Acetylcholin: Funktion, Wirkmechanismen und Bedeutung für Gesundheit und Krankheit

Einführung

Acetylcholin (ACh) ist ein essenzieller Neurotransmitter, der eine Schlüsselrolle in verschiedenen physiologischen Prozessen im Körper spielt. Es beeinflusst die Muskelkontraktion, die Signalübertragung im vegetativen Nervensystem sowie kognitive Funktionen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Funktionen von Acetylcholin, seine Wirkmechanismen an den Acetylcholinrezeptoren und die Bedeutung der Acetylcholinesterase (AChE) für die Beendigung der Signalübertragung. Darüber hinaus werden die klinische Relevanz von Acetylcholin und die Auswirkungen von Störungen im cholinergen System auf die Gesundheit diskutiert.

Neurotransmitter und synaptische Übertragung

Die Funktionsweise der meisten Synapsen beruht auf biochemischer Signalübertragung mittels Neurotransmittern. Neurotransmitter sind Botenstoffe, die von einer Nervenzelle (präsynaptisch) freigesetzt werden und an spezifische Rezeptoren einer anderen Nervenzelle (postsynaptisch) binden. Dort können sie erregend oder hemmend wirken. Jeder Neurotransmitter definiert ein System - eine spezifische Maschinerie, die für Synthese, Ausschüttung, Wirkung, Wiederaufnahme und Abbau des Transmitters zuständig ist, etwa das dopaminerge System oder das cholinerge System.

Die heute bekannten Neurotransmitter lassen sich großteils in drei Substanzklassen einordnen. Die drei häufigsten Transmitter Glutamat, GABA und Glycin sind Aminosäuren - kleine Bausteine von Eiweißmolekülen, wie sie im Körper überall vorhanden sind. Serotonin, Dopamin und weitere Transmitter gehören zu den Aminen, die durch enzymatische Reaktionen aus Aminosäuren gebildet werden. Die dritte Gruppe bilden die Neuropeptide, von denen bis heute mehr als 50 entdeckt wurden. Peptide sind kurze Kettenmoleküle aus Aminosäuren und können von der Zelle genau wie Proteine (lange Aminosäureketten) entsprechend genetisch codierter Baupläne synthetisiert werden.

Die Entdeckung des Acetylcholins

Im 19. Jahrhundert lieferte die Entdeckung des synaptischen Spalts ein Indiz dafür, dass die Signalübertragung zwischen Nervenzellen chemisch erfolgen könnte. Die hohe Geschwindigkeit der Übertragung ließ viele Forscher dennoch an einen elektrischen Mechanismus glauben. Nicht so Otto Loewi. Der in Frankfurt geborene, später in die USA emigrierte Pharmakologe träumte nach eigener Aussage eines Nachts vom entscheidenden Experiment, wachte davon auf und setzte es sofort erfolgreich um. Dazu legte Loewi ein noch schlagendes Froschherz in eine Salzlösung und stimulierte elektrisch den Vagusnerv, was erwartungsgemäß den Herzschlag verlangsamte. Als Loewi dann ein zweites Froschherz in die gleiche Lösung legte, schlug auch dieses langsamer. Es musste also einen „Vagusstoff“ geben, der die neuronale Kommunikation vermittelt. Otto Loewi wies 1921 an einem Froschherzen nach, dass für die Übertragung eines Nervenimpulses auf das Herz ein chemischer Stoff verantwortlich ist, den er zunächst als Vagusstoff bezeichnete und welchen Henry H. Dale später als Acetylcholin identifizierte.

Was ist Acetylcholin?

Acetylcholin (ACh) ist ein Neurotransmitter, der sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem vorkommt. Acetylcholin (engl. acetylcholine) ist ein Amin mit der Summenformel C7H16NO2. Es ist ein Ester der Essigsäure und des Aminoalkohols Cholin. ACh spielt eine entscheidende Rolle bei der Erregungsübertragung und Steuerung wichtiger Körperfunktionen, wie dem Herzschlag, der Atmung oder dem Gedächtnis.

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Synthese und Speicherung von Acetylcholin

Acetylcholin wird in den Endknöpfchen der Nervenzellen produziert. Cholinacetyltransferase die Bestandteile Acetyl-CoA und Cholin miteinander. Das Molekül Acetylcholin wird in den Endknöpfchen der Nervenzellen produziert. Die Synthese von Acetylcholin erfolgt durch die Reaktion von Cholin mit Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA), katalysiert durch das Enzym Cholinacetyltransferase. Das fertige Acetylcholin wird einen Transporter in Speichervesikeln verpackt. Der Transporter, der Acetylcholin in Vesikel einlagert, wird auch Vesikulärer Acetylcholintransporter (kurz VAChT) genannt. Es handelt sich hierbei um einen sogenannten Antiporter, das heißt, zwei Stoffe werden in entgegesetzte Richtungen transportiert. Bei VAChT sind das Acetylcholin und Protonen. Das Cholin stammt aus der Nahrung (z.B. Eigelb, viele Gemüsesorten) und kann über spezielle Transporter wieder aufgenommen werden.

