Autoimmune Enzephalitis bei Kindern: ADAM – Ein umfassender Überblick

Die autoimmune Enzephalitis ist eine komplexe Gruppe von Erkrankungen, bei denen das Immunsystem fälschlicherweise das Gehirn angreift. Bei Kindern kann dies zu einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen führen. Ein besonderes Augenmerk liegt auf der akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), einer seltenen, aber schwerwiegenden Form der autoimmunen Enzephalitis, die vor allem Kinder betrifft. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über autoimmune Enzephalitis bei Kindern, mit besonderem Fokus auf ADEM, einschließlich Definition, Symptome, Ursachen, Diagnose und Behandlung.

Einführung in Autoimmune Erkrankungen

Autoimmune Erkrankungen entstehen, wenn das Immunsystem, das normalerweise den Körper vor fremden Eindringlingen wie Bakterien und Viren schützt, beginnt, körpereigenes Gewebe anzugreifen. Eine kritische Funktion des Immunsystems ist die Unterscheidung des Selbst vom Fremden. Die Toleranz gegenüber Selbst-Antigen ist ein hoch spezifisch regulierter Vorgang, und um ihn aufrechtzuerhalten, muss das Immunsystem fähig sein, seine gegen Selbst reaktive Lymphozyten zu entfernen. Ein Mangel an Toleranz gegen Selbst und ein Defekt in der Elimination und Kontrolle von gegen Selbst reagierenden Lymphozyten sind fundamentale Kriterien der autoimmunen Erkrankungen. Aus dem pathogenetischen Blickwinkel sind autoimmune Erkrankungen durch die chronische Aktivierung des Immunsystems, die zu einer Entzündung von Gewebe führt, charakterisiert. Bei den autoimmunen Erkrankungen sind Autoantikörper im Serum gegen Strukturen und funktionelle Komponenten der Zellen gerichtet, z.B. gegen Nukleinsäuren, Rezeptoren des Zellkerns und Komponenten des Zytoplasmas. Die Antikörper spielen eine wichtige Rolle in der Diagnose und Differenzierung von autoimmunen Erkrankungen. Die Prävalenz der systemischen und Organ-spezifischen autoimmunen Erkrankungen beträgt 3-5 % in der Bevölkerung. Das betrifft häufige Erkrankungen wie den Diabetes mellitus Typ 1, die rheumatoide Arthritis, autoimmune Erkrankungen der Schilddrüse, aber auch seltene wie die Erkrankungen des Bindegewebes und die Immun-vermittelten inflammatorischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (atrophische Gastritis, Coeliakie, M. Crohn, ulcerative Colitis) oder Erkrankungen des Zentralnervensystems. Es gibt etwa 200-300 primäre mit einem Autoantikörper assoziierte Erkrankungen, die alle zu einer abnormen Funktion des Immunsystems führen können und eine Basis für einzelne oder häufige, schwere, atypische und chronische Infektionen sein können. Einige primäre Erkrankungen mit Immunmangel haben die Autoimmunität als ein wesentliches Merkmal.

Das Immunsystem wird in ein angeborenes (innate) und ein erworbenes (adaptive) eingeteilt. Störungen der Immunität können auf einer verminderten Funktion oder einer Hyperaktivität des Immunsystems beruhen. Störungen der angeborenen Immunität ohne Beteiligung von T-Zellen oder B-Zellen werden als auto-inflammatorische Syndrome bezeichnet und sind durch wiederholte Episoden von Fieber und systemischer Entzündung charakterisiert. Bei der Auto-Inflammation verursacht das angeborene Immunsystem direkt die Entzündung der Gewebe, während bei der autoimmmunen Erkrankung das angeborene Immunsystem das adaptive Immunsystem aktiviert, das nun für den inflammatorischen Prozess verantwortlich ist. Auto-inflammatorische Erkrankungen sind eine Gruppe seltener hereditärer, wiederholt und grundlos erscheinender Krankheiten, die ohne vorliegende Infektion auftreten. Klinisch werden autoimmune Erkrankungen auf Grund der betroffenen Organe oder Organsysteme eingeteilt. An einem Ende des Spektrums finden sich systemische Autoimmunerkrankungen wie der SLE, bei denen mehrere Organsysteme primär betroffen sind, am anderen Ende autoimmune Erkrankungen, die auf ein Organ beschränkt bleiben, wie z.B. Der Grad der Manifestation der meisten autoimmunen Erkrankungen liegt zwischen diesen beiden Extremen, d.h. sie manifestieren sich vorwiegend an einem Organsystem, können aber auch andere betreffen. Neben den relativ klar definierten Autoimmunerkrankungen gibt es entzündliche Erkrankungen, Infektionen und auch Neoplasien, die mit dem Phänomen der Autoimmunität und mit Autoantikörpern einhergehen.

