Die Alzheimer-Krankheit stellt eine wachsende Herausforderung für die öffentlichen Gesundheitssysteme dar. Bis zum Jahr 2050 wird in Deutschland ein Anstieg der Anzahl der Menschen mit Demenz über 64 Jahre auf bis zu 2,8 Millionen erwartet. Weltweit wird die Gesamtzahl der Menschen mit Demenz auf etwa 153 Millionen geschätzt, wobei die Alzheimer-Krankheit etwa 62 % der Fälle ausmacht. Trotz dieser Zahlen erhalten mehr als 50 % der Demenzpatienten keine formelle Diagnose.
Die Bedeutung von Biomarkern in der Alzheimer-Diagnostik
Biomarker spielen eine entscheidende Rolle bei der Zuordnung einer Demenz zur Alzheimer-Pathologie, was allein durch klinische Kriterien oft nicht möglich ist. Dies wird zukünftig für die Pharmakotherapie von zentraler Bedeutung sein. Biomarker ermöglichen den Nachweis pathologischer Veränderungen, die auf eine Alzheimer-Krankheit hindeuten, oft bevor erste klinische Symptome auftreten. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) erkennen Biomarker-Veränderungen als Endpunkte klinischer Studien zur Alzheimer-Krankheit im Frühstadium an.
Amyloid und Tau als zentrale Biomarker
Die histopathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit sind Amyloid- und Tau-Aggregate (Amyloid-Plaques, Neurofibrillen), die zusammen mit anderen Prozessen zu Neurodegeneration führen. Die Liquor-Konzentration des Peptids Aβ42 ist beim Vorliegen zerebraler Amyloid-Plaques erniedrigt. Das Tau-Protein und phosphorylierte Varianten (pTau) steigen bei der Alzheimer-Krankheit im Liquor an. Zusätzlich stehen PET-Tracer für die zerebralen Amyloidablagerung zur Verfügung, und Tau-PET-Tracer sind in Entwicklung.
Das AT(N)-Scoring-System dient dazu, die Alzheimerkrankheit auf Basis der neuropathologischen Veränderungen zu diagnostizieren. A steht für Amyloidbeta-Pathologie, T für Tau-Pathologie und N für neurodegenerative Prozesse, die aber nicht Alzheimer-spezifisch sind.
Zu den Biomarkern für Aβ-Plaques (mit „A“ gekennzeichnet) gehören die kortikale Amyloid-PET-Ligandenbindung und niedriges Aβ42 im Liquor. Zu den Biomarkern für fibrilläres Tau-Protein (mit „T“ gekennzeichnet) gehören erhöhtes phosphoryliertes Tau (p-tau) im Liquor und kortikale Tau-PET-Ligandenbindung. Schließlich wurden t-tau (totales Tau) im Liquor, FDG-PET-Hypometabolismus und Atrophie im MRT als Biomarker für Neurodegeneration und neuronale Schädigung (N) betrachtet.
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Core-Biomarker für neuropathologische Veränderungen
Man unterscheidet zwischen Core-1- und Core-2-Biomarkern, die sich durch den Zeitpunkt des Auftretens der Anomalie und den Verwendungszweck unterscheiden. Nach der neuen Klassifizierung reicht eine Veränderung der Core-1-Biomarker (A und T) aus, um die biologische Diagnose der Alzheimerkrankheit zu stellen. Insbesondere sind die folgenden Tests für die Diagnose von AD geeignet: Amyloid-PET, Aβ42/40 im Liquor, p-tau181/Aβ42 im Liquor, t-tau/Aβ42 im Liquor, „genaue“ Plasmatests oder Kombinationen dieser Tests.
Die biologische Diagnose einer AD kann mit A- und T-Biomarkern gestellt werden, dafür wurden Liquor- und Serumbiomarker entwickelt. Auch im Zusammenhang mit der Stadieneinteilung müssen wir zwischen der Einteilung des Schweregrads der Alzheimerbiologie mit Biomarkern und der Einstufung des Schweregrads anhand klinischer Symptome unterscheiden. Die Einstufung der Alzheimerkrankheit gilt nur für Personen, bei denen die Krankheit mithilfe von Core-1-Biomarkern diagnostiziert wurde. Das biologische Stufensystem der Alzheimerkrankheit basiert ebenfalls auf Core-Biomarkern.
Ein Merkmal der neuen Klassifizierung ist die Verwendung von Serummarkern bei der Diagnose. Verschiedene Kits stehen hier zur Auswahl. Die besten Ergebnisse liefern Kits, die das phosphorylierte Tauproteinp-tau217 bestimmen können. Diese zeigen eine hohe Korrelation mit Liquorbiomarkern. Die Amyloid-Biomarker sind im Serum dagegen weniger aussagekräftig, weder als „Stand alone“- noch als Verhältnismarker.
