Auflösung der Myelinursachen: Behandlung und Perspektiven

Die Myelinscheide, eine isolierende Schicht um Nervenfasern, ist entscheidend für die schnelle und effiziente Übertragung von Nervenimpulsen. Verschiedene Erkrankungen können die Myelinscheide schädigen oder deren Entwicklung beeinträchtigen, was zu neurologischen Störungen führt. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Diagnose und Behandlungsansätze von Myelindefekten, wobei ein besonderer Fokus auf Leukodystrophien und Multipler Sklerose liegt.

Die Bedeutung von Myelin

Ohne die Myelinscheide würden elektrische Impulse entlang der Nervenfasern zu langsam weitergeleitet, was zu Energieverlust und ineffektiver Signalübertragung führen würde. Die Myelinscheide besteht aus einer Mischung aus Proteinen und Lipiden und wird von spezialisierten Zellen gebildet: Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem und Oligodendrozyten im zentralen Nervensystem.

Ursachen für Myelinauflösung und -defekte

Myelinauflösung, auch Demyelinisierung genannt, kann durch verschiedene Faktoren verursacht werden:

• Entzündliche Erkrankungen: Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheide im zentralen Nervensystem angreift. Auch die Chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine Nervenerkrankung, bei der es durch entzündliche Reaktionen zum Abbau der Ummantelung der Nervenfasern kommt.
• Genetische Defekte: Leukodystrophien sind eine Gruppe von erblichen Erkrankungen, die die Entwicklung oder den Erhalt der Myelinscheide beeinträchtigen. Bisher sind mindestens 137 Gene bekannt, die, wenn sie fehlerhaft sind, Leukodystrophien auslösen können.
• Stoffwechselstörungen: Bestimmte Stoffwechselerkrankungen können die Myelinbildung oder den Myelinerhalt stören. Viele Leukodystrophien weisen angeborene Stoffwechselstörungen auf, die biochemisch exakt definiert und diagnostisch verwertet werden können.
• Infektionen: In seltenen Fällen können Infektionen zu einer Demyelinisierung führen.
• Toxine: Die Einwirkung bestimmter Toxine kann die Myelinscheide schädigen.

Leukodystrophien: Eine Übersicht

Leukodystrophien sind eine heterogene Gruppe von genetisch bedingten Erkrankungen, die die weiße Substanz des Gehirns betreffen. Die Inzidenz im Erwachsenenalter ist unterschiedlich und liegt zwischen 1:17.500 für die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie und 1:100.000 für die metachromatische Leukodystrophie oder den Morbus Krabbe. Sie können in jedem Lebensalter manifestieren. Die klinische Symptomatik und die radiologischen Befunde adulter Leukodystrophieverlaufsformen sind häufig komplett unterschiedlich zu ihren kindlichen Varianten oder sogar weitgehend unbekannt.

Formen von Leukodystrophien

Grundsätzlich können Leukodystrophien mit oder ohne bekannten Stoffwechseldefekt sowie bislang nicht klassifizierbare Leukodystrophien unterschieden werden. Ein weiteres wichtiges Unterscheidungsmerkmal betrifft die primäre Myelinisierungsstörung des ZNS als solches (Hypomyelinisierung) im Gegensatz zu Erkrankungen, die zu einem vorzeitigen Abbau des Myelins führen (Demyelinisierung).

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Einige Beispiele für Leukodystrophien sind:

• Adrenoleukodystrophie (ALD): Eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselerkrankung, die durch die Akkumulation von überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) gekennzeichnet ist.
• Metachromatische Leukodystrophie (MLD): Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen Mangel an Arylsulfatase A verursacht wird und zu einer Anhäufung von Sulfatiden führt.
• Globoidzell-Leukodystrophie (Morbus Krabbe): Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen Mangel an Galactocerebrosidase verursacht wird.
• Morbus Alexander: Seltene genetisch bedingte neurologische Erkrankung, die zu den Leukodystrophien zählt und durch Mutationen im GFAP-Gen verursacht wird.
• Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit (PMD): X-chromosomal-rezessiv vererbte Leukodystrophie, die durch Mutationen im PLP1-Gen verursacht wird.
• Vanishing White Matter Disease (VWMD): Seltene autosomal-rezessive Leukodystrophie, die durch Mutationen in den EIF2B1-5-Genen verursacht wird.
• Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX): Autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an C27-Steroid-26-Hydroxylase verursacht wird.