Antinukleäre Antikörper (ANAs) sind ein Kennzeichen von Autoimmunität, wobei die ANAs der wesentliche labordiagnostische Befund der Autoimmunität sind. Die Bestimmung von ANAs ist wichtig zur Diagnose der ANA-assoziierten rheumatischen Erkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, der systemischen Sklerose, dem Sjögren Syndrom, der Mixed connective tissue disease, und den inflammatorischen Myopathien. Bestimmt werden im ANA-Test Autoantikörper gegen im Gewebeschnitt befindliche Antigene. Liegt ein positives ANA-Ergebnis vor, werden der Serumtiter, das nukleäre Muster der Fluoreszenz (homogen, zentromer, gefleckt und retikulär) mitgeteilt und weiterführend nach spezifischen Kernantikörpern (extrahierbare nukleäre Antigene; ENAs) untersucht. ANA und ENA erkennen eine Gruppe von autoimmunen Erkrankungen für die sie ein wichtiges diagnostisches Klassifikationskriterium sind. Der Titer der ANA und seine unterschiedlichen Spezifitäten müssen berücksichtigt werden, wenn eine Differentialdiagnose erstellt wird. Nach Empfehlungen und Richtlinien, unter anderem des American College of Rheumatology (ACR) erfolgt die Diagnostik der ANA als Screening-Test mit dem indirekten IFT auf HEp-2 Zellen. Bei positiver Reaktion wird eine Differenzierung mittels Immunoassays nachgeschaltet. Für den IFT werden auf Objektträger aufgebrachte HEp-2 Zellen eingesetzt, die eine genügende Anzahl von mitotischen Zellen haben müssen um ein adäquates Muster zu zeigen. Bei HEp-2 Zellen handelt es sich um eine Zelllinie, die ursprünglich aus Epithelzellen eines Larynxkarzinoms gewonnen wurde. Diese Zelllinie exprimiert nahezu alle ANA Antigene in so großer Menge, dass die meisten ANA mit einer hohen Empfindlichkeit erfasst werden. Lediglich SS-A/Ro wird nur gering gradig exprimiert. Aus diesem Grund bieten manche Hersteller genetisch veränderte Zellen mit der Überexpression von SS-A an, wobei der zusätzliche diagnostische Vorteil nicht klar belegt ist. Der Detektionsantikörper (Konjugat) sollte bestehen aus humanen Antigen spezifischen IgG Antkörpern, markiert mit Fluorescein Isothiocyanat (FITC) oder einem validierten Fluorochrom neuerer Generation. Bei positivem IFT-ANA wird empfohlen, das Muster der Fluoreszenz und die höchste positive Verdünnungsstufe im Befund anzugeben. Der IFT zeigt, ob ANA in der jeweiligen Probe enthalten sind und wenn ja in welcher Titerhöhe (Serumverdünnung). Auf Grund des Fluoreszenzmusters können die jeweiligen Zellstrukturen und teilweise auch die Antigene, die an die ANA binden, abgeleitet werden. Da manche ANA Spezifitäten relativ stark mit einer bestimmten Erkrankung assoziiert sind, erlauben einige Fluoreszenzmuster, z.B. Antikörper gegen Zentromere (Nuclear dots, few nuclear dots), Rückschlüsse auf die zu Grunde liegende Erkrankung. Andere Fluoreszenzmuster können zwar beschrieben werden, erlauben aber keine Zuordnung der jeweiligen Zielstruktur, z.B. gesprenkelte oder homogene Kernfluoreszenz. Viele zytoplasmatische Zielstrukturen wie Ribosomen, Lysosomen, Golgi-Apparat, Actin, Vimetin, Jo-1 können auf Grund des Fluoreszenzmusters vermutet, aber oft nicht eindeutig zugeordnet werden. Bezugnehmend der Definition des HEp-2 Musters besteht bei ICAP ein Einvernehmen bezugnehmend der Subtypen des gesprenkelten und des nukleären Musters bezugnehmend der positiven Darstellung des mitotischen Chromatins. Diese Varianten sollten von dem nukleär dichten, fein gesprenkelten (DFS) Muster unterschieden werden. Die ICAP hat weltweit eine Konsensusnomenklatur und ein akzeptiertes Klassifikations-Standardwerk erstellt. Im IFT wird untersucht, ob der Patient Antikörper gegen Antigene von HEp-2 Zellen hat und wenn dem so ist, wird deren Titer (Serumverdünnung) bestimmt. Da einige ANA Spezifitäten in hohem Ausmaß gewisse Erkrankungen repräsentieren, ermöglichen gewisse Fluoreszenzmuster (z.B. Andere Fluoreszenzmuster werden nur beschrieben (z.B. Auf Grund des Fluoreszenzmusters können viele zytoplasmatische Antigene wie Ribosomen, Lysosomen, Golgi-Apparat, Actin, Vimetin und Jo-1 erkannt werden, was aber nicht immer eindeutig sein muss. Eine differenzierende Untersuchung gewisser ANA-Spezifitäten erfolgt bei erhöhtem ANA-Titer mit definierten Antigenen. Die meisten Screening ENAs wenden definierte Cocktails aus Antigenen an, die effektiv und…