Neurodegenerationsmarker im Liquor
Typischerweise werden bei AD erhöhte hTau-Proteinkonzentrationen gefunden. Es ist wesentlich spezifischer für eine AD als das Gesamt-Tau-Protein und soll vor allem bei der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung nicht erhöht sein. Bei der AD finden sich in der Regel deutlich erniedrigte Aβ(1-42)-Konzentrationen.
Aktuelle Methoden der Liquordiagnostik
Grundsätzlich gibt es zwei zugelassene Möglichkeiten, um die gefährlichen Amyloid-Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachzuweisen:
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- Liquor-Untersuchung: Die Untersuchung der Liquor-Flüssigkeit („Nervenwasser“) ist eine Möglichkeit. Das Problem: Bei dieser Punktion des Wirbelkanals mit einer Kanüle handelt es sich um einen invasiven Eingriff mit seltenen Komplikationen. Und für manche Patienten - zum Beispiel solche, die blutverdünnende Medikamente nehmen - ist diese Untersuchung nicht geeignet. Außerdem ist die Liquoranalyse ein indirekter, nicht-quantitativer Nachweis der Amyloid-Ablagerungen im Gehirn.
- PET-Bildgebung: Ein spezielles bildgebendes Verfahren des Gehirns, die PET (für Positronen-Emissions-Tomographie). Diese Methode ermöglicht den direkten und semiquantitativen Nachweis der Amyloid-Ablagerungen im Gehirn und ist nicht-invasiv. Mit 1.500 bis 3.000 Euro pro Untersuchung ist das Verfahren aber noch recht teuer und wird von den Krankenkassen noch nicht erstattet, so dass der Zugang dazu noch nicht überall möglich ist.
Je nach Ausstattung und Expertise der Zentren sind Amyloid-Bildgebung bzw. Liquoranalyse in Deutschland auch unterschiedlich gängig, wobei die Liquor-Analyse aktuell noch verbreiteter zur Anwendung kommt.
Aussagekraft der Liquor-Untersuchung im Vergleich zur PET-Bildgebung
Um herauszufinden, wie aussagekräftig die Ergebnisse der Liquor-Untersuchung im Verhältnis zum Goldstandard PET-Bildgebung sind, haben die Münchner Forschenden Daten von über 400 Patienten mit Verdacht auf eine Alzheimer-Demenz ausgewertet, die zwischen 2013 und 2024 am LMU Klinikum sowohl eine Liquor-Untersuchung auf Amyloid als auch ein PET des Gehirns bekommen hatten. Die Ergebnisse: Wer im Nervenwasser einen Amyloid-Wert von über 7,1 aufwies, war im PET zumeist nicht auffällig - Alzheimer-Befund mithin negativ. Patienten mit einem Amyloid-Wert von weniger als 5,5 im Liquor waren auch im PET überwiegend auffällig - Alzheimer-Befund mithin höchstwahrscheinlich positiv. Doch besonders wichtig ist, dass es eine Grauzone zwischen 5,5 und 7,1 im Nervenwasser gab - bei etwa 15 bis 20 Prozent der Patienten. „Die Hälfte dieser Studienteilnehmer hatte im PET einen auffälligen Amyloid-Befund“, sagt Brendel, „die Liquor-Untersuchung ist also hier nicht verlässlich genug.“ In einer unabhängigen Patienten-Kohorte der Universität Wien erzielten die Forschenden ein genau gleiches Ergebnis.
Durchführung einer Lumbalpunktion
Um Liquor zu gewinnen, ist eine sogenannte Lumbalpunktion erforderlich. Dazu führt der Arzt eine dünne Nadel meist zwischen den vierten und fünften Lendenwirbelkörper ein. Eine lokale Betäubung ist nur selten nötig, denn die Methode ist in der Regel nicht besonders schmerzhaft. Das Rückenmark wird nicht beschädigt, da es oberhalb der Punktionsstelle endet. Menschen, die eine Abklärung einer möglichen Alzheimer-Demenz wünschen, können diese Untersuchung beispielsweise in der Gedächtnisambulanz universitärer Zentren durchführen lassen. Dazu ist der Befund eines aktuellen CT oder MRT des Gehirns mitzubringen. Außerdem dürfen sie zum Zeitpunkt der Punktion keine blutverdünnenden Medikamente einnehmen. Es sollten keine schwerwiegenden orthopädischen Schäden der Wirbelsäule vorliegen.
