α2-Adrenozeptoren: Funktion, Wirkmechanismen und klinische Bedeutung im ZNS

Einführung

Die α2-Adrenozeptoren spielen eine zentrale Rolle im zentralen Nervensystem (ZNS) und peripheren Nervensystem. Diese Rezeptoren werden durch Adrenalin und Noradrenalin aktiviert und vermitteln eine Vielzahl von physiologischen Effekten, die von der Hemmung der Transmitterfreisetzung bis zur Schmerzstillung reichen. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion der α2-Adrenozeptoren im ZNS, ihre Wirkmechanismen und ihre klinische Bedeutung.

Grundlagen der α2-Adrenozeptoren

Definition und Lokalisierung

Die α2-Adrenozeptoren sind Rezeptoren, die sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem vorkommen. Ihre Aktivierung erfolgt durch die Neurotransmitter Adrenalin und Noradrenalin. Im ZNS sind α2-Adrenozeptoren in hoher Dichte vorhanden, insbesondere die Subtypen α2A und α2C. α2B-Adrenozeptoren finden sich vor allem an der peripheren Gefäßmuskulatur.

Wirkmechanismen

Die α2-Adrenozeptoren vermitteln ihre Effekte über inhibitorische Gi/o-Proteine. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer Kaskade von intrazellulären Prozessen:

• Inhibition der Adenylatcyclase: Dies führt zu einer Verminderung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP).
• Öffnung von Kaliumkanälen: Dies resultiert in einem Kaliumausstrom.
• Unterdrückung des Kalziumeinstroms: Dies geschieht am spannungsabhängigen Kalziumkanal der terminalen Nervenendigungen.

Subtypen der α2-Adrenozeptoren

Es wurden drei verschiedene Subtypen von α2-Adrenozeptoren beschrieben: α2A, α2B und α2C. Diese Subtypen unterscheiden sich hauptsächlich in ihren zytosolisch gelegenen Anteilen, während die transmembranösen Domänen kaum Unterschiede aufweisen. Die unterschiedliche Lokalisation und die spezifischen physiologischen Reaktionen auf die Aktivierung der einzelnen Subtypen sind mittlerweile gut differenziert.

Physiologische Funktionen im ZNS

Die Aktivierung von α2-Adrenozeptoren im ZNS führt zu überwiegend inhibitorischen Effekten:

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• Hemmung der Transmitterfreisetzung: Dies führt zu einer Reduktion der neuronalen Aktivität.
• Analgesie: α2-Adrenozeptor-Agonisten wirken schmerzlindernd.
• Sedierung: Sie haben eine beruhigende Wirkung.
• Zentrale Blutdrucksenkung: Sie senken den Blutdruck durch zentrale Mechanismen.
• Hypothermie: Sie können die Körpertemperatur senken.

Klinische Bedeutung der α2-Adrenozeptoren

α2-Adrenozeptor-Agonisten als Sympatholytika

α2-Adrenozeptor-Agonisten wirken über einen physiologisch gesehen negativen Feedbackmechanismus effektiv sympatholytisch. Sie werden daher auch als indirekte Sympatholytika oder AntiSympathotonika bezeichnet. Die α2-Rezeptor-Interaktion führt zur Abnahme der Aktionspotentialfrequenz des sympathischen Teils des vegetativen Nervensystems.

Anwendung in der Anästhesie und Intensivmedizin

α2-Agonisten haben in den letzten Jahren aufgrund ihrer sedativ-hypnotischen, analgetischen und vegetativ dämpfenden Eigenschaften in der klinischen Anästhesie große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Im Rahmen der perioperativen Anwendung von Clonidin als Antihypertensivum fiel auf, dass sich der Bedarf an Hypnotika und Analgetika deutlich verringerte, bei gleichzeitig verbesserter hämodynamischer und sympathoadrenerger Stabilität.

Die in der Anästhesie und Intensivmedizin verwandten α2-Agonisten Clonidin und Dexmedetomidin sind Imidazolderivate. Dexmedetomidin ist das pharmakologisch aktive D-Enantiomer des Razemats Medetomidin, das seit über 30 Jahren in der Veterinärmedizin als Anästhetikum angewandt wird. Im Vergleich zu Clonidin besitzt Dexmedetomidin eine ungefähr 8-fach höhere Affinität zu α2-Adrenozeptoren.

