Die Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, von der etwa 6-8 % aller Männer und 12-17 % aller Frauen betroffen sind. Die Diagnose stützt sich auf die Erhebung der Anamnese und eine klinisch-neurologische Untersuchung. Apparative Zusatzuntersuchungen sind für die Diagnosestellung nicht notwendig. Die Behandlung von Migräneattacken und die Migräneprophylaxe haben in den letzten Jahren durch die Entwicklung von Antikörpern gegen CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) oder dessen Rezeptor bedeutende Fortschritte gemacht. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über diese Therapieoption, basierend auf aktuellen Forschungsergebnissen und Leitlinien.
Bedeutung von CGRP bei Migräne
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Die Substanz ist darüber hinaus ein potenter Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Goadsby und Edvinsson entdeckten vor mehr als 30 Jahren, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird. Eine Behandlung mit subkutanem Sumatriptan reduzierte die Freisetzung von CGRP und behandelte erfolgreich akute Migräneattacken. Resultierend aus diesen wissenschaftlichen Beobachtungen wurden dann in den letzten 10 Jahren CGRP-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung akuter Migräneattacken entwickelt. Parallel dazu wurden humanisierte monoklonale Antikörper entwickelt, die am CGRP-Rezeptor angreifen oder direkt CGRP blockieren. Diese Antikörper wurden gezielt für die Prophylaxe der Migräne entwickelt.
Monoklonale Antikörper in der Migräneprophylaxe
Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor sind eine wichtige Ergänzung der bisherigen Medikamente zur Migräneprophylaxe. Insgesamt wurden 4 monoklonale Antikörper zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne entwickelt, und 3 dieser Antikörper sind in der Zwischenzeit in Deutschland zugelassen.
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) haben Leitlinien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor publiziert. Es folgen die wichtigsten Empfehlungen.
Verfügbare Antikörper
- Erenumab (Aimovig®): Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift. Seit 1. November steht der Antikörper Erenumab zur Prophylaxe der Migräne bei Erwachsenen mit 4 oder mehr Migränetagen pro Monat zur Verfügung. Erenumab blockiert den Rezeptor des „calcitonin gene-related peptid“ (CGRP), der bei Migräne ursächlich beteiligt zu sein scheint. Im zulassungsrelevanten klinischen Studienprogramm mit mehr als 2 600 Patienten zeigte Erenumab eine signifikante Reduktion der Zahl der monatlichen Migränetage bei einem placeboähnlichen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.
- Fremanezumab (AJOVY®): Fremanezumab blockiert das CGRP-Molekül selbst. Der CGRP-Antikörper Fremanezumab (AJOVY®), der in Deutschland seit Mai 2019 auf dem Markt ist, reduziert signifikant die monatlichen Kopfschmerz- bzw. Migränetage sowohl bei episodischer als auch chronischer Migräne - neue Langzeitdaten untermauern diesen positiven Effekt. Auch bei Patienten mit Komorbiditäten wie Medikamentenübergebrauch oder Depressionen kann das Migränemedikament erfolgreich eingesetzt werden. Seit dem 15. März 2020 steht AJOVY® neben der Fertigspritze auch als Pen zur Verfügung. Die damit einhergehende einfache Handhabung und flexible Anwendung von Fremanezumab - einmal im Monat oder in einer höheren Dosierung nur einmal pro Quartal - geben den Patienten mehr Entscheidungsfreiraum im Alltag.
- Galcanezumab: Galcanezumab blockiert ebenfalls das CGRP-Molekül selbst.
- Eptinezumab: Eptinezumab blockiert das CGRP-Molekül selbst und wird intravenös appliziert. Der monoklonale Antikörper Eptinezumab hat sich bereits in der Migräneprophylaxe bewährt.
Applikation und Dosierung
Die monoklonalen Antikörper sind hochspezifisch und zeigen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit muss die Behandlung nur einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgen. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).
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| Wirkstoff | Dosierung | Applikationsfrequenz |
|---|---|---|
| Erenumab | 70 mg oder 140 mg subkutan | Monatlich |
| Fremanezumab | 225 mg subkutan monatlich oder 675 mg subkutan alle 3 Monate | Monatlich oder Vierteljährlich |
| Galcanezumab | 120 mg subkutan nach einer initialen Dosis von 240 mg | Monatlich |
| Eptinezumab | 100 mg oder 300 mg intravenös | Vierteljährlich |
Wirksamkeit
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %).
- Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne, bei chronischer Migräne zwischen 27 % und 57 % bei allerdings unterschiedlichen Placeboraten in den einzelnen Studien.
- Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen -1,3 und -1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei -1,7 bis -2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen.
Basierend auf den vorliegenden Daten können keine Aussagen zu einem Wirkvergleich zwischen den einzelnen Antikörpern gemacht werden, solange Head-to-Head-Studien fehlen.
In allen Studien waren die patientenzentrierten Endpunkte wie Lebensqualität sowie die Beeinträchtigung durch die Migräne unter Verum signifikant mehr gebessert als unter Placebo.
Vergleich mit bisherigen Migräneprophylaktika
Leider hat keine der bisher durchgeführten Studien einen Vergleich mit den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika.
Eine Änderung für die Anwendung des monoklonalen Antikörpers Erenumab (Aimovig®) in der Vorbeugung von Migräneattacken hat sich durch die Vergleichsstudie mit Topiramat ergeben (1). Wie bei den anderen monoklonalen Antikörpern wurde initial auch für Erenumab nur ein Zusatznutzen für die Patienten festgestellt, bei denen die bisherigen zugelassenen Arzneimittel als Best Supportive Care nicht wirksam, verträglich oder kontraindiziert waren. Die neue Bewertung stützt sich auf die Ergebnisse der Hermes-Studie (1), die die Migräneprophylaxe mit Erenumab mit der von Topiramat bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne verglichen hatte. Primärer Studienendpunkt waren Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Als sekundärer Endpunkt diente der Anteil der Patienten mit einer Reduktion der monatlichen Migränetage um mindestens 50%. Für beide Zielparameter zeigten sich vorteilhafte Ergebnisse für Erenumab im Vergleich zu Topiramat. Während 10,6% der mit Erenumab behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, waren dies 38,9% der Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden. Eine mindestens 50%-ige Besserungsrate der mittleren Migränetage pro Monat zeigte sich bei 55,4% der mit Erenumab behandelten Patienten, in der Topiramat-Gruppe zeigte sich ein entsprechendes Behandlungsergebnis nur bei 31,2%. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde ein neues Nutzenbewertungsverfahren inkl. Preisverhandlungen für Erenumab initiiert. Dabei hat der G-BA für Migränepatienten mit mindestens vier Migränetagen pro Monat, die für eine konventionelle Migräneprophylaxe in Frage kommen, einen beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab gegenüber Topiramat festgestellt. Die sich anschließenden Verhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband zur Erstattung von Erenumab hat zu neuen Kriterien für die Anerkennung der Verordnung als Praxisbesonderheit geführt.
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Wirksamkeit bei Therapieversagen
Das Hauptproblem der bisher verwendeten Migräneprophylaktika ist ihr Nebenwirkungsprofil. Außerdem setzt die Wirkung zeitverzögert ein, was ein Problem in der Akzeptanz der Therapien darstellt, da die Patienten zunächst nur die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wahrnehmen und erst dann die positive Wirkung verspüren.
Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.
Wirkungseintritt und Therapiedauer
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt, zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden.
In den meisten Zulassungsstudien betrug die Dauer der Therapie in der doppelblinden Phase 3-6 Monate. Danach hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Behandlungsstudie zu wechseln. Für die klinische Anwendung wird daher empfohlen, die Therapie nach 6-9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist. Aus den Langzeitstudien gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass im Lauf der Zeit ein Verlust an Wirkung eintritt. In einer kleinen prospektiven Beobachtungsstudie blieb bei fast der Hälfte der Teilnehmenden mit Migräne die Symptomkontrolle auch nach dem Absetzen einer Fremanezumab-Therapie über mehrere Wochen stabil.
Wechsel der Substanzgruppe und Kombinationstherapie
Es gibt erste Hinweise darauf, dass Patienten, die auf einen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor nicht ansprechen, bei einem CGRP-Antikörper eine Wirkung zeigen. Auch der umgekehrte Wechsel ist möglich. Aus pharmakologischer Sicht würde dabei insbesondere ein Wechsel von einem CGRP-Rezeptor-Antikörper auf einen CGRP-Liganden-Antikörper oder vice versa Sinn ergeben.
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Wie hoch die Rate der Betroffenen ist, die vom Wechsel des Therapieprinzips profitieren, kann derzeit nicht abgeschätzt werden.