Vorkommen von Acetylcholin

Acetylcholin kommt sowohl im zentralen Nervensystem (ZNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) vor. Acetylcholin vermittelt zum Beispiel die Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel an der neuromuskulären Endplatte. Im PNS ist Acetylcholin für die Einleitung der Muskelkontraktion relevant. Es wird über die neuromuskuläre Endplatte ausgeschüttet und gibt so das Signal an die Muskeln weiter.

Weiterhin stellt es den Transmitter dar, der die Übertragung von der ersten auf die zweite der beiden hintereinandergeschalteten Nervenzellen im vegetativen Nervensystem, also sowohl im Sympathicus als auch im Parasympathicus, vermittelt. Im parasympathischen Teil des vegetativen Nervensystems ist es zudem der Transmitter der zweiten Nervenzelle am Endorgan. Sowohl im Sympathikus als auch im Parasympathikus ist Acetylcholin der Transmitter aller präganglionären Neurone. Im Parasympathikus übernimmt er außerdem auch postganglionär die Erregungsweiterleitung.

Daneben stellt ACh einen wichtigen Transmitter im zentralen Nervensystem dar. Viele kognitive Prozesse sind an Acetylcholin als Botenstoff gebunden. So besteht beispielsweise bei der Alzheimerschen Krankheit durch Absterben vor allem Acetylcholin produzierender Nervenzellen ein Mangel an Acetylcholin. Einen anderen Weg geht man über die Verabreichung von Prekursoren wie z. B. Es scheint erwiesen, dass es bei Lernvorgängen eine maßgebliche Rolle einnimmt. Acetylcholin beeinflusst dort Aufmerksamkeit und Lernen.

Funktionen von Acetylcholin

Acetylcholin ist an zahlreichen Körperfunktionen beteiligt, darunter:

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• Muskelkontraktion: An der neuromuskulären Endplatte vermittelt Acetylcholin die Erregungsübertragung von Nerven auf Muskeln und löst so die Muskelkontraktion aus.
• Vegetatives Nervensystem: Acetylcholin spielt eine zentrale Rolle im vegetativen Nervensystem, insbesondere im Parasympathikus. Es beeinflusst Herzfrequenz, Verdauung, Atmung und andere unwillkürliche Körperfunktionen.
• Kognitive Funktionen: Im Gehirn ist Acetylcholin an Lernprozessen, Gedächtnisbildung, Aufmerksamkeit und Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt.
• Sensorische Reizweiterleitung: In Tierversuchen wurde deutlich, dass Acetylcholin die Weiterleitung sensorischer Reize vom Thalamus in die zuständigen Cortex-​Regionen fördert.

Acetylcholinrezeptoren

Acetylcholin wirkt an verschiedenen Rezeptoren. Es gibt zwei Haupttypen von Acetylcholinrezeptoren: nikotinerge und muskarinerge Rezeptoren.

• Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren (nAChR): Diese Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die durch Acetylcholin oder Nikotin aktiviert werden. Sie kommen an der neuromuskulären Endplatte, in autonomen Ganglien und im ZNS vor. Nach der Bindung von Acetylcholin wird die Wirkung über weitere Signalmoleküle gesteuert.
• Muskarinerge Acetylcholinrezeptoren (mAChR): Diese Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die durch Acetylcholin oder Muskarin (ein Giftstoff aus dem Fliegenpilz) aktiviert werden. Sie sind im ZNS, im Herzen, in glatten Muskelzellen und in Drüsen zu finden. Es gibt fünf Subtypen (M1-M5), die unterschiedliche Signalwege aktivieren und verschiedene physiologische Funktionen beeinflussen. Dabei handelt es sich um einen G-Protein gekoppelten Rezeptor, einen sogenannten metabotropen Rezeptor.

In deinem Herzen gibt es zahlreiche muskarinische Acetylcholinrezeptoren, die sogenannten M2-Rezeptoren. Bindet Acetylcholin daran, öffnet sich ein Kaliumkanal. Dabei strömen vermehrt Kaliumionen (K+) aus der Herzzelle, wodurch das Membranpotential dort niedriger wird. Das nennst du auch Hyperpolarisation.

