Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die oft mit einer Vielzahl von Symptomen einhergeht. Fatigue, definiert als ein subjektiv empfundener Mangel an physischer und mentaler Energie, ist eines der häufigsten und belastendsten Symptome bei MS-Patienten. Die Suche nach wirksamen Aufputschmitteln oder Therapien zur Linderung von Fatigue ist daher von großer Bedeutung. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Aspekte von Aufputschmitteln bei MS, einschließlich Vitamin D, Teriflunomid, Modafinil, Cannabis und nicht-medikamentösen Ansätzen.
Vitamin D und Multiple Sklerose
Vitamin D, oft als "Sonnenvitamin" bezeichnet, spielt eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Steuerungsprozessen im Körper. Es wird mithilfe von UV-B-Strahlung über die Haut aufgenommen und kann vom Körper selbst hergestellt werden, vorausgesetzt, es gibt ausreichend Sonneneinstrahlung.
Vitamin-D-Synthese und -Aufnahme
Die beste Zeit für ein kurzes Sonnenbad ist in den Sommermonaten zwischen 10 und 14 Uhr, wenn die Sonne in einem günstigen Winkel steht. Innerhalb von 20 Minuten kann der Körper bei freiem Gesicht und Armen etwa 10.000 - 20.000 I.E. Vitamin D produzieren. Die Effektivität der Eigensynthese hängt jedoch von verschiedenen Faktoren ab, darunter Tages- und Jahreszeit, Wetter, Hauttyp, Alter, Körpergewicht, Umgebung, Kleidung und Aktivität.
Von Oktober bis März reicht die Sonneneinstrahlung in vielen Regionen nicht mehr aus, um genügend Vitamin D aufzunehmen. Hinzu kommen Einflüsse des modernen Lebenswandels, wie weniger Aktivitäten im Freien und vermehrter Aufenthalt in geschlossenen Räumen. Die Versorgung über Nahrungsmittel ist ebenfalls schwierig, da diese nicht wirklich relevante Mengen an Vitamin D enthalten.
Faktoren, die den Vitamin-D-Spiegel beeinflussen
Sollte der Vitamin-D-Spiegel auch unter Supplementierung nicht steigen, sollten verschiedene Faktoren genauer untersucht werden. Bei Verdauungsbeschwerden und einer gestörten Darmbarriere kann nicht genügend Vitamin D aufgenommen werden. Ebenso können verschiedene Medikamente (z.B. Auch die Art und Weise, wie das Vitamin-D-Präparat eingenommen wird, hat einen Einfluss auf die Aufnahme.
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Bei der Umwandlung und dem Transport von Vitamin D wird Magnesium benötigt. Je höher der Vitamin-D-Spiegel, desto höher der Magnesium-Bedarf. Steigt also der Vitamin-D-Spiegel trotz Nahrungsergänzung nicht, sollte der Magnesium-Anteil in der Ernährung erhöht werden (Nüsse, Samen, Mandeln, Erdnüsse, Fenchel, Brokkoli, Kohlrabi, Kartoffeln, Meerrettich und magnesiumreiches Mineralwasser).
Die Rolle von Vitamin D bei MS
Vitamin D beeinflusst neben der Unterstützung der Knochenhärtung auch das Immunsystem, den Menstruationszyklus und die Hormonsynthese. Studien haben gezeigt, dass höhere Vitamin-D-Spiegel mit einer verbesserten Hirnfunktion einhergehen. Eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung ist nicht nur wichtig für die Knochen und zur Vorbeugung von Osteoporose, sondern auch für die Regulation der T-Zellen.
Insgesamt zeigt die Forschung eine klare Verbindung zwischen Vitamin D und dem Verlauf von MS. Vitamin D spielt eine Rolle bei der Regulierung der Zellteilung und des Zellwachstums und könnte auch einen positiven Einfluss auf die Muskulatur haben. Es gibt Hinweise darauf, dass Vitamin D auch eine Rolle bei der Erhaltung der Herz-Kreislauf-Gesundheit und der Regulation des Blutzuckerspiegels spielen könnte.
Neben seiner möglichen Rolle bei der Reduzierung von Entzündungen im Nervensystem könnte Vitamin D auch direkte Auswirkungen auf neurologische Funktionen haben und wird oft mit der Regulation von Stimmung und psychischer Gesundheit in Verbindung gebracht. Aktuelle Forschungen deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und dem Risiko der Entwicklung von MS hin. Vitamin D wird vermutet, eine entscheidende Rolle bei der Modulation des Immunsystems zu spielen.
