Die Alzheimer-Krankheit, benannt nach ihrem Erstbeschreiber Alois Alzheimer, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Abbau von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Abbau führt zu einem kontinuierlichen Verlust kognitiver Fähigkeiten, was sich in Gedächtnisproblemen, Orientierungsschwierigkeiten und Beeinträchtigungen des Denk- und Urteilsvermögens äußert. Weltweit leiden mehr als 26 Millionen Menschen an Alzheimer, wobei das Alter den größten Risikofaktor darstellt. In Deutschland sind etwa 1,2 Millionen Menschen von Demenz betroffen, wobei Alzheimer zwei Drittel dieser Fälle ausmacht. Obwohl die Forschung intensiv an den Ursachen und Therapiemöglichkeiten arbeitet, gibt es bislang keine Heilung für diese komplexe Krankheit.
Charakteristische Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten
Ein auffälliges Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind Proteinablagerungen im Gehirn, die sogenannten Amyloid-Plaques. Diese Plaques bestehen hauptsächlich aus Beta-Amyloid-Peptiden, die sich zwischen den Nervenzellen ansammeln. Beta-Amyloid entsteht durch die Spaltung von Vorläuferproteinen, und eine Störung in diesem Prozess kann zu einer vermehrten Produktion von Beta-Amyloid führen. Neben den Amyloid-Plaques spielen auch Tau-Proteine eine wichtige Rolle. Im gesunden Gehirn stabilisieren Tau-Proteine das Nervenzellgerüst. Bei Alzheimer-Patienten verändern sich die Tau-Proteine jedoch, lösen sich vom Zellskelett und verkleben miteinander, wodurch sogenannte Tau-Fibrillen entstehen.
Die Rolle von Beta-Amyloid und Tau-Proteinen
Es wird angenommen, dass die charakteristischen Amyloid-beta-Plaques und Tau-Tangles die Kommunikation zwischen den Nervenzellen stören und langfristig zum Zelltod führen. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese geht davon aus, dass Amyloid-Ablagerungen am Anfang der Alzheimer-Erkrankung stehen und Veränderungen am Tau-Protein verursachen. Forscher haben ein mögliches Bindeglied in dieser Reaktionskette entdeckt: Das Inflammasom, ein Proteinkomplex in den Immunzellen des Gehirns, wird von Amyloid-beta aktiviert.
Neue Erkenntnisse zum Lipidstoffwechsel als Auslöser
Wissenschaftler haben möglicherweise einen neuen Auslöser für die charakteristischen Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten gefunden: eine Störung im Lipidstoffwechsel. Eine übermäßige Menge an Lipiden in der Zellmembran von Neuronen kann die Bildung von Alzheimer-Peptiden begünstigen. Insbesondere Sphingolipide, die wichtige Bestandteile der Zellmembran sind, können bei übermäßiger Konzentration den natürlichen Prozess der Autophagozytose blockieren.
Autophagozytose und ihre Bedeutung
Die Autophagozytose ist ein zellulärer Reinigungsprozess, bei dem die Zelle eigene Bestandteile sowie von außen eingedrungene Substanzen abbaut. In gesunden Nervenzellen wird das C-terminale Peptid, eine wichtige Zwischenstufe bei der Entstehung von Beta-Amyloid, durch Autophagozytose effektiv abgebaut, wodurch die Bildung von Alzheimer-Plaques verhindert wird. Ist die Autophagozytose jedoch gestört, häuft sich Beta-Amyloid an.
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Der Einfluss von Sphingolipiden
Ein Forschungsteam des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Degenerative Demenzen fand heraus, dass eine Veränderung im Lipidstoffwechsel der Nervenzellen eine Ursache für die Störung der Autophagozytose und somit für die vermehrte Entstehung von Beta-Amyloid sein kann. Wenn bestimmte Bestandteile der Zellmembran, die sogenannten Sphingolipide, übermäßig vorhanden sind, blockieren sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose. Dies führt dazu, dass Eiweiße, darunter auch das C-terminale Peptid, nicht mehr effektiv abgebaut werden können und sich das gefährliche Beta-Amyloid ansammelt.
Zusätzlich aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die γ-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten. Sphingolipide begünstigen somit die Entstehung von Alzheimer-Proteinen auf zwei Wegen.
Experimentelle Bestätigung der Ergebnisse
Die Ergebnisse wurden durch Zellkulturexperimente bestätigt. Nervenzellen wurden entweder mit Sphingolipiden "gefüttert" oder Zellen von Patienten untersucht, die aufgrund eines genetischen Defektes übermäßig viele Lipide in der Zellmembran einlagern. In beiden Fällen wurde deutlich, dass zu viele Sphingolipide den Proteinabbau der Zellen stören und insbesondere den Abbau des C-terminalen Peptids reduzieren, sodass sich mehr schädliches Beta-Amyloid anhäufen kann.
Weitere Hypothesen zur Entstehung von Alzheimer
Neben der Amyloid-Kaskaden-Hypothese und den Erkenntnissen zum Lipidstoffwechsel gibt es weitere Hypothesen, die zur Erklärung der Entstehung von Alzheimer beitragen:
- Die Calcium-Homöostase-Hypothese: Diese Hypothese besagt, dass das Calcium-Gleichgewicht und die -Dynamik bereits früh zu Beginn der Erkrankung gestört sind.