Nach Abnahme einiger Milliliter Liquor, der im natürlichen Zustand farblos und klar erscheint, ist die Lumbalpunktion bereits nach wenigen Minuten abgeschlossen. Meistens nimmt der Arzt zusätzlich noch etwas Blut ab. Patienten sollten sich im Anschluss ein wenig ausruhen und vor allem viel Wasser trinken. Das beugt Kopfschmerzen und Schwindel vor.
Laboruntersuchungen des Liquors
Gemäß aktuellen Empfehlungen sollte der Arzt die Liquorprobe zügig an ein Labor versenden. Dort messen die Experten unter anderem, wie viele Zellen der Liquor enthält und wie hoch die Eiweiß- und Zuckerkonzentrationen sind. Außerdem stellen sie fest, ob bestimmte Krankheitserreger im Liquor nachweisbar sind und ob die Blut-Liquor-Schranke gestört ist, die den Blutkreislauf vom Zentralen Nervensystem trennt. Der wichtigste Test widmet sich allerdings der Bestimmung der Neurodegenerationsmarker. Dazu zählen Abbauprodukte von Nervenzellen (Tau-Proteine) sowie Amyloid-beta. Letzteres ist ein Eiweiß, das bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz eine wesentliche Rolle spielt. Die Konzentration der Neurodegenerationsmarker und deren Verhältnis zueinander kann Aufschluss über neurodegenerative Veränderungen im Gehirn geben.
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Die Rolle der Liquordiagnostik in verschiedenen Stadien der Alzheimer-Krankheit
Die neuropathologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit beginnen lange vor der Manifestation einer Demenz. Jeder Betroffene durchläuft zunächst ein asymptomatisches Stadium (prä klinische Phase), in dem die neuropathologischen Veränderungen durch Biomarker nachweisbar sind, die Betroffenen aber keine Beeinträchtigungen haben. Der präklinischen Phase folgt eine mehrere Jahre andauernde Phase mit leichter Leistungsverschlechterung (leichte kognitive Störung, Mild Cognitive Impairment [MCI]), gefolgt von der Demenz.
Prä-Demenz-Phasen
Zu dem Risiko von Patienten mit MCI für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz in Abhängigkeit des Biomarkerprofils liegen umfassende Daten vor. Innerhalb von fünf Jahren haben MCI-Patienten beim Vorliegen von kombinierter Amyloid- und Tau-Pathologie eine Übergangsrate zur Alzheimer-Demenz von 90 Prozent, bei Amyloid- oder Tau-Pathologie von circa 50 Prozent und bei fehlender Amyloid- und Tau-Pathologie von circa zehn Prozent.
Bei Patienten mit MCI kann, falls vom Patienten gewünscht, eine Risikoschätzung für eine zukünftige Demenz anhand von Biomarkern durch Experten vorgenommen werden. Die Anwendung von Biomarkern bei kognitiv unbeeinträchtigten Personen im klinischen Kontext wird noch nicht empfohlen.
Atypische Alzheimer-Erkrankungen
Die Alzheimer-Pathologie liegt auch Demenzformen zugrunde, die nicht der typischen amnestischen Form der Alzheimer-Demenz entsprechen. Hierzu zählen die frontale Variante der Alzheimer-Krankheit und die logopenische Aphasie, die beide typischen frontotemporalen Demenzformen ähneln, sowie die posteriore kortikale Atrophie, die ein Demenz-Syndrom mit visuell-räumliche Störungen zeigt. Die ätiologische Zuordnung dieser atypischen Formen wird ebenfalls durch die Anwendung von Biomarkern für die Amyloid- und Tau-Pathologie unterstützt.
Alzheimer-Demenz versus Alzheimer-Pathologie
Aus Post-Mortem-Studien ist bekannt, dass bei 20-30 Prozent der Patienten, die die klinischen Kriterien einer Alzheimer-Demenz erfüllen, keine Alzheimer-Pathologie vorliegt. Diese diagnostische Unschärfe wurde nun mit Biomarkern bestätigt. In einer Metaanalyse zeigten 88 Prozent der Patienten mit einer klinischen Alzheimer-Demenz Biomarker-Hinweise für Amyloid-Pathologie. Bei Patienten, die nicht das Allel 4 des Apolipoprotein E tragen (APOE4-negativ, circa 40 Prozent aller Patienten mit Alzheimer-Demenz) liegt die Übereinstimmung nur bei circa 70 Prozent. Viele Patienten ohne Amyloidnachweis zeigen Hinweise für Tau-Pathologie im Liquor oder in der PET. Für diese Gruppe wurde der Begriff der Suspected-Non-Amyloid-Pathology (SNAP) geprägt, wohinter sich verschiedene Erkrankungen verbergen.
