In den letzten Jahren haben sich Neurofilamente als vielversprechende Biomarker im Bereich der neurologischen Erkrankungen etabliert. Diese Proteine, die Bestandteile des Zytoskeletts von Nervenzellen sind, können wertvolle Informationen über den Zustand und die Schädigung von Nervenzellen liefern. Die Bestimmung ihrer Konzentration im Nervenwasser (Liquor cerebrospinalis) und zunehmend auch im Blut ermöglicht es, Einblicke in den Krankheitsverlauf zu gewinnen, Prognosen zu erstellen und den Therapieerfolg zu überwachen.
Die Rolle der Neurofilamente als Biomarker
Neurofilamente sind Strukturproteine, die in den Axonen, den langen Fortsätzen von Nervenzellen, vorkommen. Sie tragen zur Stabilität und zum Wachstum der Axone bei und spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung. Bei Schädigung von Nervenzellen, wie sie bei vielen neurologischen Erkrankungen auftritt, werden Neurofilamente freigesetzt und gelangen in die umgebende Flüssigkeit, einschließlich des Liquors und des Blutes.
Die Konzentration von Neurofilamenten im Liquor und Blut kann daher als Indikator für den Grad der Nervenzellschädigung dienen. Erhöhte Werte deuten auf einen aktiven Abbau von Nervenzellen hin, während stabile oder sinkende Werte auf eine Stabilisierung oder Verbesserung des Zustands hindeuten können.
Herausforderungen bei der Messung von Neurofilamenten
Bisher war die Messung von Neurofilamenten im Blut aufgrund ihrer geringen Konzentration eine Herausforderung. Im Vergleich zum Liquor, der direkt aus dem Rückenmarkkanal entnommen wird, sind die Neurofilamentkonzentrationen im Blut deutlich niedriger. Dies erschwerte die Entwicklung sensitiver und zuverlässiger Analyseverfahren.
Die traditionelle Methode zur Gewinnung von Liquor, die Lumbalpunktion, ist ein invasiver Eingriff, der mit gewissen Risiken und Belastungen für den Patienten verbunden ist. Daher ist sie nicht ideal für wiederholte Messungen im Rahmen von longitudinalen Studien oder zur regelmäßigen Überwachung des Krankheitsverlaufs. Zudem ist eine Lumbalpunktion bei bestimmten neurologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Schlaganfall, nicht routinemäßig indiziert.
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Fortschritte in der Analysetechnik: Die Einzelmolekülanalyse
Dank technischer Weiterentwicklungen, insbesondere der hochsensitiven Einzelmolekülanalyse (SIMOA), ist es nun möglich, auch geringste Konzentrationen von Neurofilamenten im Blut präzise zu quantifizieren. Diese Methode ermöglicht die Messung einzelner Moleküle und bietet somit eine deutlich höhere Sensitivität als herkömmliche Analyseverfahren.
„An der Medizinischen Universität Graz wurde das erste Gerät in Österreich für diese Laboruntersuchung angeschafft“, berichtet Michael Khalil von der Universitätsklinik für Neurologie der Med Uni Graz. Die Möglichkeit, Neurofilamente aus dem Blut zu messen, das relativ einfach durch eine Venenpunktion gewonnen werden kann, eröffnet neue Perspektiven für die Diagnose und Überwachung neurologischer Erkrankungen.
Anwendung von Neurofilamenten in der Diagnostik und Prognose neurologischer Erkrankungen
Die Messung von Neurofilamenten im Blut hat das Potenzial, die Diagnostik, Prognose und Therapieüberwachung verschiedener neurologischer Erkrankungen zu verbessern.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung, die zu Muskellähmung führt, haben Studien gezeigt, dass die Neurofilamentkonzentration im Blut eng mit dem Krankheitsverlauf korreliert. Patientinnen und Patienten mit einer hohen ALS-Progression weisen deutlich erhöhte Neurofilamentwerte auf, während Betroffene mit einem langsamen Verlauf eine geringere Erhöhung zeigen.
Die Messung von Neurofilamenten kann daher dazu beitragen, den Krankheitsverlauf besser vorherzusagen und die Wirksamkeit von Therapieansätzen zu beurteilen. In einer Studie an der Charité und 14 weiteren ALS-Zentren in Deutschland wird beispielsweise untersucht, ob die Bestimmung der Neurofilamentkonzentration im Blut eine Vorhersage über den Krankheitsverlauf, die Progressionsrate oder das Ansprechen auf innovative Therapieverfahren ermöglicht.
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Die Zulassung des Gentherapeutikums Tofersen für Patienten mit Mutationen im SOD1-Gen bietet eine vielversprechende neue Behandlungsoption für ALS. Die Neurofilamentanalyse könnte perspektivisch dazu dienen, die Wirksamkeit von Tofersen im Sinne eines therapeutischen Markers zu belegen. Dabei wäre zu erwarten, dass nach Einleitung der Tofersen-Therapie die Serumkonzentration von Neurofilamenten abnimmt.
Multiple Sklerose (MS)
Auch bei der Multiplen Sklerose (MS), einer chronisch-entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems, haben sich Neurofilamente als wertvolle Biomarker erwiesen. Erhöhte Serum-Neurofilament-Leichtketten (sNfL)-Werte korrelieren mit der Krankheitsaktivität, dem Auftreten von MRT-Läsionen, Schüben und Hirnvolumenverlust.
Patienten mit aktiver schubförmiger MS (RMS) weisen insbesondere unbehandelt oder unter einer Therapie mit einem Medikament der niedrigen Wirksamkeitsstufe (Low-Efficacy Therapy; LET) erhöhte sNfL-Werte im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen auf. Hochwirksame krankheitsmodifizierende Medikamente (HET) können bei Patienten mit hohen sNfL-Ausgangswerten das Risiko für eine Behinderungsprogression reduzieren.
