Small Fiber Neuropathie: Ursachen, Symptome, Diagnose und Therapie

Die Small Fiber Neuropathie (SFN) ist eine Erkrankung der dünnen, sensiblen Aδ- und C-Nervenfasern. Ihre strukturelle und funktionelle Schädigung resultiert in neuropathischen Schmerzen, Par-/Dysästhesien, veränderter Thermo-/Nozizeption und vegetativen Beschwerden. Die Symptome von Small Fiber Neuropathien präsentieren sich in unterschiedlicher Ausprägung, und ihre Ursachen bleiben oft ungeklärt. Leit- und Leidsymptome sind neuropathische Schmerzen, sensible Defizite und autonome Beschwerden.

Einführung

Die Small Fiber Neuropathie (SFN) ist eine Erkrankung, die die kleinen Nervenfasern betrifft. Diese Nervenfasern sind für die Übertragung von Schmerz-, Temperatur- und autonomen Signalen verantwortlich. Eine Schädigung dieser Fasern kann zu einer Vielzahl von Symptomen führen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können.

Was ist eine Small Fiber Neuropathie?

Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) beschreibt eine Erkrankung der dünnen sensiblen Aδ- und C‑Nervenfasern. Ihre strukturelle und funktionelle Schädigung resultiert in neuropathischen Schmerzen meist brennender Qualität, Par‑/Dysästhesien, veränderter Thermo‑/Nozizeption und vegetativen Beschwerden. Wenn eine typische Schmerzanamnese besteht und eine Polyneuropathie ausgeschlossen wurde, wird die Erkrankung diagnostiziert bei Vorliegen einer pathologischen Temperatur- und/oder Schmerzwahrnehmung in der klinisch-neurologischen Untersuchung bzw. der quantitativen sensorischen Testung (QST) und/oder bei einer Reduktion bis hin zum Verlust intraepidermaler Nervenfasern in der Hautbiopsie.

Ursachen der Small Fiber Neuropathie

Small Fiber Neuropathien sind eine heterogene Erkrankungsgruppe, deren Ursachen oft unklar bleiben. Bei der Hälfte der PatientInnen mit Small-Fiber-Neuropathie (SFN) findet sich für die Symptomatik keine erklärende Ätiologie. Diese heterogene Gruppe wird als „idiopathisch“ zusammengefasst.

Ein Großteil der Betroffenen zieht sich die Nervenschädigung durch z. B. metabolisch-toxische Einflüsse wie einen gestörten Glukosemetabolismus, Alkoholkonsum oder im Rahmen von Autoimmunerkrankungen und Infekten zu.

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Weitere mögliche Ursachen sind:

• Metabolische Ursachen: Diabetes mellitus, gestörte Glukosetoleranz, Hypothyreose
• Infektionen: HIV-Infektion, Hepatitis C, Chagas-Krankheit
• Medikamente und Substanzen: Metronidazol, Statine, Nitrofurantoin, Chemotherapeutika, Alkohol
• Autoimmunerkrankungen: Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom, Zöliakie, Sarkoidose
• Hereditäre Ursachen: HSAN II, II, III, IV, Erythromelalgie, Natriumkanalmutationen, Amyloidose, Morbus Fabry
• Malnutrition: Vitamin B1 oder B12 Mangel, Vitamin B6-Überdosierung
• Paraneoplastisch: Multiples Myelom

Neben der erworbenen Form der SFN können pathogene Varianten in verschiedenen schmerzassoziierten Genen zur Ausbildung einer hereditären Form der Erkrankung beitragen. Klassischerweise sind hier pathogene Gain-of-function-Varianten in den Genen SCN9A, SCN10A und SCN11A, codierend für die spannungsabhängigen Natriumkanäle NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9 („voltage-gated sodium channel“ [NaV]), zu nennen. Daneben stehen weitere schmerzassoziierte Gene wie TRPA1, TRPV1 und TRPV3 (Transient-receptor-potential[TRP]-Kanäle) im Verdacht, eine Rolle bei der Ausbildung einer SFN spielen zu können. Ebenso ist eine symptomatische Überschneidung der SFN mit Erkrankungen aus dem Spektrum der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN) möglich, hierbei vorrangig verursacht durch pathogene Sequenzvarianten in den Genen SPTLC1 und SPTLC2, involviert in den Sphingolipidmetabolismus.