Klinische Studien haben auch die Auswirkungen von Vitamin-D-Supplementierung bei MS-Patienten untersucht. Einige Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vitamin-D-Substitution die Häufigkeit und Schwere von MS-Schüben reduzieren kann. Für Menschen mit Autoimmun- und chronisch entzündlichen Erkrankungen, einschließlich MS, wird ein Vitamin-D-Spiegel von 60 bis 90 ng/ml empfohlen. Studien zeigen, dass eine tägliche unbedenkliche Einnahme von bis zu 4.000 I.E. (100 µg) möglich ist. Wichtig ist jedoch, den Vitamin-D-Spiegel regelmäßig kontrollieren zu lassen und ggf. Vitamin D sollte in Kombination mit Vitamin K2 eingenommen werden, da beide Vitamine synergistisch wirken und die Substitution von Vitamin D zu einem Mangel an K2 führen kann. Eine interessante Studie von 2014 konnte nachweisen, dass sich die Schubrate um 57 % reduzieren ließ, wenn im ersten Jahr ein Vitamin-D-Spiegel von über 50 nmol/l im Blut vorlag.
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Teriflunomid als krankheitsmodifizierende Therapie
Teriflunomid ist ein Medikament, das in Deutschland zur verlaufsmodifizierenden Therapie erwachsener Patienten und von Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose angezeigt ist. Es wird als Filmtablette mit 14 mg einmal täglich oral verabreicht. Bei Kindern mit einem Gewicht < 40 kg werden 7 mg/Tag eingenommen. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
Teriflunomid erreicht bei wiederholter Gabe innerhalb von ein bis vier Stunden seinen maximalen Plasmaspiegel und besitzt eine hohe Bioverfügbarkeit (ca. Bei täglicher Gabe werden nach ca. 100 Tagen die Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Teriflunomid beträgt ca.
Teriflunomid ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des mitochondrialen Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH), welches insbesondere in Lymphozytenpopulationen exprimiert wird. Die Inhibition der DHODH führt zu einer Hemmung der de novo Pyrimidinsynthese, welche essenzielle Bausteine im Rahmen der DNA-Synthese bei der Lymphozytenproliferation nach Aktivierung zur Verfügung stellt. Die homöostatische Proliferation von ruhenden Lymphozyten wird hingegen nicht beeinträchtigt. Dem Wirkmechanismus entsprechend kann man ein leichtes Absinken der Lymphozytenzahlen im peripheren Blut um ca.
Wichtige Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen
Vor Beginn der Therapie mit Teriflunomid sollten chronische aktive bakterielle und virale Infektionen ausgeschlossen werden. Die Ermittlung von Hepatitis-B- und -C-Antikörpern ist empfehlenswert, und bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte sollte ein TB-Test durchgeführt werden. Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen, und über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden.
Teriflunomid ist während der Schwangerschaft / Stillzeit streng kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen. Da es nach Abbruch der Behandlung im Einzelfall bis zu zwei Jahre dauern kann, bis Teriflunomid im Körper nicht mehr nachweisbar ist, sollte bei Kinderwunsch eine beschleunigte Elimination durchgeführt werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Teriflunomid kontraindiziert.
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Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Potente Cytochrom-P450-(CYP-)Induktoren oder Induktoren von P-gp oder BCRP können den Teriflunomid-Spiegel verringern. Teriflunomid ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und ein schwacher Induktor von CYP1A2. Arzneimittel, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, sollten mit Vorsicht angewendet werden, da deren Plasmaspiegel gesteigert werden können. Die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die über CYP1A2 verstoffwechselt werden, kann verringert sein.
Teriflunomid hemmt OAT3, und besonders vorsichtig sollten wegen einer möglichen Konzentrationssteigerung Antibiotika, Schmerzmittel u.a. Teriflunomid kann die Plasmakonzentration cholesterinsenkender Statine erhöhen. Die Blutspiegel östrogen- und gestagenhaltiger Kontrazeptiva können durch Teriflunomid erhöht werden, und die Koadministration von Teriflunomid und Warfarin führte zu einer Reduktion des International-Normalized-Ratio-(INR-)Werts.
