nach einem solchen zerebralen Abfallentsorgungssystem zu suchen, angetrieben von der Frage, ob kognitive Störungen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson auf Fehlfunktionen dieses Systems zurückzuführen sind. Wenn die Entsorgung stockt, müssten sich Proteinabfälle in Gehirnzellen oder den Räumen zwischen ihnen ansammeln, was bei diesen Erkrankungen häufig zu beobachten ist. Solche Ablagerungen können die Signalübertragung im Gehirn stören und Hirnzellen schädigen.
Bluttest zur Früherkennung von Alzheimer
Ein vielversprechender Ansatz zur Früherkennung von neurodegenerativen Erkrankungen ist die Entwicklung von Bluttests, die den Untergang von Hirnzellen anzeigen. Eine Studie in Nature Medicine (2014; doi: 10.1038/nm.3466) zeigte, dass ein Bluttest auf zehn Phospholipide, Bestandteile intakter Nervenzellmembranen, eine überraschend gute Vorhersage einer Alzheimer-Demenz ermöglichte.
Studiendesign und Ergebnisse
Das Team um Howard Federoff vom Georgetown University Medical Center in Washington analysierte Blutproben von 525 Teilnehmern der Rochester/Orange County Aging Study. Im Verlauf der fünfjährigen Beobachtungsstudie erkrankten 28 Teilnehmer an Alzheimer oder amnestischen milden kognitiven Einschränkungen (aMCI), einer möglichen Vorstufe der Demenz. Weitere 46 Teilnehmer waren bereits zu Beginn der Studie erkrankt.
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Die Forscher führten zunächst in Plasmaproben von 53 Studienteilnehmern mit aMCI oder Demenz und von 53 gesunden Senioren eine umfassende Lipidomanalyse durch. Die Hypothese war, dass bei der Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn einige der in den Membranen vorhandenen hochspezifischen Lipide ins Blut freigesetzt würden.
Tatsächlich konnten die Patienten mit Alzheimer oder aMCI anhand von zehn Phospholipiden im Blut identifiziert werden. Interessanterweise waren die Serumkonzentrationen der Phospholipide bei den Patienten nicht vermehrt, sondern vermindert, was jedoch für die Entwicklung eines Tests keine Bedeutung hat.
Validierung und Ausblick
In einem zweiten Schritt wurde der Test an einer zweiten Gruppe von 41 Personen validiert. Erneut ließen die Lipidmarker erkennen, welche Patienten eine Demenz entwickeln werden und welche nicht. Die diagnostische Genauigkeit wurde mit 90 Prozent angegeben, ein Wert, der Experten beeindruckte. Es wird gehofft, dass der Test in etwa zwei Jahren in klinischen Studien eingesetzt werden kann, um medikamentöse Therapien zu suchen, die den Verlauf der Erkrankung vor Ausbruch der Demenz günstig beeinflussen.
Rolle der Mikroglia
Mikrogliazellen, die Immunzellen des zentralen Nervensystems, spielen eine zentrale Rolle bei der Gehirnentwicklung, der Vernetzung von Nervenzellen und der Entfernung von Abbauprodukten des Gehirnstoffwechsels. Fehl- oder Überaktivierungen der Mikroglia können zur Entstehung neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen.
Mikroglia und Schizophrenie
Hinweise verdichten sich, dass falsch geprägte Mikrogliazellen eine Ursache für die Entwicklung der Schizophrenie sind. Mikrogliazellen bevölkern sehr früh das sich entwickelnde Gehirn im Mutterleib und nehmen aktiv an der Einwanderung, Selektion und Ausdifferenzierung von Nervenzellen teil. Während der Gehirnentwicklung lernen sie körperfremde Produkte aus dem mütterlichen Blutkreislauf kennen, eine Programmierung, die fehlerhaft ablaufen kann, wenn die Mutter während der Schwangerschaft an einer Infektionserkrankung leidet.
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Mikroglia und neurodegenerative Erkrankungen
Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass die Funktion der Mikroglia bei zahlreichen neurologischen Erkrankungen eine Rolle spielt, darunter Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und die Parkinson-Erkrankung. Besonders gut untersucht ist der Zusammenhang bei der Alzheimer-Demenz. Fehlfunktionen der Mikroglia erhöhen die Wahrscheinlichkeit, eine Alzheimer-Demenz zu entwickeln, da Abbauprodukte des Stoffwechsels schlechter abgeräumt werden, was zu Ablagerungen von Eiweißen im Gehirn führt.