- Die Neurovaskuläre Hypothese: Diese Hypothese postuliert, dass Fehlfunktionen der Nerven und Blutgefäße eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer spielen.
- Die Entzündungshypothese: Diese Hypothese geht davon aus, dass Entzündungen nicht nur eine Begleiterscheinung von Alzheimer sind, sondern auch zum Fortschreiten der Neurodegeneration beitragen.
- Die Metallionen-Hypothese: Diese Hypothese setzt sich unter anderem mit der Rolle von Biometallen (z. B. Kupfer, Eisen, Zink) bei der Entstehung von Alzheimer auseinander.
- Die Hypothese des lymphatischen Systems: Diese Hypothese setzt sich unter anderem mit der Rolle des lymphatischen Systems bei der Entstehung von Alzheimer auseinander.
Die Rolle von Gliazellen bei Alzheimer
Neben den Nervenzellen spielen auch Gliazellen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der Alzheimer-Krankheit. Gliazellen machen etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen aus und haben die Aufgabe, die Nervenzellen zu schützen und zu unterstützen. Mikrogliazellen, eine Art Gesundheitspolizei im Gehirn, sorgen dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten, eine weitere Art von Gliazellen, versorgen das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Es wird vermutet, dass Astrozyten an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt sind.
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Oligodendrozyten und Beta-Amyloid-Produktion
Forschende am Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften haben gezeigt, dass nicht nur Nervenzellen, sondern auch Gliazellen, insbesondere Oligodendrozyten, Beta-Amyloid-Proteine produzieren. Oligodendrozyten sind dafür zuständig, Myelin zu bilden, eine isolierende Schicht, die die Nervenfasern umwickelt und die Signalübertragung beschleunigt. Die Forscher fanden heraus, dass Oligodendrozyten eine beträchtliche Menge des Proteins herstellen, das in Plaques eingebaut wird.
Diagnose und Verlauf der Alzheimer-Krankheit
Die Diagnose von Alzheimer erfolgt in der Regel durch eine sorgfältige Untersuchung der Gedächtnis-, Orientierungs-, Sprach- und Denkfähigkeiten des Patienten. Bildgebende Verfahren wie MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie) oder CT (Computer-Tomografie) können eingesetzt werden, um die Schrumpfung bestimmter Bereiche des Gehirns sichtbar zu machen. Der Verlauf der Alzheimer-Krankheit ist bei jedem Patienten unterschiedlich. In den frühen Stadien stehen Beeinträchtigungen des Kurzzeitgedächtnisses im Vordergrund. Im weiteren Verlauf nehmen die Einschränkungen von Gedächtnis, Denkvermögen und Orientierungsfähigkeit zu, sodass die Betroffenen zunehmend Hilfe bei alltäglichen Aufgaben benötigen. Im fortgeschrittenen Stadium besteht ein hochgradiger geistiger Abbau, die Sprache beschränkt sich auf wenige Wörter oder versiegt ganz, und die Betroffenen sind bei allen Verrichtungen des täglichen Lebens auf Hilfe angewiesen.
Therapieansätze und Präventionsmöglichkeiten
Bislang gibt es keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit. Es gibt jedoch Therapieansätze, die darauf abzielen, die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Dazu gehören medikamentöse Therapien, die die geistige Leistungsfähigkeit stabilisieren und Verhaltensstörungen mildern sollen, sowie nicht-medikamentöse Behandlungen, die die geistige und körperliche Aktivierung der Betroffenen fördern.
Medikamentöse Therapien
Aktuell sind Medikamente in der Entwicklung, die in einem sehr frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit den Krankheitsverlauf verzögern sollen. Zwei dieser Medikamente - Lecanemab (Handelsname "Leqembi") und Donanemab (Handelsname "Kisunla") - sind in der Europäischen Union zugelassen worden und stehen ab September bzw. November 2025 auch für die Behandlung zur Verfügung. Da beide Wirkstoffe mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, sind für die Behandlung damit strenge Richtlinien erlassen worden. Lecanemab ist ein Antikörper, der im Gehirn die Plaques erkennt und so deren Abbau durch Immunzellen einleitet. In einer klinischen Studie konnte diese Therapie den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren und die Ansammlung von Tau sowie den Nervenzelltod verringern.
Präventive Maßnahmen
Die Erkenntnisse über den Einfluss des Lipidstoffwechsels auf die Entstehung von Alzheimer-Plaques könnten zukünftig zur Prävention genutzt werden. So könnten beispielsweise Maßnahmen zur Stimulierung des Abbaus von überzähligen Sphingolipiden in Nervenzellen die Entstehung schädlicher Beta-Amyloid-Peptide verhindern.
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Früherkennung
Veränderungen im Lipidstoffwechsel und eine erhöhte Lipidkonzentration in Membranen könnten möglicherweise frühzeitig auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen. Dies könnte die Entwicklung von Biomarkern ermöglichen, die eine Früherkennung der Krankheit ermöglichen.