Überwachung während der Therapie
Routinelaborparameter, einschließlich Blutbild plus Differenzialblutbild, sind im ersten halben Jahr der Therapie alle zwei Monate zu überprüfen. Anschließend sollten Kontrollen alle drei Monate erfolgen. Die Leberwerte müssen im ersten halben Jahr der Therapie mindestens alle vier Wochen überprüft werden, und nach sechs Monaten Therapie sollten regelmäßige Kontrollen danach alle zwei Monate fortgeführt werden. Bei einem leichtgradigen Anstieg der Lebertransaminasen sollte eine Kontrolle nach zwei Wochen erfolgen. Steigen die Lebertransaminasen über 2x ULN, müssen engmaschige Untersuchungen durchgeführt werden. Liegt der Wert der Lebertransaminasen wiederholt bei über 3x ULN, muss Teriflunomid abgesetzt werden. Zusätzlich ist eine beschleunigte Elimination von Teriflunomid mit Colestyramin oder Aktivkohle zu erwägen.
Bei entsprechendem klinischem Verdacht sollten die Pankreasenzyme überprüft werden. Ist der Wert über 2x ULN erhöht, müssen wöchentliche Kontrollen bis zur Normalisierung erfolgen. Wird ein Anstieg über 3x ULN bestätigt, muss zusätzlich eine sonografische Untersuchung des Abdomens durchgeführt werden. Liegen klinische und / oder sonografische Anzeichen einer Pankreatitis vor, muss Teriflunomid abgesetzt werden. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich ein MRT des Schädels durchgeführt werden.
Umgang mit Nebenwirkungen und Therapieabbruch
Schübe, die unter Teriflunomid auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden. Bei akuten Infektionen unter Teriflunomid sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Sollte es Anzeichen einer Immunkompromittierung geben, ist Teriflunomid sofort abzusetzen und ggf. eine forcierte Elimination durchzuführen.
Unter Teriflunomid können selten Mono- und Polyneuropathien auftreten. Nach entsprechenden Symptomen ist im Rahmen der klinischen Verlaufsuntersuchungen gezielt zu fahnden. Bei klinischem Verdacht auf eine Neuropathie sollte umgehend eine elektrophysiologische Untersuchung erfolgen. Bei Bestätigung sollte je nach Schweregrad ggf. die Therapie mit Teriflunomid beendet und eine forcierte Elimination durchgeführt werden.
Bei klinischem Verdacht auf ein akutes Nierenversagen oder eine Hyperkaliämie sollte sofort eine entsprechende labordiagnostische Abklärung erfolgen. Bestätigt sich die Annahme, sollte je nach Schweregrad ggf. die Therapie mit Teriflunomid beendet und eine forcierte Elimination durchgeführt werden. Unter Teriflunomid kann es bei einem Teil der Patienten zu einer meist vorübergehend verminderten Haardichte bzw. zu Haarausfall kommen.
Forcierte Elimination
Die Elimination von Teriflunomid kann durch die Einnahme von Colestyramin oder Aktivkohle beschleunigt werden. Eine übliche Dosierung ist 8 g Colestyramin alle acht Stunden für elf Tage (drei Einnahmen pro Tag). Der forcierte Abbau führt zu einem mehr als 98%igen Abfall der Teriflunomid-Plasmakonzentrationen. Falls erforderlich, z.B. vor geplanter Schwangerschaft, sollte anschließend zweimalig eine Bestimmung der Teriflunomid-Plasmakonzentration erfolgen.
Modafinil und andere Medikamente gegen Fatigue
Fatigue, definiert als ein subjektiv empfundener Mangel an physischer und mentaler Energie, ist ein sehr häufiges Symptom bei Multipler Sklerose (MS). Fatigue hat auch negative Auswirkungen auf die Lebensqualität und geht häufig mit einer Depression einher. Als nichtmedikamentöse Maßnahmen werden körperliche Aktivität und kognitive Verhaltenstherapie eingesetzt. Bisher ist keine medikamentöse Therapie zur Behandlung der Fatigue-Symptomatik bei MS zugelassen.
