Einführung
Die Alzheimer-Krankheit, eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust und kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist, stellt eine wachsende Herausforderung für die alternde Bevölkerung dar. Angesichts des Mangels an kurativen Therapien konzentriert sich die Forschung zunehmend auf präventive und krankheitsmodifizierende Strategien. In diesem Zusammenhang hat Koffein, eine weltweit verbreitete psychoaktive Substanz, aufgrund seiner potenziellen neuroprotektiven Eigenschaften Aufmerksamkeit erregt. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Forschungsergebnisse zu den Auswirkungen von Koffein auf die Alzheimer-Krankheit, wobei sowohl positive als auch negative Aspekte berücksichtigt werden.
Koffein und Amyloid-Beta: Ergebnisse aus Tierstudien
Amerikanische Forscher haben in Tests mit Mäusen herausgefunden, dass Koffein den Gedächtnisverlust bei einer Alzheimer-Erkrankung stoppt. Die Substanz verminderte bei den Tieren sowohl im Gehirn als auch im Blut signifikant das für die Alzheimer-Krankheit verantwortliche Protein, berichten die Wissenschaftler vom Alzheimers Disease Research Center der Universität von South Florida. Studienleiter Professor Dr. Gary Arendash sagte: „Die neuen Erkenntnisse zeigen, dass Koffein auch eine entwicklungsfähige Behandlung für bestehende Alzheimer-Erkrankungen sein könnte und nicht nur eine vorsorgliche Strategie. Das ist wichtig, weil Koffein für die meisten Menschen ein sicheres Mittel ist. Es geht schnell ins Gehirn und scheint den Krankheitsprozess direkt zu beeinflussen.“
Bei dem Versuch wurde das Erbgut von 55 Mäusen so verändert, dass sie alle mit etwa 18 bis 19 Monaten - vergleichbar etwa einem Lebensalter von 70 Jahren bei Menschen - Alzheimer-ähnliche Symptome zeigten. Die Hälfte der Tiere bekam daraufhin täglich so viel Koffein, wie in fünf Tassen amerikanischem Kaffee enthalten ist. Die anderen erhielten nur Wasser. Nach zwei Monaten schnitten die Kaffee - Mäuse bei Gedächtnistests sehr viel besser ab als die Wasser-Mäuse - ihre Erinnerungsleistung entsprach der von gleichaltrigen Tieren ohne Demenz, so die Forscher.
Die Forscher um Huntington Potter aus Tampa untersuchten deshalb nun in einer kontrollierten Studie die Wirkung von Koffein auf sogenannte Alzheimer-Mäuse. Diese Tiere sind gentechnisch so verändert, dass sie ähnliche Gedächtnisverluste entwickeln wie Menschen mit Alzheimer. Die Untersuchungen zeigten, dass Koffein Gedächtnisverluste bei Alzheimer-Mäusen vorbeugen und sogar wieder rückgängig machen kann, wenn sie schon aufgetreten sind. Die Forscher testeten auch, ob Koffein bei gesunden Mäusen die Gedächtnisleistung erhöht - würde sie das nämlich, so könnte die verbesserte Gedächtnisleistung der Alzheimermäuse auch auf bekannte Wirkungen von Koffein wie erhöhte Wachsamkeit zurückzuführen sein. Gesunde Mäuse, die während ihres ganzen Lebens Koffein erhielten, hatten jedoch im Alter kein besseres Gedächtnis als Mäuse, die es nicht bekamen.
Die Ergebnisse scheinen Hinweise darauf zu geben, dass Koffein die Konzentration des sogenannten Beta-Amyloid- oder Abeta-Proteins verringert, das sowohl im Blut als auch im Gehirn zu finden ist. Eine falsche Faltung des Abeta-Proteins gilt als Hauptfaktor für die Entstehung von Alzheimer. In den Gehirnen von Betroffenen bildet es Ablagerungen, die die Gedächtnisregionen nach und nach zerstören. Durch die geringere Konzentration des Abeta-Proteins entstehen auch weniger unerwünschte Ablagerungen, berichten die Wissenschaftler.