Symptome von Leukodystrophien

Aufgrund der vielen verschiedenen Einzelerkrankungen ist es schwierig, ein allgemein gültiges Symptombild anzugeben. Genauso ist auch der Zeitpunkt des Krankheitsbeginns variabel, denn Leukodystrophien können von frühester Kindheit bzw. unmittelbar mit der Geburt bis hin zum Erwachsenenalter auftreten. Die ersten Anzeichen werden oft nur nebenbei bemerkt. Bei Säuglingen oder Kindern ist die Krankheit oft schwer zu erkennen, da sich der Patient anfangs meist ganz normal entwickelt. Oft wird zunächst eine Veränderung bei Bewegungsabläufen wie beim Gehen entdeckt. Welche Symptome überhaupt auftreten und wie der zeitliche Verlauf ist, kann jedoch nicht vorhergesagt werden.

Leitsymptome und radiologische Befunde der Leukodystrophien des Erwachsenenalters (Mod.):

• X-Chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD): Adrenomyeloneuropathie (AMN): Spastische Paraparese, PNP, querschnittartige sensible Störungen, neurogene Blasenstörungen, sexuelle Funktionsstörungen. Initial bei >50 % normales cMRT, bilaterale Pyramidenbahnläsionen, bei 50 % zusätzlich flächig-konfluierende Demyelinisierung bevorzugt parietookzipital. MRT: thorakal betonte Spinalmarkatrophie. Adulte zerebrale Form (ACER): Psychose, demenzielles Syndrom, später: neurologische Störungen wie bei AMN, Bulbärsyndrom, Erblindung. Nebennierenunterfunktion (50-70 %). Demyelinisierung des Splenium corporis callosum und der angrenzenden parietookzipitalen weißen Substanz (80 %) oder des Genu corporis callosum und der angrenzenden frontalen weißen Substanz (20 %), randständiges KM-Enhancement.
• Metachromatische Leukodystrophie: Psychose, demenzielle Syndrome, spastische Paraparese, Ataxie, PNP. Spät: Epilepsie, bulbäre Symptome. Symmetrische periventrikuläre, parietookzipital betonte T2-Signalanhebung, radiäre Streifung. Basalganglien häufig signalgemindert. Keine Kontrastmittelaufnahme. Später sekundäre Atrophie.
• Globoidzell-Leukodystrophie (Morbus Krabbe): Sehr heterogen, Kombination zentraler Symptome (spastische Paresen, Ataxie, Dystonie) und PNP. Spät: bulbäre Symptome, Epilepsie. Anfangs Normalbefunde möglich. Ischämische Hirninfarkte, Demenz, neuropathischer Schmerz, Hypohydrose, Angiokeratome, Cornea verticillata, Kardiomyopathie, Nephropathie. T1-Signalanhebung und T2*-Signalabsenkung im Pulvinar thalami. Multifokale Signalveränderungen konsistent mit lakunär ischämischen Läsionen unterschiedlichen Alters, z. T.
• Mannosidose (α, β): Mentale Retardierung, Psychosen, Immunschwäche, Skelettdeformitäten (weniger bei Beginn >10.
• Mukolipidose, Typ IV: Langsam progrediente spastische Tetraparese, Demenz. Okuläre Symptome (Hornhauttrübung, Retinadegeneration). Atrophie des Corpus callosum, T1-Siganlanhebung im Marklager, T2*-Signalabsenkung (Ferritinablagerungen) in den Stammganglien, später: Hirnatrophie, inkl.
• Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX): Ataxie, demenzielle Syndrome. Katarakt, Xanthome an der Achillessehne, Durchfälle. T2-Signalanhebungen im Cerebellum und den Pedunculi cerebelli. Psychosen und passagere hirnorganische Psychosyndrome, demenzielle Syndrome, spastische Paraparese, PNP, Schlaganfall. Periventrikulär flächige T2-Signalanhebung mit posteriorer Betonung. Infarktmuster, auch multifokale Läsionen (DD: MS).
• Vanishing white matter disease (VWMD): Häufig Symptombeginn nach Bagatelltrauma: Psychosyndrome, Psychosen, epileptische Anfälle, später: Demenz und zunehmende neurologische Symptome wie Ataxie und Spastik. Ovariendysfunktion. Ausgedehnte T2-Signalanhebungen der zerebralen Marklager beidseits, zystische Degeneration (FLAIR, PD), streifiges Muster in FLAIR-Sequenzen. Geschwollene, später atrophische Gyri. U-Fasern erhalten, Basalganglien, Hirnstamm und Cerebellum sind weniger betroffen.
• Autosomal-dominante Leukodystrophie mit adultem Beginn (ADLD): Initial häufig autonome Störungen (Blasen-, Mastdarmstörungen, sexuelle Funktionsstörung, Orthostase, Schweißsekretionsstörungen), Ataxie, extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen, später: kognitive Störungen. Multifokal fleckige „MS-ähnliche“, aber auch flächig konfluierende T2-Signalanhebung der Marklager, Hirnstamm (Bahnen), Kleinhirnstiele und im Spinalmark. Sekundäre spinale Atrophie.
• Adulte Leukenzephalopathie mit axonalen Spheroiden und pigmentierter Glia: Demenzielle Syndrome, affektive Störungen und Psychosen, später: Gangataxie, Inkontinenz, Spastik, extrapyramidalmotorische Symptome und Epilepsie. Multifokal-konfluierende, frontal und in der Zentralregion betonte Marklagerläsionen, später: T2-Signalanhebung im Bereich der Pyramidenbahnen beidseits (Capsula interna, Hirnstamm). Atrophie des Caput nucleus caudatus und Cerebellums.
• Leukenzephalopathie mit Beteiligung von Hirnstamm/Rückenmark und erhöhtem Laktat (LBSL): Langsam progrediente, beinbetonte spastische Tetraparese, Epilepsie, spät: leichte kognitive Störungen. Schubartige Verschlechterungen (bei Bagatelltraumen) möglich. Leichte PNP. Teilweise flächige, teilweise multilokulär fleckige T2-Signalanhebungen der zerebralen und zerebellären Marklager, des Corpus callosum und Hirnstamms.
• Adulte Polyglucosankörperchenerkrankung (APBD): Polyneuropathie. Spastik, Blasenstörungen. Später: kognitive Störungen, Ataxie. T2-Signalanhebungen im periventrikulären Marklager (U-Fasern und Corpus callosum anfangs nicht betroffen), Cerebellum und Hirnstamm. Später: sekundäre spinale und zerebrale Atrophie.
• Zerebral autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL): Schlaganfallähnliche Ereignisse, affektive Störungen, subkortikale Demenz. Akute (reversible) Bewusstseinsstörungen. Migräneanamnese. Multifokale, fleckig-konfluierende T2-Signalanhebungen im subkortikalen Marklager mit temporaler Betonung, Basalganglien, Capsula externa und Hirnstamm. Lakunäre Defekte in T1 und FLAIR. Mikroblutungen in T2*, kleinfleckige Diffusionsstörunge.
• Morbus Alexander: Progrediente spastische Paresen, Pseudobulbärparalyse, Gaumensegel-Myoklonus. T2-Signalanhebung der Marklager (frontal betont), und im Hirnstamm. Periventrikulärer T2-signalarmer Randsaum.

