Autosomal-Dominante Spinozerebelläre Ataxie: Ursachen, Diagnose und Management

Ataxien sind Störungen der Bewegungsabläufe, die auf Fehlfunktionen im peripheren Nervensystem, Rückenmark oder Gehirn zurückzuführen sind. Diese Koordinationsschwierigkeiten verschiedener Muskelgruppen können sowohl nicht-erbliche als auch erbliche Ursachen haben. Bei den erblichen Ataxien sind über 30 verschiedene, autosomal dominant vererbte spinozerebelläre Ataxien (SCA) bekannt.

Was ist Ataxie?

Der Begriff "Ataxie" stammt aus dem Griechischen (Аταξία) und bedeutet Unordnung oder Unregelmäßigkeit. In der medizinischen Nomenklatur bezeichnet er eine mangelhafte Koordination von Bewegungen, die sich in Ungeschicklichkeit der Hände, gestörten Zielbewegungen von Armen und Beinen, mangelhafter Koordination der Augenbewegungen sowie Störungen der Standfestigkeit und des Gangs äußert. Diese Ungeschicklichkeit ist nicht durch Muskelschwäche bedingt.

Entscheidende Mitspieler bei der Feinabstimmung von Bewegungen sind das Kleinhirn und das Rückenmark sowie deren Verbindungen zu anderen Teilen des Gehirns. Das Kleinhirn erhält Informationen aus dem Großhirn, dem Hirnstamm, dem Gleichgewichtsorgan im Innenohr und der Körperperipherie (Sensoren in Muskeln, Sehnen und Gelenken). Periphere Nerven und die Strangsysteme im Rückenmark leiten diese Informationen zum Kleinhirn. Eine Ataxie kann entstehen, wenn das Kleinhirn nicht richtig funktioniert oder die notwendigen Informationen nicht erhält.

Ursachen von Ataxie

Ataxien können verschiedene Ursachen haben, darunter:

• Nicht-erbliche Ursachen: Stoffwechselerkrankungen (z.B. Schilddrüsenfehlfunktion), Tumorerkrankungen, Alkoholmissbrauch (alkoholbedingte Kleinhirndegeneration), bestimmte Antikörper oder Tumoren (paraneoplastische Kleinhirndegeneration, PCD).
• Erbliche Ursachen: Genetisch bedingte Ataxien, bei denen mindestens 200 verschiedene Genmutationen die Erkrankung verursachen können. Es gibt dominant vererbte Ataxien, die von einer Generation an die nächste vererbt werden, und rezessiv vererbte Ataxien, bei denen beide Eltern Träger der krankmachenden Erbanlage sind, ohne dass die Krankheit bei ihnen ausbricht.

Autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Genetik und Vererbung

Bei den erblichen Ataxien gibt es dominant vererbte Ataxien, die von einer Generation an die nächste vererbt werden. Die Patienten wissen häufig, dass die Krankheit in der Familie vorkommt. Wenn ein Elternteil erkrankt ist, haben die Kinder eine 50% Wahrscheinlichkeit, selbst das defekte Gen geerbt zu haben. Unter den dominant vererbten Ataxien ist die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) am häufigsten. Sie wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt und beginnt üblicherweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr.

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Autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxien (SCA) sind eine Gruppe genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine fortschreitende zerebelläre Ataxie gekennzeichnet sind. Mittlerweile sind über 40 verschiedene Formen der SCA bekannt. Bei diesen Patienten treten - je nach Unterform der SCA - auch Polyneuropathien, Läsionen der motorischen Leitungsbahnen, ein Parkinson Syndrom, Netzhauterkrankungen, kognitive Störungen oder Muskelatrophien auf. Häufig gibt es mehrere Betroffene in der Familie.

Die verschiedenen Formen der autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien manifestieren sich in der Regel im Erwachsenenalter. Da sie alle eine ähnliche Symptomatik zeigen, können sie klinisch häufig nicht oder nur bedingt unterschieden werden.

Symptome

Die Symptome der SCA können je nach Form variieren, umfassen aber häufig:

• Cerebellär bedingte Gang- und Standataxie
• Dysarthrie (Sprechstörung)
• Störungen der Okulomotorik (Augenbewegungsstörungen)
• Muskuläre Hypotonie (verminderte Muskelspannung)
• Dysdiadochokinese (Unfähigkeit, schnelle, abwechselnde Bewegungen auszuführen)
• Intentionstremor (Zittern bei zielgerichteten Bewegungen)
• Extrapyramidale Symptome (z.B. Parkinson-Syndrom)
• Pyramidenbahnzeichen
• Beteiligung des peripheren Nervensystems (Polyneuropathie)
• Beteiligung des autonomen Systems (imperativer Harndrang, Impotenz, orthostatische Dysregulation)
• Kognitive Störungen und Demenz
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Epileptische Anfälle
• Steifheit der Muskeln (Spastik)