Pharmakokinetik von Clonidin und Dexmedetomidin

α2-Agonisten beeinflussen durch ihre Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System selbst die Bedingungen ihrer Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Elimination. Sie folgen deshalb einer nichtlinearen Kinetik.

• Clonidin: Wird nach oraler Applikation fast vollständig resorbiert und erreicht seine maximale Plasmakonzentration nach 60-90 min. Nach i.v.-Injektion tritt die Wirkung nach ca. 5 min ein und erreicht ihr Maximum nach 30 min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 30-40 %. Clonidin wird ungefähr zur Hälfte in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und glukuronidiert, zur anderen Hälfte unverändert über die Nieren ausgeschieden.
• Dexmedetomidin: Hat nach i.m.-Injektion eine Bioverfügbarkeit von 73 %. Die maximale Plasmakonzentration wird in Abhängigkeit vom Injektionsort nach ungefähr 13-90 min erreicht. Nach i.v.-Injektion tritt die Wirkung nach ca. 5 min ein und erreicht ihr Maximum nach 15-20 min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 94 %. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,5-3 h. Bedingt durch die Metabolisierung in der Leber verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei Leberfunktionsstörung.

Pharmakodynamik von Clonidin und Dexmedetomidin

Während Clonidin partial-agonistisch v. a. am α2A- und α2C-Subtyp wirkt, stimuliert Dexmedetomidin unselektiv alle drei verschiedenen α2-Adrenozeptorsubtypen. Die pharmakodynamischen Wirkungen der beiden klinisch einsetzbaren α2-Agonisten umfassen:

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• Analgesie: Am Rückenmark unterdrücken α2-Agonisten die Aktivität noradrenerger, nozizeptiver Neurone der spinothalamischen Bahnen direkt im Hinterhorn. Gleichzeitig dämpft die Stimulation hemmender, absteigender noradrenerger Bahnen, die ihr Kerngebiet im Locus coeruleus haben, die Schmerzweiterleitung.
• Neuroprotektion: Bei einer zerebralen Ischämie sind im Tiermodell sowohl α2-Agonisten als auch α2-Antagonisten neuroprotektiv wirksam.
• Kognitive Verbesserung: Experimentelle und klinische Untersuchungen zeigen eine Steigerung von Aufmerksamkeit, Konzentration und kognitiver Leistungsfähigkeit durch Stimulation postsynaptischer α2A-Adrenozeptoren.
• Herz-Kreislauf-Effekte: Die rasche Injektion von α2-Agonisten induziert häufig initial einen leichten Blutdruckanstieg durch α1- und α2-vermittelte Vasokonstriktion. Sobald der α2-Agonist allerdings die Blut-Hirn-Schranke passiert und die zentralen Rezeptoren erreicht hat, überwiegt die antihypertensive Wirkung und der Blutdruck fällt in der Regel unter den Ausgangswert ab. α2-Agonisten wirken auch antiarrhythmisch.
• Atemdepression: Der atemdepressive Effekt von α2-Agonisten ist nur sehr schwach ausgeprägt.
• Gastrointestinale Effekte: Im Gastrointestinaltrakt vermindern α2-Agonisten Speichelfluss, Magensäuresekretion, Darmmotilität und Insulinausschüttung.