Darm-Mikrobiom und Gehirn
Das Darm-Mikrobiom, die Gesamtheit aller Mikroorganismen im Darm, steht in enger Wechselbeziehung mit dem Immunsystem, dem Hormonhaushalt und dem Zentralnervensystem (ZNS). Veränderungen im Mikrobiom können mit verschiedenen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, darunter Stoffwechselerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen und Erkrankungen des ZNS wie Depressionen oder neurodegenerative Erkrankungen.
Darm-Hirn-Achse
Die Verbindung zwischen Gehirn und Darm, auch als Darm-Hirn-Achse bezeichnet, ist ein zunehmend bedeutender Gegenstand der aktuellen Forschung. Studien haben Veränderungen im Mikrobiom bei Patienten mit Alzheimer-Demenz und Parkinson-Syndrom nachgewiesen.
Mikrobiom als Produzent von Neurotransmittern
Darmmikroben können selbst Hormone und Neurotransmitter produzieren, die einen direkten Einfluss auf das Entzündungsgeschehen und die Steuerungsprozesse des Nervensystems nehmen können.
Einfluss von Arzneistoffen auf das Mikrobiom
Arzneistoffe wie Antibiotika, Chemotherapeutika, Antipsychotika, Protonenpumpenhemmer und Metformin können das Mikrobiom beeinflussen, was Auswirkungen auf unterschiedliche Erkrankungsrisiken haben kann.
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Blut-Hirn-Schranke
Die Blut-Hirn-Schranke trennt den Blutkreislauf vom zentralen Nervensystem und ist für die meisten Medikamente undurchdringbar. Die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke sind extrem dicht miteinander verknüpft und exprimieren Abwehrproteine, die unerwünschte Eindringlinge abwehren.
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Einige lipophile Stoffe können die Blut-Hirn-Schranke durch passive Diffusion passieren, während bestimmte Nährstoffe über Transportproteine ins Gehirn gelangen. Einige große Moleküle können die Schranke über transzytotische Mechanismen überqueren.
Exportproteine
Exportproteine wie P-Glykoprotein (p-gp) tragen wesentlich zum Schutz des Gehirns bei, indem sie eine Vielzahl von Substanzen aus den Kapillarendothelzellen transportieren. Bei bösartigen Hirntumoren können diese Proteine jedoch die Wirkung von Zytostatika behindern.
Strategien zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Es gibt verschiedene Strategien, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, darunter die Verwendung von hyperosmolaren Lösungen, rezeptorvermittelter Transzytose und Nanopartikel.
Synaptische Neurotransmission
Die Hauptaufgabe des Zentralnervensystems (ZNS) liegt in der Rezeption sensorischer Eindrücke, ihrer Speicherung, Auswertung und Analyse, der Generierung von Denkinhalten sowie der Initiation von aktiven Handlungsabläufen und Reaktionen. Grundvoraussetzung für diese komplizierten und komplexen zentralnervösen Prozesse ist die Fähigkeit zur Informationsverarbeitung, die an den Synapsen stattfindet.
Neurotransmitter
Die interneuronale Kommunikation erfolgt mittels chemischer Substanzen, den spezifisch an Rezeptoren bindenden Neurotransmittern. Störungen der Informationsverarbeitungsprozesse des ZNS, wie sie in typischer Weise bei psychischen Erkrankungen auftreten, stehen in enger Beziehung zu Alterationen der synaptischen Einheiten.
Neurotransmission
Die Neurotransmission wird durch die Synthese des Neurotransmitters in der Zelle, Speicherung, Freisetzung, Rezeptorwirkung und Entfernung aus dem synaptischen Spalt charakterisiert.
Pharmakologische Beeinflussung der Neurotransmission
Jeder dieser Schritte ist (zumindest theoretisch) einer pharmakologischen Beeinflussung zugänglich. Tatsächlich nutzen verschiedene Psychopharmaka diese Modulationsmöglichkeiten des Neurotransmitterstoffwechsels in unterschiedlicher Weise.
Rezeptoren
Ein Rezeptor ist definiert als ein Protein, das die Wirkung eines spezifischen Neurotransmitters auf das Zielneuron vermittelt. Die Bindung des Neurotransmitters an seinen Rezeptor führt zu einer Veränderung der physikalischen Eigenschaften des Rezeptors und zur Umwandlung des extrazellulären Signals in ein intrazelluläres Signal.
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