Einführung
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Form der Autoimmunenzephalitis, bei der das Immunsystem fälschlicherweise Antikörper gegen den NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor) produziert. Dieser Rezeptor ist ein Glutamatrezeptor, der eine entscheidende Rolle bei zahlreichen neuronalen Funktionen wie Neuroplastizität, Lernen, Gedächtnis und Motorik spielt. Die Erkrankung manifestiert sich oft mit einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen, was die Diagnose erschweren kann. Insbesondere Zwangssymptome können ein Teil des komplexen klinischen Bildes sein.
Immunologische Enzephalopathien: Eine Übersicht
Psychiatrische Erkrankungen, insbesondere dysexekutive (komplexe kognitive Symptome), schizophreniforme, affektive und dementielle Störungsbilder, können durch autoimmun-entzündliche Hirnerkrankungen ausgelöst werden. Solche sogenannten immunologischen Enzephalopathien wurden bisher primär als neurologische Erkrankungen angesehen, da sie oft mit neurologischen Symptomen wie epileptischen Anfällen, kognitiven Problemen, Halbseitenlähmung etc. einhergehen. Zunehmend finden sich in Fallbeschreibungen aber auch Hinweise darauf, dass typische psychiatrische Krankheitsbilder resultieren können.
Pathophysiologisch wird unterschieden zwischen Antikörpern gegen neuronale Zelloberflächenantigene (z.B. NMDA-Rezeptor oder VGKC-Komplex etc.), intrazelluläre onkoneuronale Antigene (z.B. Hu, GAD etc.) oder Schilddrüsenautoantikörpern (Thyroidperoxidase-Ak etc.). Bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoditis, psychiatrischer Erkrankung und klinischem Ansprechen auf Steroide sprechen wir von einer Steroid responsiven Enzephalopathie bei Autoimmunthyreoiditis (SREAT).
Die Erkennung von immunologischen Enzephalopathien ist bedeutsam, da potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen vorliegen, oftmals eine Tumorassoziation besteht und da potentiell heilende immunsuppressive Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.
Ursachen und Pathophysiologie
Die Ursache der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems. Es bilden sich Autoantikörper, die bestimmte Rezeptoren oder Ionenkanäle auf der Oberfläche von Nervenzellen angreifen. In einigen Fällen entsteht die Autoimmunreaktion im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern. Nicht jeder Mensch hat das gleiche Risiko, an Autoimmunenzephalitis zu erkranken. Es wird außerdem diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.
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Die Autoantikörper binden an die GluN1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors, was zur Internalisierung der Rezeptoren führt. Das bedeutet, dass die Neurotransmitter-Rezeptoren ins Zellinnere verlagert werden, wo sie ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Dies stört die synaptische Funktion und beeinträchtigt die neuronalen Netzwerke, die für Kognition, Verhalten und Bewegung verantwortlich sind.
Klinische Manifestationen
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis manifestiert sich oft in mehreren Stadien. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung oft zunächst mit einer Prodromalphase, die Übelkeit, Kopfschmerzen, subfebrile Temperaturen und beginnende psychiatrische Symptome wie Angstzustände und Stimmungsveränderungen umfasse. Im 2. Stadium, etwa 1-4 Wochen später, entwickele sich ein ausgeprägtes psychotisches Syndrom mit Halluzinationen, Denkstörungen, Wahnvorstellungen, Manie, Schlafstörungen sowie katatonen Zuständen oder Aggressionen. In den folgenden Wochen oder Monaten könnten zusätzlich zu Bewegungsstörungen wie Dyskinesien, motorischer Rigidität und Dystonien auch autonome Dysregulationen und Bewusstseinsstörungen auftreten. In allen Stadien könnten zusätzliche epileptische Anfälle auftreten.
Die Symptome sind vielfältig und können Folgendes umfassen:
- Psychiatrische Symptome:
- Psychose
- Halluzinationen
- Wahnvorstellungen
- Stimmungsveränderungen
- Angstzustände
- Agitation
- Katatonie
- Zwangssymptome
- Neurologische Symptome:
- Epileptische Anfälle
- Bewegungsstörungen (Dyskinesien, Dystonien, Rigor)
- Bewusstseinsstörungen
- Sprachstörungen
- Kognitive Defizite (Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen)
- Autonome Dysfunktion:
- Herzrhythmusstörungen
- Blutdruckschwankungen
- Atemstörungen
- Übermäßiges Schwitzen
- Inkontinenz
Zwangssymptome im Rahmen der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Obwohl Zwangssymptome nicht zu den häufigsten oder am stärksten betonten Symptomen der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gehören, können sie dennoch auftreten und das klinische Bild komplizieren. Zwangssymptome äußern sich als aufdringliche Gedanken, Impulse oder Bilder (Obsessionen), die Angst oder Unbehagen verursachen. Um diese Angst zu reduzieren, führen Betroffene repetitive Verhaltensweisen oder mentale Handlungen (Kompulsionen) aus.