Autoimmune Enzephalitis: Wenn das Immunsystem das Gehirn angreift

Autoimmune Enzephalitis ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Erkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise das Gehirn angreift. Dies führt zu Entzündungen und einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, betrifft aber häufiger Kinder und junge Erwachsene.

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Definition und Klassifikation

Der Begriff "autoimmune Enzephalitis" umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch unterschiedliche Autoantikörper und klinische Manifestationen gekennzeichnet sind. Die Einteilung erfolgt häufig anhand der spezifischen Antikörper, die im Serum oder Liquor der Patienten nachgewiesen werden können. Zu den häufigsten Formen gehören:

• NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Diese Form ist besonders bei jungen Frauen verbreitet und manifestiert sich mit neuropsychiatrischen Symptomen wie Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen, Krampfanfällen und Bewegungsstörungen.
• LGI1-Enzephalitis: Diese Form betrifft eher ältere Männer und ist durch Gedächtnisstörungen, Orientierungslosigkeit und Krampfanfälle gekennzeichnet.
• CASPR2-Enzephalitis: Diese Form kann sich mit einer Vielzahl von Symptomen präsentieren, darunter Gedächtnisstörungen, Krampfanfälle, Bewegungsstörungen und autonome Dysfunktion.

Symptome

Die Symptome der autoimmunen Enzephalitis können sehr unterschiedlich sein und hängen von der spezifischen Form der Erkrankung, dem Alter des Patienten und dem Ausmaß der Gehirnentzündung ab. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Neurologische Symptome: Krampfanfälle, Bewegungsstörungen (z. B. Dystonien, Myoklonien), Ataxie, Sprachstörungen, Sehstörungen, kognitive Beeinträchtigungen.
• Psychiatrische Symptome: Verhaltensänderungen, Psychosen, Halluzinationen, Depressionen, Angstzustände.
• Weitere Symptome: Fieber, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlafstörungen, autonome Dysfunktion (z. B. Herzrhythmusstörungen, Blutdruckschwankungen).