Genetische Aspekte

In dieser Gruppe gibt es eine Subgruppe, bei der eine genetische Testung zu einem „Befund“ geführt hat, der zum Zeitpunkt der Diagnostik häufig (noch) keine sicher pathogene genetische Variante in einem schmerzassoziierten Gen aufdeckt. In wenigen Fällen können die Varianten im Verlauf durch Segregationsanalysen oder geeignete funktionelle Analysen hinsichtlich ihrer Pathogenität näher untersucht werden. Meist bleibt die Einordnung der Varianten jedoch weiterhin unklar. Die betroffenen PatientInnen werden in der Regel nicht weiter beobachtet, sodass über ihre klinischen Merkmale wenig bekannt ist, obwohl sie in der klinischen Praxis eine wichtige und herausfordernde Subgruppe bilden.

Von 2015 bis 2020 wurden 66 PatientInnen mit Symptomatik einer SFN untersucht und ihre klinischen Daten rezent veröffentlicht. Nach Ausschluss derer mit erworbener Genese und/oder Großfaserpathologie ist bei den verbleibenden PatientInnen eine Paneldiagnostik auf 28 schmerzassoziierte Gene erfolgt (AAAS, ARL6IP1, ATL1, ATL3, CLTCL1, DMNT1, DST, FAM134B, FLVCR1, GLA, GMPPA, IKBKAP, KIF1A, NAGLU, NGF, NTRK1, PRDM12, RAB7A, SCN9A, SCN10A, SPTLC1, SPTLC2, TRPA1, TRPM3, TRPV3, TTR und WNK1).

Symptome der Small Fiber Neuropathie

Die Symptome einer Small Fiber Neuropathie können vielfältig sein und variieren von Person zu Person. Typische Symptome sind:

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• Neuropathische Schmerzen: Brennende, stechende, elektrisierende oder juckende Schmerzen, oft in den Füßen und Händen.
• Sensibilitätsstörungen: Taubheitsgefühle, Kribbeln, vermindertes Temperaturempfinden.
• Autonome Beschwerden: Veränderungen der Schweißproduktion, Kreislaufstörungen, Verdauungsprobleme, Blasenfunktionsstörungen, sexuelle Dysfunktion.
• Schlafstörungen: Durch die Schmerzen und Missempfindungen können Schlafstörungen entstehen.
• Missempfindungen: Berührungsreize werden als schmerzhaft wahrgenommen (Hyperästhesie).

Sensible Neuropathiesymptome werden typischerweise in „negative“ oder auch „Minussymptome“ und „positive“ oder auch „Plussymptome“ unterteilt. Minussymptome bilden die verminderte Fähigkeit beschädigter Neurone ab, bestimmte Informationen an das Gehirn weiterzuleiten. Beispiele sind Taubheitsgefühle, ein reduziertes Temperaturempfinden, eine verminderte Schmerzempfindlichkeit oder Gleichgewichtsstörungen vor allem bei Dunkelheit oder auf unebenem Boden - sensible Ataxie. Plussymptome entstehen, wenn sensible Neurone zu unpassenden Zeitpunkten feuern bzw. falsche Botschaften weiterleiten, ohne dass ein entsprechender Reiz vorliegt. Beispiele sind typischerweise als brennend, stechend oder elektrisierend wahrgenommene neuropathische Schmerzen, Kribbelgefühle oder Juckreiz, die manchmal durch harmlose Berührungsreize ausgelöst werden.

Autonome Neuropathiesymptome können sehr unterschiedlich ausfallen, abhängig davon, welches Organ betroffen ist. Sind zum Beispiel Nerven geschädigt, die das Herz oder die Blutgefäße versorgen, dann kann es typischerweise in aufrechter bzw. stehender Position zu Kreislaufstörungen mit erniedrigtem oder schwankendem Blutdruck kommen oder aber zu Auffälligkeiten der Herzfrequenz, typischerweise mit beschleunigtem Herzschlag - Tachykardie. Betroffene erleben typischerweise Schwindel- und Schwächegefühle oder aber Schwarzwerden vor Augen. Ist der Magen-Darm-Trakt betroffen, dann werden typischerweise Völlegefühle, Übelkeit und Erbrechen, meist nach dem Essen, beschrieben, häufig aber auch Durchfälle, Verstopfung oder der Wechsel aus beidem.

Zusammenhang mit Magen-Darm-Passage

Wir wissen, dass die Nerven, die für die koordinierte Bewegung der Darmwandmuskulatur zuständig sind, in ihrer Struktur und Funktion den kleinen Hautnerven ähneln, die bei Small Fiber Neuropathien für die Entstehung von Schmerzen verantwortlich sind. In einer vorausgegangenen Studie gaben ca. 40% der PatientInnen mit Small Fiber Neuropathien Probleme mit der Magen-Darm-Passage an. Es wird vermutet, dass bei einigen Menschen mit Small Fiber Neuropathien die Magen-Darm-Passage gestört ist. Dies könnte sich auch auf die Wirkspiegel oral aufgenommener Medikamente, wie zum Beispiel der Schmerzmedikamente, auswirken.