Die genaue Prävalenz von Zwangssymptomen bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist nicht bekannt, da sie in vielen Fallberichten möglicherweise übersehen oder nicht ausreichend dokumentiert werden. Es ist jedoch wichtig, auf diese Symptome zu achten, da sie die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen und die Behandlung erschweren können.
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Differenzialdiagnose
Es ist wichtig zu beachten, dass Zwangssymptome auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wie Zwangsstörungen (OCD), Depressionen oder Schizophrenie auftreten können. Daher ist eine sorgfältige Differenzialdiagnose erforderlich, um die Ursache der Symptome zu bestimmen. Bei Patienten mit neu aufgetretenen Zwangssymptomen, insbesondere in Verbindung mit anderen neurologischen oder psychiatrischen Symptomen, sollte eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis in Betracht gezogen werden.
Diagnostik
Die Diagnose der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis basiert auf einer Kombination aus klinischen Befunden, neurologischen Untersuchungen und Labortests.
- Klinische Beurteilung:
- Detaillierte Anamnese und Erfassung der Symptome
- Neurologische Untersuchung zur Beurteilung von Kognition, Verhalten, Bewegung und Reflexen
- Psychiatrische Beurteilung zur Erfassung von psychischen Symptomen wie Zwangssymptomen, Psychose oder Depression
- Liquordiagnostik:
- Lumbalpunktion zur Entnahme von Liquor (Nervenwasser)
- Nachweis von IgG-Antikörpern gegen den NMDA-Rezeptor im Liquor
- Zusätzliche Bestimmung von IgA- und IgM-Antikörpern kann sinnvoll sein
- Ausschluss anderer Ursachen wie Virusinfektionen oder andere Autoimmunerkrankungen
- Bildgebung:
- Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, um Entzündungszeichen oder andere strukturelle Veränderungen zu erkennen. In 50% der Fälle unauffällig; initial in bis zu 90% Sehr variable Veränderungen Flair- oder T2-Sequenzen: Hyperintensitäten im medialen Temporallappen, zerebraler oder zerebellärer Kortex, Basalganglien und Hirnstamm
- FDG-PET-CT zur Beurteilung des zerebralen Metabolismus. Hypo- oder Hypermetabolismus (abhängig vom Erkrankungszeitpunkt Symmetrische oder asymmetrische Veränderungen im Kortex in allen Hirnlappen Hypometabolismus im medialen Okzipitallappen vermutlich spezifisch für Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis
- Elektroenzephalographie (EEG):
- Zum Nachweis von epileptiformen Aktivitäten oder anderen Hirnfunktionsstörungen. Fokale oder diffuse Verlangsamung, Dysrhythmien, epilepsietypische Aktivität oder „extreme delta brushs“
- Tumorsuche:
- Bei Erwachsenen sollte eine umfassende Tumorsuche durchgeführt werden, da die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis in einigen Fällen mit Tumoren assoziiert sein kann (insbesondere Ovarialteratome bei Frauen). Gynäkologische bzw. urologische Diagnostik!
Es ist wichtig zu beachten, dass ein negativer Serumtest die Diagnose nicht ausschließt, da falsch negative Ergebnisse möglich sind. Bei Verdacht auf eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sollte immer eine Liquordiagnostik durchgeführt werden.
Therapie
Die Behandlung der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zielt darauf ab, die Autoimmunreaktion zu unterdrücken und die Symptome zu lindern.
- Immuntherapie:
- Kortikosteroide: Hochdosierte intravenöse Kortikosteroide (z. B. Methylprednisolon) werden häufig als Erstlinientherapie eingesetzt, um die Entzündung im Gehirn zu reduzieren.
- Intravenöse Immunglobuline (IVIG): IVIG enthalten Antikörper von gesunden Spendern und können helfen, die Autoimmunreaktion zu modulieren.
- Plasmaaustausch (Plasmapherese): Bei der Plasmapherese werden die schädlichen Autoantikörper aus dem Blut entfernt.