Klinische Anwendungen von α2-Agonisten

• Prämedikation: Die präoperative Anwendung von α2-Agonisten bewirkt eine der Benzodiazepinwirkung vergleichbare Anxiolyse. Die sedierende Wirkung reduziert die Narkoseinduktionsdosis von Barbituraten, Propofol, Benzodiazepinen und Opioiden sowie von volatilen Anästhetika.
• Analgesie: Zur Antinozizeption können α2-Agonisten sowohl intravenös als auch epidural appliziert werden. Werden Opioide mit α2-Agonisten kombiniert, so ist für eine suffiziente Analgesie sehr viel weniger Opioid notwendig als bei der Monotherapie oder der Kombination mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum.
• Postoperatives Kältezittern: Clonidin und Dexmedetomidin können postnarkotisches, nichtthermoregulatorisches Kältezittern verhindern.
• Entzugssymptome: Sie können die überschießende, sympathoadrenerge Reaktion auf den Entzug verhindern und lindern durch ihre sedierenden, analgetischen und anxiolytischen Eigenschaften die subjektiven Beschwerden des Entzugs.
• Sedierung auf der Intensivstation: Aufgrund der Datenlage wird in den aktuellen amerikanischen Leitlinien zur Sedierung beatmeter Patienten von einer Verwendung von Benzodiazepinen abgeraten. Bei Auftreten eines sedierungspflichtigen Delirs wird - außer beim Alkohol- oder Bezodiazepinentzugsdelir - die Verwendung von Dexmedetomidin ausdrücklich empfohlen.
• Zugelassene Indikationen: Clonidin ist für die antihypertensive Behandlung und die Alkoholentzugstherapie von Erwachsenen zugelassen sowie zur Lokalbehandlung eines Glaukoms. Dexmedetomidin ist seit 2011 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die eine Erweckbarkeit durch verbale Stimulation noch erlaubt.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Wegen der Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System ist die Anwendung von α2-Agonisten bei vorbestehender bradykarder Herzrhythmusstörung, beim Sick-sinus-Syndrom, bei höhergradiger AV-Blockierung sowie bei ausgeprägter, arterieller Hypotonie bzw. Hypovolämie kontraindiziert.

Noradrenalin und seine Bedeutung im ZNS

Noradrenalin als Neurotransmitter

Noradrenalin ist ein wichtiger Neurotransmitter im Gehirn, der neben seinem Einfluss auf Arousal, Wachsamkeit und die Erkennung sensorischer Signale auch eine Rolle in Bezug auf Verhalten und Kognition spielt. Es beeinflusst das retikuläre Aktivierungssystem und die Impulssteuerung. Die Ausschüttung von Noradrenalin im Gehirn wird z.B. durch Stress oder Schlaf beeinflusst.

Noradrenalin bei ADHS

Bei ADHS hat Noradrenalin nach Dopamin den zweitgrößten Einfluss. Es spielt eine Rolle in den Aufmerksamkeitszentren des Gehirns und beeinflusst die Motivation, Stimmung und die Gedächtnisfähigkeit. Es wird vermutet, dass bei ADHS eine Gehirnreifungsverzögerung vorliegt, die mit einer erhöhten Noradrenalinaktivität im Gehirn einhergeht.

Synthese und Abbau von Noradrenalin

Noradrenalin entsteht aus einer Umwandlung der Aminosäure Tyrosin, die über den Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem gelangt. Tyrosin wird durch drei Enzyme nach und nach zu Noradrenalin verarbeitet. Das erste und wichtigste Enzym ist Tyrosinhydroxylase (TOH). Dopamin ist selbst ein Neurotransmitter. Durch das Enzym Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBA) wird Dopamin in Noradrenalin umgewandelt. Noradrenalin wird durch Noradrenalintransporter (NET) wieder in die Zelle aufgenommen und durch Monoaminooxidase A (MAO-A) abgebaut.

Tonische und phasische Noradrenalin-Aktivität

Die tonische noradrenerge Aktivität variiert während der Wachsamkeit. Bei Verhaltensunruhe ist die LC-Aktivität höher als bei zielgerichtetem Verhalten. Phasische Noradrenalin-Aktivität wird durch das Ergebnis aufgabenbezogener Entscheidungsprozesse im vorderen cingulären Cortex (ACC) und in orbitofrontalen Cortices (OFC) gesteuert.

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Alpha-Blocker

Alpha-Blocker sind Medikamente, die selektiv die alpha-adrenergen Rezeptoren blockieren, wodurch der Tonus der glatten Muskulatur, insbesondere in den Blutgefäßen und in der Prostata, verringert wird. Sie werden zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie (BPH), Hypertonie und Raynaud-Syndrom eingesetzt.

Es gibt verschiedene Arten von Alpha-Blockern, die selektiv oder nicht-selektiv auf Alpha-1- und Alpha-2-Adrenorezeptoren wirken. Die Blockade von Alpha-1-Adrenorezeptoren führt zur Hemmung der durch Noradrenalin vermittelten Signalwege, die normalerweise eine Kontraktion der glatten Muskulatur bewirken. Alpha-2-Adrenorezeptor-Antagonisten wie Yohimbin wirken durch die Hemmung der präsynaptischen Alpha-2-Adrenorezeptoren, die normalerweise einen negativen Feedback-Mechanismus zur Kontrolle der Noradrenalinfreisetzung aktivieren.

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