Modafinil und andere Studienmedikationen
Modafinil wird recht häufig off Label gegen Fatigue bei MS eingesetzt. Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Vierfach-Cross-over-Studie im doppelblinden Design untersuchte die Wirksamkeit von Amantadin, Modafinil und Methylphenidat bei MS-bedingter Fatigue. Die Studienteilnehmer waren im Mittel 47 Jahre alt und 77 % waren Frauen. 75 % hatten eine schubförmige MS. 79 % der Patienten wurden zum Zeitpunkt des Screenings mit einer immunmodulatorischen Therapie behandelt.
Die Studie zeigte keine Überlegenheit der drei aktiven Behandlungsgruppen gegenüber Placebo bei der Behandlung von Fatigue bei Patienten mit multipler Sklerose. Dies galt sowohl für den primären Endpunkt wie für alle sekundären Endpunkte. Die Studie ist allerdings problematisch: Die Zahl der Patienten ist relativ gering und Cross-over-Studien bergen immer das Problem, dass es einen Übertragungseffekt (carry-over) beim Wechsel in die nächste Therapiegruppe geben kann. Die Methylphenidat-Höchstdosis war mit 20 mg recht niedrig. Auffällig ist auch der hohe Behandlungseffekt unter Placebo, der möglicherweise eine tatsächliche Wirkung der drei untersuchten Medikamente verdeckt hat. Daher wäre es sicher sinnvoll, die drei hier untersuchten Substanzen nochmals in weiteren Studien im Parallelgruppendesign bei Patienten mit Fatigue und multipler Sklerose zu untersuchen.
Weitere Therapieansätze
Neben Modafinil und den in der Studie untersuchten Medikamenten gibt es weitere Therapieansätze zur Behandlung von Fatigue bei MS. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer können eine Alternative sein, und es gibt einzelne kleinere Studien zu Acetyl-Carnitin, Pemoline oder Aspirin, die eine Wirksamkeit nahelegen, aber nicht reproduziert werden konnten.
Es ist wichtig zu beachten, dass die medikamentöse Therapie der Fatigue sehr schwierig ist, was wahrscheinlich daran liegt, dass es verschiedene Ursachen der Fatigue gibt. Versuchsweise können Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Amantadin oder Modafinil eingesetzt werden. Statt der Medikamente können ja auch nicht-medikamentöse Massnahmen wie das Einhalten von Pausen, Kühlung und (moderater) Ausgleichs- und Ausdauersport helfen.
Cannabis und Multiple Sklerose
In der Medizin nutzt man schon länger die Vorteile von Cannabis für die Behandlung von mehreren Beschwerdebildern. Eingesetzt wird das Rauschmittel vor allem bei Patienten mit chronischen Schmerzen, bei Spastik und schmerzhaften Muskel- und Blasenkrämpfen durch Multiple Sklerose (MS) sowie für Aids- und Krebspatienten. Auch Menschen, die an der Augenkrankheit Grüner Star (Glaukom) leiden, können sich Cannabis verschreiben lassen - zur Stabilisierung des Augeninnendrucks. In Form von CBD-Öl wird Mariuhana außerdem bei Schlafstörungen und Angsterkrankungen empfohlen.
Wirkungsweise von Cannabis
Der konkrete Weg von Cannabis im Gehirn muss noch erforscht werden. Bisherige Studien konnten aber zeigen, dass das Rauschmittel an unsere eigenen Cannabinoid-Rezeptoren im Gehirn andockt und sich dann durch etliche Wirkungen bemerkbar machen kann. Cannabis macht Konsumenten gelassener und verursacht teilweise euphorische Gefühle bis hin zu Lachflashs. Das Kurzzeitgedächtnis und die Konzentration sind eingeschränkt, stattdessen kommt es zu wilden Gedankensprüngen und die Bewegungen und Gedanken verlangsamen sich. Im schlimmsten Fall kommt es zu einem Gefühl des Kontrollverlusts und zu Angstzuständen, die sich bei dauerhaftem Konsum zu einer Psychose entwickeln können.
Cannabis bei Spastik und Ataxie
Es ist wichtig zu beachten, dass es falsch ist, bei Cannabis von "Suchtpotential" zu sprechen. Richtig ist, dass Spastik und Ataxien positiv beeinflußt werden können (laut eine großangelegten britischen Studie). Dass Cannabidoide die Entzündungsherde, egal ob zentral oder peripher, zunehmen lassen, ist ein wichtiger Aspekt, der bei der Entscheidung für oder gegen eine Cannabis-Therapie berücksichtigt werden sollte.