Es ist also nicht möglich, allein durch die Anwendung der klinischen Kriterien für die Alzheimer-Demenz Patienten mit neuropathologischer Alzheimer-Krankheit sicher zu identifizieren. Dies bedeutet, dass Biomarker für eine ätiologische Differenzierung auch bei klinisch typischen Patienten der Alzheimer-Demenz erforderlich sind.
Neuropathologie und Veränderung im Alter
Die Assoziation zwischen dem Syndrom der Alzheimer Demenz und der Neuropathologie verändert sich mit zunehmendem Alter. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz im Alter von mehr als 90 Jahren zeigt jeder fünfte keine Alzheimer-Pathologie. Andere Gehirnveränderungen, wie allgemeine Atrophie oder vaskuläre Veränderungen, sind im hohen Alter dagegen stärker mit der Alzheimer-Demenz assoziiert als bei jüngeren Patienten. Die diagnostische Wertigkeit von Biomarkern für Alzheimer-Pathologie bei hochaltrigen Patienten ist daher begrenzt.
Hieraus folgt, dass eine Trennung in jüngere Alzheimer-Demenz-Patienten mit einer „reinen“ Alzheimer-Pathologie und hochaltrigen Alzheimer-Demenz-Patienten mit zusätzlichen anderen Prozessen sinnvoll und im Kontext zukünftiger Therapien eventuell erforderlich ist.
Konsequenzen für die zukünftige Therapie
Ein großer Teil der sich in Entwicklung befindlichen Medikamente richtet sich spezifisch gegen Amyloid- beziehungsweise Tau-Aggregate mit dem Ziel, den neurodegenerativen Prozess aufzuhalten (Krankheitsmodifikation). In der jüngsten Zeit konnten klinische Effekte mit Anti-Amyloid-Antikörpern (unter anderem Solanezumab, Aducanumab) gezeigt werden. Neben diesen immunologischen Ansätzen werden aktuell auch β-Sekretase-Hemmer zur Reduktion der Amyloidproduktion und Anti-Tau-Therapieansätze geprüft.
Dieses Therapieprinzip (pathologiespezifisch und früh) kann nur erfolgreich sein, wenn die Indikationsstellung biomarkergestützt ist. Zum einen ist die Spezifität der klinischen Symptomatik in der frühen symptomatischen Phase der Erkrankung (Prä-Demenz-Phase) gering, was zu Fehlbehandlungen bei alleiniger klinischer Indikationsstellung führen würde. Zum anderen kann zum Beispiel eine Anti-Amyloid-Therapie nur wirken, wenn tatsächlich Amyloid-Aggregation stattfindet. Mit der Einführung der neuen Generation von Therapien wird somit die Anwendung von pathologiespezifischen Biomarkern unverzichtbar.
Die Elecsys® Alzheimer Liquor Tests
Die Elecsys® Alzheimer Liquor Tests können durch Nachweis der Amyloid-Pathologie die Diagnosegenauigkeit und Sicherheit für Ärzte erhöhen. Die Elecsys® Alzheimer Liquor Biomarker zeigen eine hohe Übereinstimmung mit der Amyloid-PET auf und bieten eine alternative Methode zum Nachweis der Amyloid-Pathologie. Die Elecsys® Alzheimer Liquor Biomarker pTau und AB42 zeigen eine hohe Konkordanz mit Amyloid-PET-Befunden. Die Quotienten der Elecsys® Alzheimer Biomarker, pTau/AB42 und tTau/AB42, zeigen eine Übereinstimmung von etwa 90 % mit Amyloid-PET.
Die Elecsys® Alzheimer Liquor Tests ermöglichen eine frühe Diagnose und Intervention bei Patienten mit leichter kognitiver Störung bei denen ein erhöhtes Risiko einer Progression zur Alzheimer-Krankheit besteht.
Die Elecsys® Alzheimer Liquor Tests verfügen über klinisch validierte Cut-off-Werte, die ihre Integration in das Labor erleichtern und den Vergleich zwischen Laboren ermöglichen. Die hohe Reproduzierbarkeit von Elecsys® erleichtert die Festlegung von stabilen Cut-off-Werten, die weltweit Gültigkeit haben.
Ein validiertes präanalytisches Protokoll für die Elecsys®-Alzheimer Liquor Tests garantiert eine niedrige Variabilität und sehr gute Vergleichbarkeit der Biomarker zwischen Laboren und Kliniken. Elecsys® Alzheimer Liquor Tests liefern richtige und präzise Ergebnisse, die eine geringe Zwischenpräzision aufweisen.
Nach dem Einsetzen einer Probe in den Analyzer dauert es nur 18 Minuten, bis das Ergebnis vorliegt - eine deutliche Verbesserung im Vergleich zu früheren manuellen ELISA-Methoden.
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