Bei den etablierten Migräneprophylaktika gab es keine Hinweise aus randomisierten Studien, dass die Kombination von 2 Migräneprophylaktika wirksamer ist als eine Monotherapie. Dies scheint aber zumindest für Fremanezumab nicht zu gelten. Hier gibt es eine Studie, die eine Überlegenheit von Fremanezumab gegenüber Placebo zeigt, wenn Fremanezumab zusätzlich zu einer Komedikation mit traditionellen Migräneprophylaktika eingesetzt wurde.
Einfluss auf die Akutmedikation
Die häufige Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln kann die Häufigkeit von Migräneattacken erhöhen und trägt das Risiko eines Kopfschmerzes durch Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln in sich. Daher ist es ein wichtiges Therapieziel, die Einnahmetage der Akuttherapie zu reduzieren. Dies gelang in den Zulassungsstudien mit monoklonalen Antikörpern signifikant besser als mit Placebo. Dabei lag die Reduktion der Einnahmetage der Akuttherapie für Placebo zwischen +0,5 und −2,2 und für die monoklonalen Antikörper zwischen −1,1 und −4,7.
Sicherheit und Verträglichkeit
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Potenzielle Sicherheitsbedenken
In den randomisierten Studien wurden alle Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Migräne und psychische Komorbiditäten
Eine Migräne geht häufig mit psychiatrischen Komorbiditäten einher, wie Angststörungen und Depressionen. Unter der präventiven Migränebehandlung mit dem Antikörper Fremanezumab, der das „Calcitonin Gene-Related Peptide“ (CGRP) neutralisiert, bessern sich häufig auch die Depressionen, unter denen viele Migränepatienten leiden. Dies zeigen die Ergebnisse einer Phase-4-Studie, die jetzt in JAMA Neurology publiziert wurden.
Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der DELIVER-Studie bestätigte den Ansatz von Eptinezumab, auch bei Begleiterkrankungen wie Angststörungen, Depressionen und bipolaren Störungen. Die Wahrnehmung der Wirksamkeit war ähnlich, unabhängig davon, ob psychiatrische Erkrankungen vorlagen oder nicht.
Voraussetzungen der Erstattung in Deutschland
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Erenumab sollen durch in der Diagnose und Therapie von Patienten mit Migräne erfahrene Ärzte erfolgen. Das Ansprechen des Patienten ist vom Arzt zu dokumentieren. Weitere Einzelheiten über entsprechende Dokumentationsmöglichkeiten in der Praxis sind im Abschnitt „Wirksamkeitsparameter im Versorgungsgeschehen“ beschrieben. Bei Patienten, die nach drei Monaten Behandlung noch kein Ansprechen gezeigt haben, ist die Folgeverordnung nicht mehr von der Praxisbesonderheit umfasst. Eine kontinuierliche Erfassung der Migränetage pro Monat sollte während der Anwendung von monoklonalen Antikörpern kontinuierlich erfolgen. Vorzugsweise kann dies mit digitalen Anwendungen wie der Migräne-App (2, 3) prospektiv vorgenommen werden. Dabei werden kontinuierlich die Daten aggregiert und analysiert, um eine zuverlässige Verlaufs- und Erfolgskontrolle zu ermöglichen. Die Operationalisierung der Wirksamkeit kann über eine 50%-ige Reduktion der Migränetage pro Monat erfolgen. In die Bewertungsanalyse sollte jedoch auch die Zahl der Einnahmetage für Akutmedikamente mit eingehen. Ebenfalls sollte die Behinderung durch die Migräne erfasst werden. Für den Praxisalltag geeignete Instrumente sind der MIDAS-Score, der HIT-6-Score oder der Grad der Behinderung durch Kopfschmerzen (GdBK-Score) in der Migräne-App. Letzterer erfasst im Unterschied zu MIDAS- und HIT-6-Score nicht retrospektiv aus der Erinnerung die funktionellen beruflichen, sozialen und familiären Einschränkungen, sondern ermittelt diese prospektiv im Behandlungsverlauf und wertet sie kontinuierlich aggregiert aus. Eine Reduktion der migränebedingten Behinderungsscores um 30% bzgl. MIDAS und GdBK-Score oder um mindestens 5 Punkte des HIT-6-Score kann als Parameter für die Effektivität angesehen werden.
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen.
Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
Danach sind die Verordnungen von Aimovig® (Wirkstoff: Erenumab) ab dem 01.04.2022 nach § 130b Abs. Erwachsene mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat, die für keinen der genannten Wirkstoffe zur Migräneprophylaxe geeignet sind. Alle anderen Verordnungen sind ausdrücklich nicht von der Praxisbesonderheit umfasst.
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