- Rituximab: Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der B-Zellen depletiert, die für die Produktion der Autoantikörper verantwortlich sind.
- Cyclophosphamid: Cyclophosphamid ist ein Immunsuppressivum, das in schweren Fällen eingesetzt werden kann, wenn andere Therapien nicht ausreichend wirksam sind.
- Tumorresektion:
- Bei Patienten mit einem Tumor sollte dieser chirurgisch entfernt werden, da die Tumorresektion die Prognose verbessern kann.
- Symptomatische Behandlung:
- Antiepileptika: Zur Kontrolle von epileptischen Anfällen.
- Antipsychotika: Zur Behandlung von psychotischen Symptomen wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen.
- Anxiolytika: Zur Linderung von Angstzuständen und Agitation.
- Unterstützende Maßnahmen: Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können helfen, neurologische Defizite zu verbessern.
Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.
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Neue Therapieansätze
Wissenschaftler arbeiten seit einigen Jahren an kausalen Therapien, die zielgenau in den Krankheitsmechanismus eingreifen und somit nebenwirkungsärmer sind. Ein eindrucksvolles Beispiel war 2023 die selektive Zerstörung genau der Antikörper-produzierenden Zellen (sogenannte B-Zellen) im Tiermodell, die Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper produzieren („Cell“).
Aktuell wurden neue experimentelle Daten veröffentlicht, die einen weiteren Schritt in diese Richtung darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass die krankhaften Autoantikörper an einer bestimmten Untereinheit des NMDA-Rezeptors (GluN1-NTD) binden und vermutlich darüber pathogen wirken, dass sie benachbarte NMDA-Rezeptoren untereinander verbinden und zu ihrer Internalisierung führen. Die Domäne GluN1-NTD stellt damit ein vielversprechendes Therapieziel dar. Die Forscher „bauten“ daraufhin den humanisierten monovalenten Antikörper ART5803, der genau diese Untereinheit des NMDA-Rezeptors mit einer hohen Affinität bindet, ohne die NMDAR-Aktivität zu beeinträchtigen oder eine Internalisierung zu bewirken. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass humane pathogene Autoantikörper Verhaltens- und Bewegungsstörungen wie bei einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis hervorrufen. Durch die Gabe von ART5803 (als intrazerebroventrikuläre Infusion oder als intraperitoneale Injektion) wurden die Symptome gemindert. Auch das im Tiermodell beobachtete pharmakokinetische Profil ließ darauf schließen, dass mit ART5803 ein vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Verfügung steht, so dass bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis vielleicht schon in wenigen Jahren eine kausale, zielgerichtete Therapie angeboten werden kann, anstelle der nebenwirkungsreichen Immunsuppression.
Behandlung von Zwangssymptomen
Die Behandlung von Zwangssymptomen im Rahmen der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann eine Herausforderung darstellen. Neben der oben genannten Immuntherapie können auch spezifische Medikamente zur Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt werden.
- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): SSRI wie Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin sind häufig die erste Wahl zur Behandlung von Zwangsstörungen.
- Clomipramin: Clomipramin ist ein trizyklisches Antidepressivum, das ebenfalls bei Zwangsstörungen wirksam sein kann.
- Kognitive Verhaltenstherapie (KVT): KVT ist eine Form der Psychotherapie, die bei Zwangsstörungen nachweislich wirksam ist.
Es ist wichtig, die Behandlung von Zwangssymptomen individuell anzupassen und die Wirksamkeit der verschiedenen Therapieansätze sorgfältig zu überwachen.
Prognose
Die Prognose der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist im Allgemeinen günstig, insbesondere wenn die Erkrankung frühzeitig erkannt und behandelt wird. Die Mehrheit der Patienten erholt sich nach einer Immuntherapie, wobei leichte kognitive und psychiatrische Beschwerden persistieren können. Etwa die Hälfte aller Patientinnen sprechen bereits auf eine Erstlinientherapie an und haben im Verlauf eine gute Prognose. Von den übrigen Patientinnen sprechen wiederum mehr als zwei Drittel gut auf die Zweitlinientherapie an.
Insgesamt erholen sich ca. 80% aller Patient*innen mit Hilfe einer immunsuppressiven Therapie, einer Tumorresektion (falls erforderlich), symptomatischer Behandlung (z.B. der Krampfanfälle oder psychotischer Symptome) und intensiver Rehabilitation. Trotzdem ist der Genesungsprozess langsam und kann sich über viele Monate ziehen.
Einige Betroffene behalten leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück. Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.
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