Akute Disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM): Eine spezielle Form bei Kindern

Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) ist eine seltene, entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die vor allem Kinder betrifft. Sie zeichnet sich durch eine plötzliche, weitverbreitete Entzündung des Gehirns und des Rückenmarks aus.

Definition

ADEM ist eine autoimmune Erkrankung, die typischerweise nach einer Infektion oder Impfung auftritt. Sie betrifft hauptsächlich die weiße Substanz im Gehirn und im Rückenmark.

Symptome

Die Symptome der ADEM treten typischerweise 1-2 Wochen nach einer Infektion auf und setzen meist mäßig schnell bis schnell ein. Am Beginn der Erkrankung kann eine Vorphase mit einem allgemeinen Krankheitsgefühl und unspezifischen Beschwerden stehen. Die akute disseminierte Enzephalomyelitis geht bei den betroffenen Menschen mit unterschiedlichen Beeinträchtigungen und Störungen des Gehirns (Enzephalopathie) einher. Dazu zählen:

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• Kopfschmerzen
• Erbrechen
• Verhaltensänderungen und Verwirrtheit
• Beeinträchtigung der Wachheit (die Ausprägung reicht von Apathie bis Koma)

Weitere Symptome können sein:

• Fieber
• Koordinationsstörungen (zerebelläre Ataxie)
• Beeinträchtigung der Hirnnervenfunktionen
• krankhafte Reflexe bzw. Muskelkontraktionen (Pyramidenbahnzeichen)
• Sprachprobleme
• Sehstörungen bzw. Augenschmerzen bei Entzündung des Sehnervs
• verringerte Berührungsempfindlichkeit auf einer Körperhälfte (Hemihypästhesie)

Vom ersten Auftreten der Beschwerden bis zur maximalen Ausprägung vergehen in der Regel etwa 4-7 Tage. Die Erkrankung hat auf den ersten Blick starke Ähnlichkeit mit der Multiplen Sklerose. Während Letztere häufig in Schüben immer wiederkehrt, sind die Symptome bei der ADEM in der Regel nur vorübergehend. Sie treten gesammelt und in einer einmaligen Krankheitsperiode mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten auf. Während der Erkrankung kann die Ausprägung einzelner Beschwerden schwanken.

Ursachen

Als Auslöser vermutet wird eine autoimmune Funktionsstörung bei Personen, die genetisch dafür anfällig sind. ADEM tritt häufig nach einer vorhergehenden Infektion (bei mehr als 90 % der Betroffenen) oder seltener nach einer Impfung (ca. 5 % der Betroffenen) auf. Die auslösenden Infektionen können sowohl durch Viren (z. B. Masern, Windpocken, Mononukleose, Herpes simplex, Grippe oder COVID-19) als auch durch Bakterien (z. B. Borrelien) entstehen. Selten kann auch eine Impfung eine ADEM auslösen. Eine Erstimpfung ist häufiger der Auslöser als eine Auffrischimpfung. Es gibt keine bestimmte Impfung, die häufiger Auslöser ist als andere. Es sind allerdings auch Fälle ohne vorhergehende Infektion oder Impfung bekannt.

Häufigkeit

Die Häufigkeit der ADEM liegt bei 0,2-0,4 Fälle auf 100.000 Personen. Überwiegend sind Kinder im Alter zwischen 3 und 8 Jahren betroffen. Bei Erwachsenen liegt das Durchschnittsalter bei 37 Jahren. Frauen und Männer sind etwa gleich oft betroffen. Die Erkrankung tritt häufiger im Winter und Frühling als während der anderen Jahreszeiten auf.

Diagnose von Autoimmuner Enzephalitis und ADEM

Die Diagnose von autoimmuner Enzephalitis und ADEM erfordert eine sorgfältige Anamnese, neurologische Untersuchung und verschiedene diagnostische Tests.