Diagnose von Leukodystrophien

Ein chronisch-progredienter Krankheitsverlauf mit den charakteristischen klinischen Leitsymptomen in Verbindung mit einer positiven Familienanamnese und dem Nachweis von MRT-Veränderungen in der weißen Substanz sind diagnostisch wegweisend für das Vorliegen einer Leukodystrophie. Einige Leukodystrophien zeigen in der MRT wegweisende Befundmuster, die bereits erste Hinweise auf eine spezifische leukodystrophische Erkrankung erlauben („pattern recognition“). Dabei finden fokale Schwerpunkte der Myelinschädigung, generalisierte Befallsmuster, Mitbeteiligung von Strukturen der hinteren Schädelgrube und andere Besonderheiten wie Kalzifizierungen oder Zysten besondere Beachtung. In einigen Fällen kann die MR-Spektroskopie relevante Informationen erbringen (z. B. erhöhte Laktatkonzentrationen bei der Leukenzephalopathie mit Beteiligung von Hirnstamm/Rückenmark und erhöhtem Laktat [LBSL]).

Weitere diagnostische Maßnahmen umfassen:

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• Neurologische Untersuchung: Beurteilung der motorischen, sensorischen und kognitiven Funktionen.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Bildgebung des Gehirns, um Schäden der weißen Substanz zu erkennen.
• Neurophysiologische Untersuchungen: Messung der Nervenleitgeschwindigkeit, um die Funktion der Nerven zu beurteilen.
• Liquoranalyse: Untersuchung der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, um Entzündungen oder andere Auffälligkeiten festzustellen.
• Biochemische Untersuchungen: Messung von Enzymaktivitäten oder Stoffwechselprodukten im Blut oder Urin.
• Molekulargenetische Tests: Analyse von Genen, um Mutationen zu identifizieren, die Leukodystrophien verursachen können.

Behandlung von Leukodystrophien

Im Moment sind Behandlungsmöglichkeiten für Leukodystrophien enttäuschend spärlich gesät. Im Wesentlichen ist die einzige kurative Behandlungsoption eine Knochenmarktransplantation (BMT) / hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), die bisher aber nur für wenige Leukodystrophien wie z.B. Transplantationen sind in der Regel nur sinnvoll, wenn die Krankheit noch nicht zu weit fortgeschritten ist. Die Prozedur birgt jedoch Risiken. Zum einen dauert es einige Zeit bis die Wirkung der Zellen einsetzt, zum anderen scheint es, als kann bei einzelnen Patienten der Transplantationsprozess selbst den Krankheitsverlauf beschleunigen.

Einige Leukodystrophien können spezifisch behandelt werden:

• Enzymersatztherapie (ERT): Eine Option für einige der lysosomalen Erkrankungen (Gaucher-Krankheit, Fabry-Krankheit, Mucopolysaccharidose Typ I, II und VI; und Morbus Pompe) und für einige andere Erkrankungen hat die Enzymersatztherapie Wirksamkeit im Tier-Model gezeigt.
• Diätetische Maßnahmen: Bei bestimmten Stoffwechselstörungen können spezielle Diäten helfen, die Akkumulation schädlicher Stoffwechselprodukte zu reduzieren. Auch die Verwendung von Lorenzo`s Öl, eine Behandlung, die das Fortschreiten der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie in seiner zerebralen Form aufhalten soll.

Darüber hinaus ist eine symptomatische Behandlung wichtig, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Diese kann Folgendes umfassen:

• Physiotherapie: Um die motorischen Fähigkeiten zu erhalten und zu verbessern.
• Ergotherapie: Um die Selbstständigkeit im Alltag zu fördern.
• Logopädie: Um die Sprach- und Schluckfunktion zu verbessern.
• Schmerztherapie: Um Schmerzen zu lindern.
• Psychologische Unterstützung: Um die psychischen Belastungen der Erkrankung zu bewältigen.