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Die Rolle von Adenosinrezeptoren
Koffein blockiert im Gehirn als Adenosinrezeptor-Antagonist verschiedene Rezeptoren, die von Adenosin aktiviert werden. Erste Ergebnisse des Forscherteams hatten bereits darauf hingedeutet, dass besonders die Blockade des Adenosinrezeptor-Subtyps A2A eine wichtige Rolle spielen könnte. Prof. Müller und ihre Kollegen entwickelten zunächst einen A2A-Antagonisten in hochreiner und wasserlöslicher Form (MSX-3). Dieser hat weniger Nebenwirkungen als Koffein, da er nur A2A-Rezeptoren blockiert, und ist zugleich deutlich effektiver. Anschließend behandelten die Forscher über mehrere Wochen genetisch veränderte Mäuse mit dem A2A-Antagonisten. Die Mäuse hatten ein verändertes Tau-Protein, das ohne Therapie zu einer frühen Ausbildung von Alzheimer-Symptomen führt.
Im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe, die nur ein Placebo verabreicht bekam, erzielten die behandelten Tiere in Gedächtnistests deutlich bessere Ergebnisse. Insbesondere auf das räumliche Erinnerungsvermögen hatte der A2A-Antagonist positive Auswirkungen. Auch im Hippocampus, also dem Sitz des Gedächtnisses der Nagetiere, konnte eine Verbesserung der krankmachenden Prozesse gezeigt werden.
„Wir sind einen guten Schritt vorangekommen“, sagt Prof. Müller. „Die Ergebnisse der Studie sind wirklich vielversprechend, denn wir konnten erstmals zeigen, dass A2A-Antagonisten in einem Tiermodell, das der Krankheit sehr ähnlich ist, tatsächlich sehr positive Wirkungen haben. Und die Nebenwirkungen sind gering.“
Die Forscher wollen den A2A-Antagonisten nun in weiteren Tiermodellen einsetzen. Wenn die Ergebnisse positiv sind, könnte sich eine klinische Studie anschließen. „Bis zur Zulassung von A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten als neue Alzheimer-Therapeutika ist also noch etwas Geduld gefragt. Ich bin aber optimistisch, dass klinische Studien durchgeführt werden“, sagt Prof. Müller.
Professor Müller prüft gemeinsam mit Kollegen in Frankreich, ob die Blockade eines speziellen Rezeptor-Subtyps einen positiven Einfluss auf die Gedächtnisleistung und die Entwicklung der Tau-Pathologie der Alzheimer-Krankheit hat.
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Tau-Protein und die Auswirkungen von Koffein
Neben Amyloid-Beta-Plaques spielen auch Tau-Ablagerungen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Tau-Ablagerungen zählen zusammen mit Beta-Amyloid-Plaques zu den charakteristischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit. Die beiden Eiweißablagerungen stören die Kommunikation der Nervenzellen im Gehirn und tragen dadurch zu deren Degeneration bei. Bislang gibt es trotz intensiver Forschung keinen Wirkstoff, der dies verhindern kann. Durch die Ergebnisse von Prof. Dr. Christa Müller von der Universität Bonn und ihrem Team könnte nun eine neue Klasse von Medikamenten entwickelt werden.
Im Rahmen des geförderten Grundlagenforschungsprojekts wurden transgene Mäuse, die ein verändertes Tau-Protein tragen und dadurch immer Alzheimer-Symptome entwickeln, über mehrere Wochen mit Koffein und einem speziellen A2A-Antagonisten behandelt. Hierbei kam ein wasserlösliches Prodrug zum Einsatz, das Christa Müller und ihr Team zunächst eigens herstellten. Sie produzierten eine große Menge des zu untersuchenden Antagonisten in hochreiner und wasserlöslicher Form (MSX-3). Dieser hat weniger Nebenwirkungen als Koffein, da er spezifisch nur A2A-Rezeptoren blockiert, und ist außerdem wesentlich wirksamer. Danach kamen die Tau-Mäuse zum Einsatz. Ein Teil der Nager wurde über drei Monate mit Koffein und MSX-3 behandelt. Eine andere Gruppe bekam zur Kontrolle Trinkwasser ohne Wirkstoff.