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Anamnese und neurologische Untersuchung

Der Arzt wird zunächst eine detaillierte Anamnese erheben, um Informationen über die Symptome, den zeitlichen Verlauf, mögliche Auslöser (z. B. Infektionen, Impfungen) und Vorerkrankungen zu erhalten. Anschließend erfolgt eine gründliche neurologische Untersuchung, um den neurologischen Status des Patienten zu beurteilen.

Bildgebende Verfahren

Die Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns ist ein wichtiges diagnostisches Instrument, um Entzündungen und Läsionen im Gehirn nachzuweisen. Bei ADEM zeigt die MRT typischerweiseMultiple, unscharf begrenzte Läsionen in der weißen Substanz des Gehirns und des Rückenmarks.

Liquordiagnostik

Die Untersuchung des Liquors (Rückenmarksflüssigkeit) kann wichtige Hinweise auf eine autoimmune Enzephalitis liefern. Typische Befunde sind:

• Zellzahlerhöhung: Eine erhöhte Anzahl von weißen Blutzellen im Liquor deutet auf eine Entzündung hin. Eine Zellvermehrung ≥ 5/µl kommt vor bei ZNS-Entzündungen, aber auch bei Tumorinfiltration der Meningen sowie als Reizreaktion nach Traumen, intrazerebralen und subarachnoidalen Blutungen, intrathekaler Applikation von Medikamenten (z. B. Zytostatika) oder nach wiederholter Lumbalpunktion und Anlage einer externen Ventrikeldrainage. Das normale Zellbild besteht aus mononukleären Zellen mit deutlichem Überwiegen von Lymphozyten gegenüber Monozyten.
• Erhöhter Proteingehalt: Ein erhöhter Proteingehalt im Liquor kann ebenfalls auf eine Entzündung hindeuten.
• Oligoklonale Banden: Oligoklonale Banden sind spezifische Antikörper, die im Liquor nachgewiesen werden können und auf eine Aktivierung des Immunsystems im zentralen Nervensystem hindeuten. OKB treten unspezifisch bei subakuten und chronischen Entzündungen des ZNS als Korrelat einer oligoklonalen B-Zell-Aktivierung auf. Der qualitative Nachweis liquorspezifischer OKB mittels isoelektrischer Fokussierung weist gegenüber den auf der Grundlage quantitativer Messungen ermittelten Quotientendiagrammen mit höherer Empfindlichkeit das Vorliegen einer intrathekalen IgG-Synthese nach. Ein OKB-Muster liegt vor, wenn in parallelen Liquor-/Serumproben ≥ 2 Banden im Liquor, aber nicht im Serum (Typ-2-Muster) oder ≥ 2 liquorspezifische Banden zusätzlich zu identischen Banden in Liquor und Serum (Typ-3-Muster) zur Darstellung kommen.
• Autoantikörper: In einigen Fällen können spezifische Autoantikörper im Liquor nachgewiesen werden, die auf eine autoimmune Enzephalitis hindeuten. Da zum Beispiel NMDAR-Antikörper ausnahmslos intrathekal produziert werden, kann die Diagnosesicherung früher durch parallele Mituntersuchung einer Liquorprobe gelingen.
• Laktat und Glukose: Die Bestimmung des Liquorlaktats ist - da auch ohne Kenntnis des korrespondierenden Serumwertes diagnostisch relevant - gegenüber der Bestimmung der Liquorglukose, die stets in Bezug zur Serumglukose beurteilt werden muss (normal: Liquor-/Serumquotient > 0,5), vorteilhaft. Zu einem Anstieg des Liquorlaktats kommt es insbesondere bei Infektionen durch Bakterien und Mycobakterium tuberculosis sowie auch bei Meningeosis carcinomatosa.
• Proteinprofil: Liquor und Serum (verdünnt) müssen für die Proteinanalytik im selben Test und im vergleichbaren Konzentrationsbereich gemessen werden, um methodischen Impräzisionen vorzubeugen. Für die Beurteilung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion (BLS) und einer möglichen intrathekalen Produktion von Immunglobulinen müssen für Albumin (Referenzprotein für die BLS) und Immunglobuline die Liquor-/Serumkonzentrationsquotienten berechnet werden. Die Quotientenbildung für Albumin (QAlb) und Immunglobuline (QIgG, QIgA, QIgM) normiert die von den jeweiligen Serumkonzentrationen abhängige Diffusion dieser Proteine in den Liquor und macht die gemessenen Liquorkonzentrationen unabhängig von den individuell variablen Serumkonzentrationen.