Abbau von Acetylcholin: Die Rolle der Acetylcholinesterase

Acetylcholin ist ein Neurotransmitter. Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die Informationen von einer Nervenzelle auf eine andere Nervenzelle übertragen. Um die Signalübertragung zu beenden und eine Dauererregung zu verhindern, muss Acetylcholin schnell abgebaut werden. Hier kommt die Acetylcholinesterase (AChE) ins Spiel.

Die Acetylcholinesterase ist ein wichtiges Enzym der mit dem Neurotransmitter Acetylcholin arbeitenden Synapsen. Das Enzym Acetylcholinesterase arbeitet extrem schnell, es kann 25.000 Acetylcholin-Moleküle pro Sekunde spalten (engl. turnover number). Daran ist das Enzym Acetylcholinesterase beteiligt. Es spaltet die Verbindung nämlich in Essigsäure (Acetat) und Cholin. Die Acetylcholinesterase zerlegt den Neurotransmitter Acetylcholin im synaptischen Spalt in seine beiden Grundbausteine Essigsäure ("Acetyl-") und Cholin. Diese Teile können später wieder zu Acetylcholin zusammengesetzt werden. Das Endknöpfchen kann Cholin durch spezielle Transporter wieder aufnehmen. Diese Funktion ist äußerst wichtig für die Funktion der Synapse. Das Cholin gelangt über einen Transporter wieder in die Synapse. Das ist wichtig, da es benötigt wird, um wieder neues Acetylcholin zu synthetisieren.

Die Acetylcholinesterase spaltet Acetylcholin in etwa 80 Mikrosekunden in zwei inaktive Teile (Essigsäure und Cholin) und stoppt damit weitere Signale. Das Enzym hat ein zweigeteiltes aktives Zentrum, wie man gut auf der Zeichnung oben sehen kann. Im esteratischen Zentrum bindet eine OH-Gruppe einer Histidin-Seitenkette mit dem O-Atom an das positiv polarisierte C-Atom der Acetyl-Gruppe und gleichzeitig mit dem H-Atom an das negativ polarisierte O-Atom der Acetyl-Gruppe.

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Acetylcholinesterase-Hemmer

Substanzen, welche indirekt die Wirkung von ACh an seinen Rezeptoren steigern können (indirekt cholinerg wirkende Substanzen). Dazu gehören die verschiedenen Hemmstoffe der Cholinesterase (eigentlich Acetylcholinesterase-Hemmstoffe). Dies sind ganz unterschiedlich hemmende Stoffe. In die große Gruppe dieser Stoffe gehören die oben erwähnten Medikamente, welche man bei der Alzheimer-Erkrankung anwendet. Manche verursachen eine vorübergehende Hemmung, andere blockieren das Enzym dauerhaft.

Viele Synapsengifte wie beispielsweise manche Phosphorsäure-Ester (Tabun, Sarin, E605) hemmen die Acetylcholinesterase irreversibel und bewirken dann eine Dauererregung der postsynaptischen Membran, was dann oft zu Krämpfen, Erstickung, Herzstillstand etc. Es gibt aber auch natürliche Hemmer des Enzyms Acetylcholinesterase. Sie können das Enzym dauerhaft und irreversibel blockieren. Sie sorgen für einen Acetylcholin Überschuss. So kommt es zu einer Überaktivierung der Nervenzelle, die oft tödlich endet.

Anticholinerge Substanzen

Genauso gibt es Substanzen mit anticholinerger Wirkung. Sie haben den gegenteiligen Effekt und hemmen den Neurotransmitter. Zahlreiche Substanzen blockieren auch die Wirkung von Acetylcholin an seinen Rezeptoren (vor allem an den Muscarinrezeptoren); man nennt dies dann eine anticholinerge Wirkung. Bestimmte Alkaloide wirken anticholinerg, zum Beispiel Atropin bzw. Psychopharmakol. relevante Acetylcholinantagonisten (Anticholinergika) sind Atropin (in der Tollkirsche) sowie Scopolamin (u. a. in Bilsenkraut, Stechapfel und Engelstrompete), welche muskarinerge Acetylcholinrezeptoren blockieren; auch viele Medikamente (bspw. die trizyklischen Antidepressiva) haben anticholinerge Effekte.

Cholinerges System

Als cholinerges System bez. man die Gesamtheit der Acetylcholin übertragenden Nervenzellen. Cholinerg sind die präsynaptischen Neurone sowohl des Sympathikus sowie des Parasympathikus mit nikotinergen Acetylincholinbindungsstellen an den postganglionären Rezeptoren); Acetylcholin als Transmitter benutzen auch die postganglionären Neurone des Parasympathikus, wobei die Rezeptoren an den Endorganen muskarinerg sind. Etwas vereinfacht ausgedrückt, spielt Acetylcholin eine «größere Rolle» im Parasympathikus als im Sympathikus.