Die Messung von sNfL kann daher dazu beitragen, die Krankheitsaktivität zu überwachen, die Therapieentscheidung zu unterstützen und den Therapieerfolg zu beurteilen. Laut einer Studie stiegen bei RMS-Patienten die sNfL-Spiegel bereits an, bevor Schübe und neue MRT-Läsionen auftraten, was auf das Potenzial von sNfL als Frühwarnmarker hinweist.
Huntington-Krankheit
Auch bei der Huntington-Krankheit, einer erblichen neurodegenerativen Erkrankung, werden Neurofilamente als Biomarker eingesetzt. Das Neurofilament-Light (NfL) ist derzeit der am besten untersuchte Biomarker für die Huntington-Krankheit und scheint mit einigen der frühesten Veränderungen zu korrelieren, die die Krankheit verursacht.
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Allerdings ist NfL nicht der einzige vielversprechende Biomarker für die Huntington-Krankheit. Eine neue Studie hat zwei weitere potenzielle Biomarker-Kandidaten identifiziert, CAP1 und CAPZB, die anscheinend mit sehr frühen Veränderungen bei Huntington in Verbindung stehen. CAP1 schien bei Menschen mit Huntington niedriger zu sein, insbesondere in der asymptomatischen Gruppe, was es zu einem starken Kandidaten für einen Frühwarn-Biomarker macht. CAPZB hingegen schien in allen Stadien der Huntington-Krankheit erhöht zu sein, was es zu einem potenziellen allgemeinen Krankheitsmarker macht.
Wenn diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigt werden, könnten CAP1 und CAPZB zusammen mit NfL dazu beitragen, krankhafte Veränderungen schon Jahre vor dem Auftreten von Symptomen zu erkennen. Dies wäre entscheidend, um Studien voranzutreiben, die darauf abzielen, Huntington zu behandeln, bevor es äußerlich sichtbar ist.
Andere neurologische Erkrankungen
Neben ALS, MS und Huntington-Krankheit werden Neurofilamente auch bei anderen neurologischen Erkrankungen als Biomarker untersucht, darunter:
- Creutzfeldt-Jakob-Krankheit: Ein Bluttest, der hirnspezifische Neurofilamente misst, könnte die Diagnostik der sporadischen oder genetisch bedingten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verbessern.
- Schlaganfall: Die Messung von Neurofilamenten im Blut könnte dazu beitragen, das Ausmaß der Nervenzellschädigung nach einem Schlaganfall zu beurteilen und die Prognose zu verbessern.
- Traumatische Hirnverletzungen: Neurofilamente können als Marker für axonale Schäden nach traumatischen Hirnverletzungen dienen und zur Beurteilung des Schweregrads und der Prognose beitragen.
Neurofilamente im Alterungsprozess
Eine Studie der Medizinischen Universität Graz hat gezeigt, dass die Neurofilamentkonzentration im Blut auch bei neurologisch gesunden Personen im Laufe des Lebens ansteigt. Ab dem 60. Lebensjahr ist dieser Anstieg stärker und nicht linear, und die Variabilität des Laborwertes nimmt signifikant zu. Zudem korreliert der Marker vor allem ab dem 60. Lebensjahr mit der Gehirnatrophie.
Diese Erkenntnisse sind wichtig, um die Interpretation von Neurofilamentwerten bei älteren Menschen zu verbessern und altersbedingte Veränderungen von krankheitsbedingten Veränderungen abzugrenzen. Es ist anzunehmen, dass eine Zunahme von Neurofilamentwerten über einen gewissen Beobachtungszeitraum innerhalb einer altersabhängigen Perzentile lediglich mit Veränderungen im Rahmen eines normalen Alterungsprozesses einhergeht. Verlässt der ansteigende Wert jedoch die jeweilige Perzentile, dann besteht Handlungsbedarf.
Einschränkungen und Herausforderungen
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es bei der Verwendung von Neurofilamenten als Biomarker auch Einschränkungen und Herausforderungen zu berücksichtigen:
- Mangelnde Spezifität: Erhöhte Neurofilamentwerte sind nicht spezifisch für eine bestimmte neurologische Erkrankung, sondern können bei verschiedenen Erkrankungen auftreten, die mit Nervenzellschädigung einhergehen. Daher ist eine sorgfältige klinische Bewertung und die Berücksichtigung anderer diagnostischer Kriterien erforderlich.
- Einflussfaktoren: Verschiedene Faktoren, wie Alter, Geschlecht, genetische Veranlagung und Begleiterkrankungen, können die Neurofilamentkonzentration im Blut beeinflussen. Es ist wichtig, diese Faktoren bei der Interpretation der Werte zu berücksichtigen.
- Standardisierung: Die Messung von Neurofilamenten ist noch nicht vollständig standardisiert, und die Ergebnisse können je nach verwendetem Analyseverfahren variieren. Eine Standardisierung der Messmethoden ist erforderlich, um die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten.
- Studiendesign: Viele Studien wurden an einer ganz bestimmten Bevölkerungsgruppe durchgeführt. Da es sich um eine begrenzte Population handelt, könnten „Gründereffekte“ im Spiel sein. Aus diesem Grund muss eine größere Anzahl von Menschen untersucht werden, bevor wir sagen können, ob es sich hier um solide Biomarker handelt, die wir für Huntington weiter verfolgen sollten. Außerdem sollten Sie bedenken, dass in dieser Studie nur 36 Personen untersucht wurden. Für eine biologische Studie ist das eine kleine Anzahl von Personen. In Verbindung mit der Tatsache, dass die Vielfalt begrenzt ist, könnte diese kleine Gruppe von Teilnehmern Ergebnisse verdecken oder verfälschen.
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