Angesichts der Zusammensetzung des zellarmen Liquors und der Besonderheiten der Liquorphysiologie sind mehrere die Präanalytik und Analytik sowie die Interpretation der Befunde betreffende Grundregeln zu beachten.

Blutuntersuchungen

Blutuntersuchungen können helfen, andere Ursachen für die Symptome auszuschließen undEntzündungszeichen im Körper zu identifizieren. In rund der Hälfte aller Fälle lassen sich erhöhte Entzündungswerte feststellen.

Differenzialdiagnose

Es ist wichtig, andere Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome verursachen können, wie z. B. Infektionen des zentralen Nervensystems,Multiple Sklerose, metabolische Störungen undTumoren.

Behandlung von Autoimmuner Enzephalitis und ADEM

Die Behandlung von autoimmuner Enzephalitis und ADEM zielt darauf ab, die Entzündung im Gehirn zu reduzieren und das Immunsystem zu unterdrücken.

Akuttherapie

• Kortikosteroide: Kortikosteroide sind starke Entzündungshemmer und werden häufig als erste Behandlungslinie eingesetzt. Zu Beginn erhalten die Patient*innen das Medikament für 3-5 Tage in hoher Dosierung, anschließend folgt das Ausschleichen über 4-6 Wochen.
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG): IVIG sind Antikörper, die aus dem Blut gesunder Spender gewonnen werden. Sie können helfen, das Immunsystem zu modulieren und die Entzündung im Gehirn zu reduzieren.
• Plasmapherese: Bei der Plasmapherese wird das Blut des Patienten außerhalb des Körpers gefiltert, um schädliche Antikörper und andere Immunfaktoren zu entfernen. Blutplasma-Austausch (Plasmapherese)

Langzeittherapie

• Immunsuppressiva: Immunsuppressiva sind Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken. Sie können eingesetzt werden, um Rückfälle zu verhindern und die Entzündung im Gehirn langfristig zu kontrollieren.
• Rehabilitation: Nach der Akuttherapie kann eine Rehabilitation erforderlich sein, um neurologischeDefizite zu verbessern und dieFunktionsfähigkeit des Patienten wiederherzustellen.

Behandlung von ADEM

ADEM wird zunächst mit Kortikosteroiden (starke Entzündungshemmer) behandelt. Wenn diese Therapie nicht anschlägt, stehen zwei weitere Möglichkeiten zur Verfügung:

• Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (Antikörper)
• Blutplasma-Austausch (Plasmapherese)

Die Behandlung zielt darauf ab, bleibende Schäden zu verhindern. Eine frühzeitige Behandlung führt möglicherweise zu einem besseren Ergebnis.

Prognose und Komplikationen

Ein ADEM-Schub dauert bis zu 3 Monate. Wenn keine wiederkehrenden Symptome auftreten, ist die Prognose gut. In der Mehrzahl der Fälle tritt nach einigen Wochen bis Monaten die komplette Genesung ein, wobei die Prognose bei Kindern besser als bei Erwachsenen ist.

Mögliche Komplikationen sind:

• Blutungen (Hämorrhagien)
• erhöhter Hirndruck
• Schäden durch Sauerstoffmangel und unzureichende Durchblutung

In seltenen Fällen bleiben langfristige motorische Probleme oder Sehstörungen zurück. Bei rund 1/4 der Betroffenen lässt sich eine verminderte Lebensqualität zusammen mit einer verminderten geistigen Leistungsfähigkeit beobachten. Die Todesrate liegt unter 2 %. In einigen Fällen kann die Erkrankung nach Abklingen der Symptome erneut ausbrechen.

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