Die Mäuse wurden in diesem Zeitraum regelmäßig auf die Auswirkungen untersucht. Die Aufnahme und Freisetzung der Wirkstoffe wurde ebenso geprüft wie die pharmakologischen und toxikologischen Auswirkungen der Behandlung. Die Forscher entwickelten, um die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu messen, eine spezielle Extraktionsmethode. Dabei wurden nicht nur die Wirkstoffe Koffein und MSX-3 gemessen, sondern auch deren Metaboliten, zu denen die Wirkstoffe abgebaut werden, da diese an der Wirkung beteiligt sein können. Außerdem wurden verschiedene Tests zur kognitiven Leistung, wie zum Beispiel der Gedächtnisleistung aller Tiere, vorgenommen.
Nach Auswertung aller Daten zeigt sich erstmals, dass die durchgeführte Rezeptorblockade der Neurodegeneration bei transgenen Mäusen mit Tau-Pathologie entgegenwirkt. Insbesondere im Hippocampus, also dem Sitz des Gedächtnisses der Nagetiere, konnte eine Verbesserung der krankmachenden Prozesse gezeigt werden. In den Gedächtnistests schnitten die behandelten Tiere deutlich besser ab als die unbehandelten. Insbesondere das räumliche Erinnerungsvermögen wurde durch die Gabe des Rezeptorblockers messbar verbessert.
Kontroverse Ergebnisse: Verschlimmerung von Verhaltenssymptomen
Entgegen der positiven Wirkung auf die kognitiven Fähigkeiten gibt es auch Hinweise darauf, dass Koffein bestimmte Begleitsymptome der Demenz verstärken kann. Kaffee kann die Begleitsymptome von Alzheimer verstärken Getty Images/Highwaystarz-Photography.
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Die Forscher unter der Leitung von Lydia Giménez-Llort untersuchten gesunde Mäuse und solche mit Alzheimer. Die Tiere bekamen über einen längeren Zeitraum Koffein, das einer Menge von drei Tassen Kaffee für einen Menschen entsprach.
Am Ende der Versuchsreihen zeigte sich, dass sich das Verhalten der gesunden Mäuse verändert und die Symptome der Alzheimer-Mäuse verschlechtert hatte. Sie hatten mehr Angst vor Veränderungen, waren generell ängstlicher und geistig weniger flexibel.
Bei den Alzheimer-Mäusen führten diese Veränderungen zu einer Verschärfung ihrer verschiedenen BPSD-Symptome. Ihre Fähigkeit zu lernen und ihr Gedächtnis profitierten dagegen fast unmerklich vom Koffein.
„Wir sind zum Schluss gekommen, dass regelmäßiger Kaffeekonsum über längere Zeit die BPSD-Symptome verstärkt. Das stört und beeinträchtigt den positiven Effekt von Koffein auf kognitiven Fähigkeiten“, fasst Studienleiterin Lydia Giménez-Llort zusammen.
Dosierung und langfristige Auswirkungen
Würde ein Mensch entsprechend seinem Körpergewicht die gleiche Menge Koffein zu sich nehmen wie die Mäuse im Labor, müsste er täglich fünf Tassen Kaffee oder 14 Tassen Tee trinken, berichten die Forscher um Gary Arendash von der Universität von Südflorida. Die genetisch veränderten Tiere waren 18 bis 19 Monate alt, vergleichbar etwa einem Menschen mit 70, und hatten bereits deutliche Zeichen von Gedächtnisschwäche. Nach zwei Monaten schnitten die Koffein-Mäuse bei Leistungstests deutlich besser ab, ihr Gedächtnisvermögen entsprach sogar wieder dem normal gealterter Mäuse.
Es ist wichtig zu beachten, dass die langfristigen Auswirkungen von Koffeinkonsum auf die Alzheimer-Krankheit noch nicht vollständig geklärt sind. Weitere Forschung ist erforderlich, um die optimale Dosierung, den Zeitpunkt der Intervention und die potenziellen Risiken und Vorteile für verschiedene Patientengruppen zu bestimmen.
Epidemiologische Studien am Menschen
Eine portugiesische Studie hatte vor einigen Jahren gezeigt, dass Menschen mit der Alzheimer-Krankheit in den letzten 20 Jahren ihres Lebens weniger Koffein konsumiert hatten als solche, die die Krankheit nicht hatten. Bisher existieren jedoch nur vage Hinweise auf einen heilsamen Effekt von Koffein gegen Alzheimer beim Menschen.