Atypische Parkinson-Syndrome: Prognose, Diagnose und Therapie

Das Parkinson-Syndrom ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die das extrapyramidal-motorische System und die Basalganglien betrifft und nicht kausal therapiert werden kann. Kennzeichnende Symptome sind Hypokinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität. Parkinson-Syndrome werden in vier Gruppen unterteilt: das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS), genetische Formen des Parkinson-Syndroms, symptomatische Parkinson-Syndrome (SPS) und atypische Parkinson-Syndrome (APS).

Atypische Parkinson-Syndrome (APS) sind seltene neurodegenerative Erkrankungen, die sich vom idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS), auch Morbus Parkinson genannt, unterscheiden. Während das IPS hauptsächlich durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet ist, weisen APS zusätzliche neuropathologische Veränderungen auf. Im Vergleich zum M. Parkinson verlaufen die APS in der Regel jedoch schwerer und schneller. Zudem sprechen sie schlechter auf die für den M.

Was sind atypische Parkinson-Syndrome?

Atypische Parkinson-Syndrome sind eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die sich durch ein Parkinson-Syndrom (Akinese/Bradykinese plus mindestens ein Merkmal von Rigor oder Tremor) auszeichnen, aber sich aufgrund ihrer Symptomatik, ihres Verlaufs, ihrer Pathogenese und ihres therapeutischen Ansprechens auf Levodopa vom idiopathischen Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson) abgrenzen lassen.

Zu den wichtigsten Vertretern der APS zählen:

• Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB)
• Multisystematrophie (MSA)
• Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
• Kortikobasale Degeneration (CBD)

Diese Erkrankungen weisen unterschiedliche Ursachen und Pathologien auf. Bei DLB und MSA finden sich α-Synuklein-Einschlüsse, weshalb sie auch als Synukleinopathien bezeichnet werden. Bei PSP und CBD steht das Tau-Protein im Zentrum der Pathogenese und werden daher als Tauopathien bezeichnet.

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Ursachen und Pathogenese

Den atypischen Parkinsonsyndromen liegen Aggregationen des α-Synukleins oder des Tauproteins zugrunde. Histologisch finden sich zytoplasmatische Einschlüsse in oligodendroglialen Zellen (sog. Papp-Lantos-Körperchen) und später auch Nervenzellen, die vorwiegend aus abnorm gefaltetem α-Synuklein bestehen. Diese sind vorwiegend in den Basalganglien, dem Zerebellum, dem Pons und der Substantia nigra zu finden.

• DLB: Die DLB lässt sich auf der Basis der Verteilung der Lewy-Körperchen autoptisch unterteilen in einen neokortikalen und einen limbischen Typ, es werden zusätzlich auch Typen mit vorwiegendem Befall des Hirnstamms, der Amygdala und des Bulbus olfactorius unterschieden.
• MSA: Bei der MSA unterscheidet man eine Parkinson-Variante (MSA-P) von einem zerebellären Subtyp (MSA-C), je nachdem, welche Symptome anfangs führend sind.
• PSP: Die klassische Form der PSP ist das Richardson-Syndrom (PSP-RS). Daneben existieren verschiedene andere Varianten. Die Variante PSP-Parkinsonismus (PSP-P) lässt sich klinisch anfangs nicht von einem idiopathischen Parkinson-Syndrom unterscheiden. Hinsichtlich der Varianten naPPS und PSPS ergeben sich phänotypische Überlappungen mit der PSP. Ein Parkinson-Syndrom ist für die Diagnose nicht obligat.
• CBD: Die CBD unterscheidet sich von der PSP auch durch die Morphologie der astrozytären Tauablagerungen.

Symptome

Die Symptome der APS sind vielfältig und können je nach Erkrankung variieren. Gemeinsam ist jedoch, dass sie sich von den typischen Symptomen des IPS unterscheiden und oft zusätzliche neurologische Ausfälle umfassen. Es ist wichtig zu beachten, dass die Symptome der Parkinson-Krankheit im späteren Verlauf auftreten können. Bei atypischen Parkinson-Syndromen können diese Symptome jedoch schon gleich am Anfang der Erkrankung in Erscheinung treten - einzeln oder in Kombination.