Nicht-medikamentöse Ansätze zur Behandlung von Fatigue
Neben medikamentösen Therapien gibt es auch eine Reihe von nicht-medikamentösen Ansätzen, die bei der Behandlung von Fatigue bei MS hilfreich sein können.
Kühlung und Gangintervalltraining
Die Fatigue wird typischerweise bei Wärmeeinwirkung bzw. Anstrengung verstärkt ("Uhthoff-Phänomen"). Hier hilft jede Art von Kühlung, z. B. mit Kühlwesten. Zum anderen kann nachhaltig und langfristig die Gangausdauer sehr gut trainiert werden, damit die Fatigability nicht so früh einsetzt und damit das Gehen länger und qualitativ besser möglich ist. Dies erfolgt mit einem Gangintervalltraining. Beim Training kann die FES einen wichtigen Beitrag leisten, indem diese, je nach motorischer Ermüdung (Fatigability), die Stimulation anpasst bzw. verstärkt und damit der Verschlechterung des Gangbildes vorbeugen kann. Dies führt wiederum dazu, dass sich die PwMS länger und ausdauernder belasten und somit gezielt und funktionell u. a. das Gehen trainieren.
Rehabilitation und Training
Ein aktuelles Cochrane-Review unterstreicht einmal mehr die Notwendigkeit strukturierter und multidisziplinärer Rehabilitationsprogramme für PwMS. nachweislich verbessern. Die passenden Trainingsformen mit den jeweiligen mobilitätsbezogenen Outcomes finden sich im Detail in der aktuellen S2e-Leitlinie der DGNR in Zusammenarbeit mit Physio Deutschland. Unterstützend sollte ein systematisches Ausdauertraining mittels eines Laufbands, Ergometer, Gehen und gezieltes Krafttraining für Fußheber, Hüftbeuger, Wadenmuskulatur und Quadrizeps erfolgen.
Konsequent umgesetzt, führt die Kombination gezielter Therapie- und Trainingsinhalte zu Verbesserungen von Gleichgewicht, Muskelkraft, Gang und Gangausdauer. Dennoch gibt es nach wie vor eine große Anzahl von PwMS, die Alltagstraining und Bewegung meiden.
Funktionelle Elektrostimulation (FES)
Zeitgemäße FES-Systeme verbinden neueste medizinisch-technische Errungenschaften mit therapeutischem Know-how und bieten in der Versorgung von PwMS besondere Perspektiven. Sie werden direkt am Körper getragen, können je nach Bedarf vom Patienten und Therapeuten ein- oder ausgeschaltet oder die Stimulation verstärkt werden und sollen sowohl in der stationären und ambulanten Rehabilitation als auch in der ambulanten Physiotherapie eingesetzt werden. Sie sind aber primär für den alltäglichen Gebrauch gedacht. Durch eine echtzeitgenaue Gangerkennung wird unmittelbar vor der Schwungphase ein Stimulationsimpuls gesendet, der einen sicheren und aktiven Bewegungsablauf gewährleistet und das Gehen nachhaltig verbessern kann. Allerdings muss dieser Impuls gekonnt und individuell an den Gang des Patienten angepasst werden.
So konnte bei PwMS eine signifikante Reduktion der wahrgenommenen Anstrengung beim Gehen sowie eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden. Insbesondere unter dem Aspekt der Teilhabe zeigt eine gut eingestellte FES einen deutlichen Mehrwert im Vergleich zum bewährten Versorgungsstandard mit Orthesen. Allerdings bedingt sie von Anfang an eine präzise Patientenauswahl. FES ist dann ideal für die krankheitsspezifischen, funktionellen Gangprobleme bei PwMS.
Da funktionell gesehen PwMS häufig besonders Probleme in der „swing phase“ haben, profitieren diese in besonderem Maße von FES, da die funktionelle Elektrostimulation besonders effektiv in der „swing phase“ und am Beginn der „stand phase“ unterstützen kann, hier besonders in „initial contact“ und „loading response“. Die Problematik der Hüftbeugerschwäche, die sich ebenfalls in der Spielbeinphase bemerkbar macht (das Bein kann nur schwer nach vorne gebracht werden), kann durch die FES ebenfalls positiv beeinflusst werden. Hier hilft die FES indirekt, indem sie den Fußheber unterstützt und damit der ohnehin schwache Hüftbeuger den Fußheber nicht mehr kompensieren muss.
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