Um mögliche Störungen von Stoffwechsel und Darmflora zu untersuchen, werden bereits etablierte Atemluftanalysen (Massenspektrometrie) durchgeführt. Diese können, je nach Ergebnis, mit Biomarkern aus dem Serum korreliert werden, wofür eine zusätzliche Blutprobe abgenommen und in der Biobank der RWTH Aachen aufbewahrt wird.

Diagnose der Small Fiber Neuropathie

Die Diagnose einer Small Fiber Neuropathie kann eine Herausforderung sein, da die Symptome unspezifisch sind und die Routinediagnostik mittels Nervenleitgeschwindigkeitsmessung bzw. Elektroneurografie bei der SFN Normalbefunde zeigt, da hiermit nur die markhaltigen Fasern untersucht werden können.

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Folgende Untersuchungen können zur Diagnose beitragen:

• Klinische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und neurologische Untersuchung.
• Quantitative sensorische Testung (QST): Messung der Schmerz- und Temperaturempfindung.
• Hautbiopsie: Entnahme einer kleinen Hautprobe zur Bestimmung der Nervenfaserdichte.
• Corneale konfokale Mikroskopie: Untersuchung der Hornhautnerven im Auge.
• Schmerz-assoziierte evozierte Potenziale: Messung der neuronalen Antwort auf Schmerzreize.
• Laboruntersuchungen: Blutuntersuchungen zur Abklärung möglicher Ursachen (z.B. Diabetes, Autoimmunerkrankungen).
• Nervenbiopsie: Zur differenzialdiagnostischen Abklärung, insbesondere bei Verdacht auf Vaskulitis.
• Liquordiagnostik: U.a. um detaillierte Informationen zu erhalten.

Die Hautstanzbiopsie mit Messung der IENFD (intraepidermal nerve fiber density) zeigt eine reduzierte intraepidermale Nervenfasern Dichte bei ca. 80% der Fälle. Die Biopsie wird am lateralen distalen Unterschenkel oberhalb des Malleolus durchgeführt, wenn möglich im Vergleich mit einer Hautbiopsie an einem proximalen Extremitätenabschnitt. Sie dient zur differenzialdiagnostischen Abklärung, ob eine längenabhängige oder generalisierte SFN vorliegt.

Differentialdiagnose

Es ist wichtig, andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen. Dazu gehören unter anderem:

• Polyneuropathien anderer Ursache
• Fibromyalgie
• Restless-Legs-Syndrom
• Zentrale Schmerzsyndrome

Therapie der Small Fiber Neuropathie

Die Therapie der Small Fiber Neuropathie zielt in erster Linie auf die Linderung der Symptome ab, da eine kausale Therapie oft nicht möglich ist. Wenn eine behandelbare Ursache identifiziert wird, sollte diese natürlich behandelt werden.

Folgende Therapieansätze können zur Anwendung kommen:

• Medikamentöse Therapie:
  • Antineuropathische Schmerzmittel: Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin, Duloxetin, Lacosamid.
  • Topische Schmerzmittel: Capsaicin-Creme oder -Pflaster, Lidocain-Pflaster.
  • Opioide: In schweren Fällen können Opioide zur Schmerzlinderung eingesetzt werden, sollten aber aufgrund des Suchtpotenzials nur als Ultima Ratio betrachtet werden.
• Nicht-medikamentöse Therapie:
  • Physiotherapie: Verbesserung der Beweglichkeit und Koordination.
  • Ergotherapie: Anpassung des Alltags an die Einschränkungen durch die Erkrankung.
  • Psychotherapie: Krankheitsbewältigung, Stressmanagement.
  • Entspannungstechniken: Progressive Muskelentspannung, autogenes Training.
  • Akupunktur: Kann bei einigen Patienten zur Schmerzlinderung beitragen.
• Weitere Therapieansätze:
  • Intravenöse Immunglobuline (IVIG): Können bei autoimmunbedingter SFN eingesetzt werden.
  • Spinal Cord Stimulation (SCS): In seltenen Fällen kann eine Rückenmarkstimulation zur Schmerzlinderung in Betracht gezogen werden.