Multiple Sklerose (MS)

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheide angreift. In Deutschland sind nach Hochrechnungen rund 130.000 Menschen an Multipler Sklerose (MS) erkrankt. Die Ursachen und die Mechanismen dieser chronischen Entzündung des Zentralen Nervensystems sind bislang nicht vollständig geklärt.

Ursachen und Mechanismen

Die genauen Ursachen von MS sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass genetische Faktoren und Umweltfaktoren eine Rolle spielen.

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Therapieansätze bei MS

Die Therapie zielt derzeit vor allem der Reduktion der Häufigkeit und Intensität von Schüben. Parallel suchen Wissenschaftler nach Ansatzpunkten, um die Reparatur der entstandenen Schäden zu fördern. Eine Chance, jene Zellen, die das Myelin im Zentralen Nervensystem bilden, zum Wachstum anzuregen und somit die Regeneration der Myelinscheiden zu fördern, kann der Einsatz eines rekombinanten humanen Wachstumshormons bieten, das bereits für die Behandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern und Hypophysen-Tumoren bei Erwachsenen zugelassen ist. Somit sind die Neben- und Langzeitwirkungen des Medikaments bereits bekannt und geprüft.

PD Dr. Florian Then Bergh und Dr. Barbara Ettrich untersuchen im Rahmen einer Patientenstudie, die derzeit an der Klinik und Poliklinik für Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig in Kooperation mit dem Translationszentrum für Regenerative Medizin Leipzig und Pfizer Deutschland GmbH realisiert wird, die Regeneration von Myelinscheiden bei Multipler Sklerose. „Im Ergebnis geht es darum, ein neues Therapieprinzip für die Multiple Sklerose zu erschließen und dafür ein bereits bekanntes Medikament zu verwenden“, skizziert PD Dr. In einem ersten Schritt wird momentan das Wachstumshormon auf seine Sicherheit für MS-Patienten und -Patientinnen geprüft. Erst wenn diese abgeschlossen ist - voraussichtlich im März 2013, kann in einem zweiten Schritt die Wirksamkeit des Wachstumshormons hinsichtlich einer Remyeliniserung weiter untersucht werden. Fallen auch diese Ergebnisse positiv aus, ist zuguterletzt die angestrebte Erweiterung der MS-Therapie erreicht: Die Behandlung neurologischer Defizite bei Multipler Sklerose.

Forschung zur Remyelinisierung

Die Forschung konzentriert sich zunehmend auf Strategien zur Förderung der Remyelinisierung, also der Reparatur der Myelinscheide. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung eines rekombinanten humanen Wachstumshormons, das bereits für andere Erkrankungen zugelassen ist. In Laborversuchen zeigte sich, dass das Wachstumshormon auch eine positive Wirkung auf die Regeneration der Myelinscheiden haben kann.

CIDP (Chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie)

CIDP ist eine langsam verlaufende und andauernde Nervenerkrankung, bei der es durch entzündliche Reaktionen zum Abbau der Ummantelung der Nervenfasern kommt. Folge ist eine Störung der Signalweiterleitung in den Nerven. Durch den Abbau der Nervenfaserummantelungen (Myelin) wird die Signalweiterleitung der Nerven gestört. Betroffen ist in der Hauptsache das periphere Nervensystem.

Normalerweise übermitteln elektrische Signale entlang der Nerven ständig Informationen. Für die schnelle Weiterleitung dieser Signale benötigen die Nerven eine Isolierung, die Myelinscheide. Ist diese geschädigt, können die Signale nicht mehr so gut weitergegeben werden und es kommt zu Störungen in der Bewegung oder in der Wahrnehmung. Der „Angreifer“ der Nerven ist das körpereigene Immunsystem, das bei einer Autoimmunerkrankung nicht mehr zuverlässig zwischen „eigen“ und „fremd“ unterscheiden kann. Es zerstört daher fälschlicherweise auch körpereigene Zellen. Bei CIDP betrifft das die Nervenfaserummantelungen und teilweise auch die Nervenfasern selbst. Daher ist es wichtig, nach der Diagnose so bald wie möglich mit einer Therapie zu beginnen, um diese Prozesse zu unterbrechen und damit weitere Schäden bzw. Folgeschäden zu verhindern.