Zu den häufigen Symptomen gehören:

• Motorische Symptome: Bradykinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität, Dystonie, Myoklonus, Ataxie, Gangstörungen, Blickparese
• Nicht-motorische Symptome: Kognitive Beeinträchtigungen, Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen, autonome Funktionsstörungen (z.B. orthostatische Hypotonie, Blasenfunktionsstörungen, erektile Dysfunktion), Riechstörungen, Depressionen
• DLB: Neben den motorischen Parkinson-Symptomen (Bradykinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität) zählen die REM-Schlaf-Verhaltensstörung, wiederkehrende optische Halluzination und zum Teil starke Schwankungen der Aufmerksamkeit und Wachheit im Tagesverlauf zu den Kernsymptomen der LBD.
• MSA: Die klassischen Parkinson-Symptome wie Bradykinese, Rigor, Tremor und Haltungsinstabilität kennzeichnen die MSA-P, während zerebelläre Ataxie mit breitbasigem Gang, Aktions- und Intentionstremor, Blickrichtungsnystagmus, hypometrische Sakkaden und Dysarthrie bei der MSA-C dominieren.
• PSP: Die supranukleäre vertikale Blickparese (verlangsamte und hypometrische vertikale Sakkaden, verlangsamter oder aufgehobener optokinetischer Nystagmus) stellt das klassische und definitive diagnostische Merkmal der klassischen PSP (PSP-RS) dar. Weitere Merkmale sind unspezifische Augensymptome wie ein unwillkürlicher Lidschluss oder eine Lidöffnungsapraxie, häufig beim Sprechen. Häufig findet sich eine Überaktivität des M. frontalis und des M.
• CBD: Die klassische Form der CBD ist definiert als eine asymmetrische bradykinetische Bewegungsstörung, die mit einem Defizit in einer lateralisierten höheren Hirnfunktion vergesellschaftet ist (Tab. Für die Diagnose einer möglichen CBD gelten Kriterien, die nicht spezifisch mit der bestimmten Tauproteinpathologie der CBD verbunden sind. Patienten mit möglicher CBD werden also häufiger z.B.

Diagnose

Die Diagnose von APS kann eine Herausforderung darstellen, da die Symptome in den frühen Stadien oft unspezifisch sind und sich mit denen des IPS überschneiden können. Eine sorgfältige klinische Untersuchung, Anamnese und der Ausschluss anderer Erkrankungen sind entscheidend. Zusätzliche diagnostische Verfahren können helfen, die Diagnose zu sichern und die verschiedenen APS-Formen voneinander zu differenzieren.

Die diagnostischen Schritte umfassen:

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1. Klinische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte, neurologische Untersuchung zur Beurteilung der motorischen und nicht-motorischen Funktionen. Nachdem die klinische Untersuchung ein Parkinson-Syndrom (Bradykinese plus mindestens ein Merkmal aus Rigor und Tremor) gesichert hat, zielen die folgenden Schritte auf die Abgrenzung vom idiopathischen Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson) und der Zuordnung zu einer der existierenden Krankheitsentitäten.
2. Bildgebung:
   • Kraniale Schnittbilddiagnostik (CT/MRT): Dient dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen (z.B. Normaldruckhydrozephalus, subkortikale Enzephalopathie, Morbus Wilson) und der Identifizierung typischer Atrophiemuster. Mittels spezieller MRT-Sequenzen (T2-gewichtet, T2*-gewichtetes Gradientenecho, suszeptibilitätsgewichtete Sequenzen) lassen sich Eisenablagerungen im Gehirn nachweisen.
   • Funktionelle Bildgebung (SPECT/PET):
     • DaTSCAN (123FP-CIT-SPECT):Visualisierung des Dopamintransporters zur Differenzierung zwischen IPS und anderen Ursachen eines Parkinson-Syndroms. Diese Untersuchung differenziert jedoch nicht zwischen atypischen Parkinson-Syndromen und dem idiopathischen Parkinson-Syndrom.
     • 123I-IBZM-SPECT: Untersuchung des striatalen postsynaptischen D2/D3-Rezeptors. Diese Untersuchung weist eine geringe Spezifität und Sensitivität auf.
     • 123I-MIBG-SPECT: Untersuchung der kardialen sympathischen Innervation.
     • FDG-PET: Stoffwechselmessung im Gehirn. Im FDG-PET findet sich bei MSA im Vergleich zum M. Parkinson eine relativ niedrigere Anreicherung im Zerebellum, medialen Thalamus, posterioren Putamen, Nucleus caudatus, Hypothalamus, in limbischen Regionen und kaudalen sowie lateralen Anteilen des Frontallappens. PSP: Das 18FDG-PET zeigt einen Hypometabolismus im frontalen Kortex, im Kaudatus, im Mittelhirn und im Thalamus.
3. Weitere Untersuchungen:
   • Neuropsychologische Testung: Beurteilung der kognitiven Funktionen. DLB: Neuropsychologische Testung, die das volle Spektrum möglicherweise betroffener kognitiver Domänen abdeckt. Typisch sind eine besonders starke Beeinträchtigung von Funktionen der Aufmerksamkeit und Exekution und der Prozessierung visueller Reize im Vergleich zu Gedächtnis und sprachlichen Leistungen.
   • Elektrophysiologie (EMG): EMG des Sphincter ani zeigt bei der MSA, aber auch bei einigen Patienten mit DLB oder PSP Denervierungszeichen.
   • Autonome Funktionstests: 24-h-Blutdruckmessung zur Erkennung von orthostatischen oder nächtlichen Blutdruckregulationsstörungen. Um eine orthostatische oder nächtliche Blutdruckregulationsstörung (fehlende Nachtabsenkung) zu erkennen, wird eine 24-h-Blutdruckmessung als Teil der initialen Untersuchung empfohlen.
   • Liquordiagnostik: Bisher keine etablierten Liquor-Biomarker zur Diagnose von APS. Es existieren aktuell keine etablierten gesicherten Liquor- oder Serumbiomarker, mit der die Diagnose eines bestimmten atypischen Parkinson-Syndroms positiv zu stellen wäre. Das NfL-Protein (NfL: „neurofilament light chain“) ist bei allen atypischen Parkinsonsyndromen im Vergleich zu Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom erhöht [18], differenziert aber nicht zwischen den einzelnen atypischen Parkinsonsyndromen. Leichtketten-Neurofilament ist 2-5-fach erhöht im Vergleich zu Gesunden, Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom oder Demenz mit Lewy-Körperchen, können aber nicht zur Abgrenzung gegenüber einer MSA oder einer CBD verwendet werden.
   • Apparative Messung von Sakkaden: PSP: Die Verlangsamung von Sakkadengeschwindigkeit oder Amplitude lässt sich apparativ quantifizieren.
   • Genetische Untersuchung: Bei Verdacht auf genetische Formen. CBD: Taumutationen können bei der wahrscheinlichen Form einer CBD vorliegen.

Differenzialdiagnosen

Die Abgrenzung der APS vom IPS und anderen Erkrankungen ist entscheidend für die Prognose und Therapie. Wichtige Differenzialdiagnosen sind:

• Idiopathisches Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson)
• Sekundäre Parkinson-Syndrome (z.B. medikamentös induziert, vaskulär)
• Andere neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit)
• Normaldruckhydrozephalus
• Morbus Wilson

Therapie

Aktuell gibt es keine Heilung für die atypischen Parkinson-Syndrome, und nur wenige Medikamente können die Symptome lindern. Die Forschung macht jedoch Fortschritte. Die Therapie der APS zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und die Selbstständigkeit der Patienten so lange wie möglich zu erhalten. Da die APS in der Regel schlechter auf Levodopa ansprechen als das IPS, ist ein multimodaler Therapieansatz erforderlich, der sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse Therapien umfasst.