Zentralnervöse cholinerge Neurone finden sich einerseits in den (für die Regulation der Motorik bedeutsamen) Basalganglien sowie dem im basalen Vorderhirn lokalisierten Nucleus basalis Meynert, deren Axone u. a. in den Hippocampus ziehen und wesentlich an Lern- und Gedächtnisvorgängen beteiligt sind (Gehirn, Nervensystem). Zellkörper cholinerger Neurone befinden sich auch im Hirnstamm; sie werden - antagonistisch zu serotonergen und noradrenergen Neuronen - mit der Induktion des REM-Schlafs in Verbindung gebracht.

Generell ist davon auszugehen, dass Acetylcholin in vieler Hinsicht ein Gegenspieler zu den Monoaminen ist. Biopsychol. ist dies bes. relevant bzgl. Dopamin: Anticholinergika verstärken in vielen Punkten die Dopaminwirkung, sind also euphorisierend und können psychotisch-delirante Symptomatik hervorrufen, sind auch gegen best. Formen der Parkinson'schen Erkrankung wirksam. In noch sehr vager Weise geht man bei den affektiven Störungen von einem Ungleichgewicht zw.

Klinische Bedeutung von Acetylcholin

Störungen im cholinergen System können zu verschiedenen Erkrankungen führen:

• Alzheimer-Krankheit: Bei der Alzheimer-Krankheit sterben cholinerge Neuronen im Gehirn ab, was zu einem Mangel an Acetylcholin führt. Dies beeinträchtigt kognitive Funktionen wie Gedächtnis und Lernen. Acetylcholinesterasehemmer werden eingesetzt, um den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen und die Symptome zu lindern. Da bei der Alzheimer-Krankheit u. a. die präsynaptische Acetylcholinausschüttung gestört ist, werden - augenblicklich mit nur beschränktem Erfolg - Acetylcholinesterasehemmer verabreicht. Umgekehrt muss bei Einnahme von Anticholinergika bzw. anticholinerg wirksamen Medikamenten mit Gedächtnisstörungen gerechnet werden.
• Myasthenia gravis: Bei dieser Autoimmunerkrankung werden Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte durch Antikörper blockiert oder zerstört. Dies führt zu Muskelschwäche und Ermüdung. Acetylcholinesterasehemmer können die Symptome lindern, indem sie den Acetylcholinspiegel an der Synapse erhöhen.
• Vergiftungen: Bestimmte Substanzen, wie Organophosphate (Insektizide, Nervengifte), können die Acetylcholinesterase irreversibel hemmen. Dies führt zu einer Überstimulation der cholinergen Rezeptoren und kann lebensbedrohliche Symptome wie Krämpfe, Atemnot und Herzstillstand verursachen.
• Glaukom: Direkte Stimulation des Muscarinrezeptors im Auge → Konstriktion des M. Pilocarpin wird zur Behandlung von Glaukom und als Hilfe zur Raucherentwöhnung eingesetzt.
• Neurogene Blase: Cholinergika (z.B. Bethanechol für die neurogene Blase) und Pilocarpin agonisieren Muskarinrezeptoren.

Therapeutische Anwendungen

Acetylcholin und Substanzen, die das cholinerge System beeinflussen, werden in der Medizin für verschiedene Zwecke eingesetzt:

• Acetylcholinesterasehemmer: Diese Medikamente werden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, der Myasthenia gravis und zur Umkehrung der Wirkung von Muskelrelaxantien nach Operationen eingesetzt. Cholinagonisten wie die psychopharmakol. sehr relevanten, bei kogn. Störungen (spez. der Alzheimer-Krankheit) eingesetzten Acetylcholinesterasehemmer wirken daher parasympathomimetisch, erniedrigen bspw. die Herzfrequenz.
• Anticholinergika: Diese Medikamente werden zur Behandlung von Reisekrankheit, Parkinson-Krankheit, überaktiver Blase und zur Reduktion vonSpeichelfluss eingesetzt. Cholinantagonisten wie die die muskarinergen Rezeptoren blockierenden Anticholinergika Atropin, Scopolamin sowie u. a. die trizyklischen Antidepressiva führen auf der anderen Seite zu einer Dämpfung des Parasympathikus (und so indirekt zu einer Sympathikusaktivierung mit Pulsbeschleunigung, Erweiterung der Pupillen, aber auch Reduktion der Verdauungsaktivität und Erschwerung der Blasenentleerung).
• Cholinagonisten: Diese Medikamente werden zur Behandlung von Glaukom und zurStimulation der Darmbewegung nach Operationen eingesetzt.

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