Verlauf und Prognose

Es gibt verschiedene Verlaufsformen der CIDP. Die Symptome entwickeln sich entweder langsam über einen längeren Zeitraum, oder in Schüben und schwanken dabei in ihrer Intensität. Einen schleichend fortschreitenden Krankheitsverlauf findet man häufiger bei älteren Menschen mit CIDP. Beim schubförmigen Verlauf folgt nach einem Krankheitsschub eine Phase der Erholung (sogenannte Remission), in der sich die Symptome zurückbilden können. Diesen Verlauf findet man eher bei jüngeren Patienten.

Die CIDP ist eine seltene Autoimmunerkrankung. Nur ungefähr 1 bis 9 von 100.000 Einwohnern sind betroffen. Sie ist nicht vererbbar oder ansteckend und es besteht kein Zusammenhang zwischen der Erkrankung und der Lebensweise, wie etwa Rauchen oder bestimmten Ernährungsgewohnheiten.

Männer sind häufiger betroffen als Frauen: 60 - 70 % Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die CIDP kann generell in jedem Alter auftreten. Die Symptome treten am häufigsten zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf. Das mittlere Alter bei Symptombeginn liegt bei 50 Jahren.

Diagnose und Therapie

Welche Symptome sind typisch? CIDP ist eine viel­schichtige Erkrankung, die bei jedem Patienten anders verlaufen kann. Wie wird die CIDP diagnostiziert? Eine CIDP zu erkennen ist nicht einfach. Welche Therapie­­optionen gibt es? CIDP ist bei den meisten Menschen gut behandelbar.

Forschungsperspektiven

Die Erforschung von Myelinerkrankungen ist ein dynamisches Feld. Laufende Forschungen konzentrieren sich auf:

• Identifizierung neuer Gene: Die Entdeckung weiterer Gene, die an der Myelinbildung beteiligt sind, könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen führen.
• Entwicklung neuer Therapien: Es werden neue Medikamente und Therapien entwickelt, die die Remyelinisierung fördern und die Entzündung bei MS und anderen Myelinerkrankungen reduzieren.
• Gentherapie: Ansätze zur Gentherapie, bei der der Gendefekt selbst adressiert werden soll, scheitern noch vor allem an dieser Barriere. So funktioniert das Einschleusen einer fehlerfreien Kopie des betroffenen Gens in Oligodendrozyten z.B. durch Viruspartikel bisher nicht ausreichend effizient.
• Stammzelltherapie: Immer mehr rückt auch die Verwendung von Stammzellen oder von modifizierten induzierten pluripotenten Stammzellen in den Fokus der Forschung. So wurde auch für die Behandlung vom Pelizaeus-Merzbacher Syndrom (PMD) die Verwendung von Stammzellen getestet, die sich zu Oligodendrozyten entwickeln sollen. Zwar hat diese zu einer sichtbaren Verbesserung der Myelinisierung im MRT-Bild geführt, eine deutliche Verbesserung des Zustandes der an der Studie beteiligten Jungen blieb jedoch aus. Eine Weiterentwicklung dieser Technologie ist entsprechend nötig.
• Wiederverwendung bereits zugelassener Medikamente: Eine Möglichkeit dies zu umgehen ist die Wiederverwendung / Andersverwendung bereits zugelassener Medikamente. In Einzelfällen könnte dies eine Möglichkeit bieten, Medikamente trotz einer kleinen Patientenzahl bereitzustellen. So bleibt zu hoffen, dass Medikamente, die für neurodegenerative Erkrankungen wie MS, Alzheimer oder Parkinson entwickelt werden, eine Lösung für einzelne Leukodystrophien bieten.

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