Medikamentöse Therapie

• Dopamin-Ersatzstoffe: Levodopa kann bei einigen Patienten mit MSA-P zu Beginn der Erkrankung eine gewisse Linderung der motorischen Symptome bewirken, verliert aber im weiteren Verlauf oft an Wirksamkeit. Medikamentöse wird man beim Vorliegen der motorischen Zielsymptome immer Levodopa und zwar wenn möglich hochdosiert versuchen. Bei einigen wenigen Patienten kann das eine Besserung der motorischen Symptome bewirken. Bei sehr gutem Ansprechen sollte allerdings infrage gestellt werden, ob es sich wirklich um ein atypisches Parkinsonsyndrom oder nicht doch um eine klassische Parkinsonkrankheit handelt. Leider lässt die Wirkung selbst bei initialem Ansprechen häufig im Verlauf nach und die Dosis muss dann angepasst werden. Hohe Dosen verursachen bei einigen Patienten atypische Verkrampfungen im Gesicht- und Schlundbereich. Auch psychotische Symptome wie Verwirrtheit und Trugbilder können auftreten. Bei Absetzen von Levodopa ist zu beachten, dass die positive Wirkung erst nach drei Wochen des Absetzens nachlassen kann und genauso lange braucht, um sich aufzubauen.
• Andere Medikamente: Je nach Symptomatik können weitere Medikamente eingesetzt werden, z.B. Antidepressiva, Antidementiva, Medikamente gegen autonome Funktionsstörungen, Botulinumtoxin bei Dystonien. Bei Patienten mit Multisystematrophie (MSA) können Medikamente zur Behandlung der Kreislaufprobleme wie z.B. Midodrin helfen, den Blutdruck aufrechtzuerhalten. Harninkontinenz und Blasenprobleme lassen sich mit Medikamenten zur Kontrolle der Blasenfunktion behandeln. Da viele Patienten mit atypischen Parkinson-Syndromen depressive Verstimmungen oder Angstzustände entwickeln, können Antidepressiva hilfreich sein. Bei Lewy-Körper-Demenz (DLB) können Acetylcholinesterase-Hemmer wie Rivastigmin zur Behandlung von kognitiven Symptomen und Halluzinationen eingesetzt werden und sind dort gerade im Frühstadium oft sinnvoller als Levodopa. Es ist unbedingt zu berücksichtigen, dass Patienten mit Lewy-Körper-Krankheit auf Psychopharmaka wie Neuroleptika, aber auch Antidepressiva zur Behandlung von wahnhaften oder depressiven Symptomen höchst sensibel reagieren können. Bei ihnen muss eine sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung solcher Medikamente vorgenommen werden. Für Dystonien („Muskelverkrampfungen“) z.B. bei kortikobasalen Syndromen kann die Injektion von Botulinumtoxin helfen. Das gilt auch für die Schwierigkeiten, die Augenlider offen zu halten, ein Problem, das bei MSA und PSP häufig auftritt.

Nicht-medikamentöse Therapie

• Physiotherapie: Regelmäßige physiotherapeutische Maßnahmen sind besonders wichtig, um die Beweglichkeit, Kraft und Koordination zu erhalten und Stürzen vorzubeugen. Nicht-medikamentöse Therapien wie die Physiotherapie sollen Mobilität, Gleichgewicht und Kraft verbessern und das Risiko von Stürzen reduzieren.
• Ergotherapie: Ergotherapeutische Maßnahmen helfen den Patienten, alltägliche Aktivitäten besser zu bewältigen und ihre Selbstständigkeit zu erhalten. Die Ergotherapie unterstützt Patienten dabei, alltägliche Aktivitäten besser zu bewältigen und gibt Hilfsmittel oder Anpassungen für das häusliche Umfeld, um die Selbstständigkeit möglichst lange aufrechtzuerhalten.
• Logopädie: Logopädische Therapie kann bei Sprach- und Schluckstörungen helfen. Die Logopädie (Sprachtherapie) kann helfen, die Sprachverständlichkeit zu verbessern und Schlucktechniken zu trainieren.
• Weitere Maßnahmen: Psychologische Unterstützung, Ernährungsberatung, Urotherapie, Selbsthilfegruppen. Eine gesunde Ernährung kann helfen, bestimmte Symptome zu lindern (z.B. Verstopfung) und das allgemeine Wohlbefinden zu verbessern. Bei Schluckstörungen kann eine spezielle Kostanpassung erforderlich sein. Eine Urotherapie und Kontinenzberatung kann sehr wertvoll sein. Manche Patienten mit MSA erlernen erfolgreich mit Selbstkatheterismus die Blasenentleerungsstörung anzugehen.

Prognose

Die Prognose der APS ist im Allgemeinen ungünstiger als beim IPS. Die Erkrankungen verlaufen oft schneller und sprechen schlechter auf die Behandlung an. Die Lebenserwartung ist verkürzt, wobei die genaue Dauer von der Art der Erkrankung und dem individuellen Verlauf abhängt. Atypische Parkinson-Syndrome haben zurzeit eine weitaus ungünstigere Prognose und sprechen kaum auf eine dopaminerge Medikation an.

Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt:

• MSA: 6-10 Jahre
• PSP: 6-8 Jahre
• CBD: 5-7 Jahre
• DLB: 5-8 Jahre

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Zahlen Durchschnittswerte sind und der individuelle Verlauf stark variieren kann.

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Forschung

Die Forschung zu APS ist intensiv und zielt darauf ab, die Ursachen und Mechanismen der Erkrankungen besser zu verstehen, neue diagnostische Verfahren zu entwickeln und wirksame Therapien zu finden. Gegenwärtig werden in mehreren Studien biologische Therapien überprüft, die auf der molekularen Pathologie der Erkrankungen beruhen und auf die Elimination pathogener Proteinaggregate oder die Verhinderung von Aggregaten gerichtet sind.

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