Elektrophysiologisch werden die neuronale Hyperexzitabilität und somit die Symptomatik durch ein angehobenes Ruhemembranpotenzial, eine erhöhte Aktionspotenzialfrequenz und Spontanentladungen der Neurone generiert. Es sind bislang kaum Optionen zur gezielten Therapie der genetisch veränderten Proteine verfügbar. Wie auch bei den PatientInnen mit idiopathischer Form steht bei hereditärer SFN daher die Symptomkontrolle durch eine antineuropathisch wirksame Medikation im Vordergrund.

Zur antineuropathischen Medikation der 1. Wahl gehören nach Empfehlung der S2k-Leitlinie zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes die Wirkstoffe Pregabalin, Gabapentin, Duloxetin und Amitriptylin. Andere anfallssupprimierende, antidepressive Wirkstoffe, Opioide, nichtsteroidale Antirheumatika und u. a. Topika wie Lidocain und Capsaicin gelten als Zweitlinientherapie oder werden nicht empfohlen.

Rolle der Natriumkanäle

Seit einiger Zeit weiß man, dass bei der SFN bestimmte spannungsabhängige Natriumkanäle (meist „Nav1.7“) in den Zellmembranen der Nervenbahnen eine wichtige Rolle spielen. Das Antiepileptikum Lacosamid wirkt, indem es die Natriumkanäle Nav1.3, Nav1.7 und Nav1.8 blockiert.

Eine niederländische Studie untersuchte den Effekt des Natriumkanalblockers Lacosamid bei SFN-PatientInnen mit Gain-of-function-Mutation im SCN9A-Gen. Hier zeigte sich verglichen mit einem Placebopräparat eine Verbesserung von Schmerzen und Schlafqualität bei Einnahme von Lacosamid.

Bedeutung der Rehabilitation

Parallel könnten unter Kenntnis der höheren physischen und psychischen Belastung der SFN-PatientInnen mit seltenen Varianten in schmerzassoziierten Genen frühzeitig Maßnahmen zur Rehabilitation, Wiedereingliederung und Stärkung der Krankheitsbewältigung getroffen werden.

Verlauf und Prognose

Meist günstiger Verlauf, die Symptomatik ist meist auf Schmerzen beschränkt. Es ist wichtig, an behandelbare Ursachen zu denken und die Diagnose sollte im Verlauf erneut überprüft werden.

Aktuelle Forschung

Aktuell gibt es eine Studie, die Störungen der Magen-Darm-Passage bei PatientInnen mit SFN messbar machen möchte. Hierfür werden betroffene Patient:innen gebeten, einen Muffin zu essen, der einen blauen Nahrungsmittelfarbstoff enthält. Mit einem Patiententagebuch in App-Form soll dann nachverfolgt werden, wie lange der Farbstoff braucht, um vollständig ausgeschieden zu werden.

Die Forschung an zielgerichteten Therapeutika zur Blockade fehlregulierter Proteine, zum Beispiel spannungsabhängiger Natriumkanäle, ist entsprechend sehr wichtig und könnte die Behandlung betroffener PatientInnen maßgeblich verbessern.

Herausforderungen und Ausblick

Die Anzahl der PatientInnen mit seltener Variante in schmerzassoziierten Genen in Studien ist gering. Zudem handelt es sich um eine heterogene Kohorte, deren Vielzahl gefundener Genvariationen bisher nicht als pathogenetisch relevant bestätigt werden konnte. Neben der genetischen Veränderung sind auch weitere Faktoren wie Komorbiditäten und Lebensumstände an der Pathogenese beteiligt und können die Symptomatik und die Resilienz der Betroffenen modulieren. Das Gleiche gilt für (Neben‑)Wirkungen eingenommener antineuropathischer Wirkstoffe.

Je weiter die Datenlage genetischer Veränderungen in SFN-Patienten und Kontrollkollektiven in Zukunft ausgebaut wird, desto besser lassen sich Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität einordnen. Ob die beschriebenen klinischen Kriterien tatsächlich Bestand haben, bleibt in größeren Kollektiven herauszufinden. Diese bieten zudem die Möglichkeit der Identifizierung genetischer Veränderungen, die als prädisponierende Faktoren fungieren. Zur Entschlüsselung einer möglichen Wechselwirkung verschiedener Veränderungen sowie bislang unbekannter Pathomechanismen sollte die Datenerhebung im Forschungskontext zudem nicht auf bislang bekannte krankheitsassoziierte Gene beschränkt werden, vielmehr sollten breite Screeningverfahren zur Anwendung kommen.

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