Beispiele für spezifische SCA-Formen

• Spinocerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2): Der Erkrankungsbeginn variiert vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter (< 10. bis 60. Lebensjahr), liegt jedoch typischerweise in der 4. Lebensdekade. Eine zunehmende Repeatzahl ist statistisch mit einer früheren und schwereren Symptomatik verknüpft, wobei im Einzelfall eine exakte Prognose des Krankheitsverlaufes nicht möglich ist. Nach SCA3 und SCA6 ist SCA2 zusammen mit SCA1 in Deutschland die dritthäufigste Form der autosomal dominant vererblichen Spinocerebellären Ataxien.

• Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3): Auch bekannt als Machado-Joseph-Krankheit. Unter den dominant vererbten Ataxien ist die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) am häufigsten. Sie wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt und beginnt üblicherweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr. Die Machado-Joseph-Krankheit fiel der medizinischen Fachwelt erstmals in den 1970er Jahren in den USA auf - bei Nachfahren von Einwanderern aus den Azoren. Der Ursprung dieser erblichen Ataxie liegt aber wahrscheinlich nicht auf den Azoren: Erbgut-Analysen deuten darauf hin, dass die Ursprünge der Erkrankung vor tausenden von Jahren in Ostasien lagen.

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• Spinocerebelläre Ataxie Typ 23 (SCA23): Eine langsam progredient verlaufende Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird. In einer Studie an 40 deutschen Ataxie-Patienten konnten keine Mutationen im PDYN-Gen (Prodynorphin-Gen) identifiziert werden, was darauf hindeutet, dass SCA23 eine seltene Ursache für Ataxie bei deutschen Patienten darstellt.

Diagnose

Die Diagnose von Ataxien umfasst in der Regel:

• Neurologische Untersuchung: Beurteilung der Koordination, des Gleichgewichts, der Reflexe, der Muskelkraft und anderer neurologischer Funktionen.
• Anamnese: Erhebung der Krankengeschichte des Patienten und seiner Familie, um mögliche erbliche Ursachen zu identifizieren.
• Bildgebende Verfahren: MRT des Gehirns, um strukturelle Veränderungen im Kleinhirn oder anderen Hirnregionen zu erkennen. Bei einem Kind mit einer Ataxie ist der erste Schritt der Diagnostik eine MRT des Gehirns, da dies die Differenzialdiagnose entscheidend beeinflusst. Eine Leukodystrophie erfordert eine andere Strategie als ein normaler Befund.
• Genetische Tests: Molekulargenetische Untersuchung des Blutes, um spezifische Genmutationen zu identifizieren, die mit SCA oder anderen erblichen Ataxien assoziiert sind. Ob eine Person Anlageträger einer veränderten Erbgutanlage ist, kann mit einer molekulargenetischen Diagnostik sehr genau festgestellt werden. Dafür entnimmt man Blut, das genetisch untersucht wird. Der nächste Schritt, gerade bei einem normalen Befund oder einer (unspezifischen) zerebellären Atrophie ist die genetische Diagnostik. Die Fortschritte hier haben die Herangehensweise deutlich verändert: Genpakete oder Whole exome sequencing (WES), am besten als Trio zusammen mit den Eltern, werden am schnellsten einen Befund liefern.

Differenzialdiagnose

Es ist wichtig, andere Ursachen von Ataxie auszuschließen, bevor eine Diagnose von SCA gestellt wird. Dazu gehören:

• Andere erbliche Ataxien (z.B. Friedreich-Ataxie)
• Erworbene Ataxien (z.B. alkoholbedingte Kleinhirndegeneration, paraneoplastische Kleinhirndegeneration)
• Multisystematrophie
• Fragile-X-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS)
• Ataxien ohne bekannten Genlocus oder Genmutation

Therapie

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Spinozerebelläre Ataxien sind bislang nicht heilbar. Die Behandlung von SCA konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Zu den Behandlungsoptionen gehören:

• Physiotherapie: Körperliches Training und Krankengymnastik, um die Koordination, das Gleichgewicht und die Muskelkraft zu verbessern. Regelmäßiges körperliches Training wirkt sich nachweislich positiv auf den Krankheitsverlauf aus.
• Ergotherapie: Erhalt von Fähigkeiten im Alltag.
• Logopädie: Sprach-, Sprech- und Schlucktraining.
• Medikamente: Zur Behandlung spezifischer Symptome wie Spastik, Tremor oder Depressionen.
• Hilfsmittel: Verwendung von Gehhilfen, Rollstühlen oder anderen Hilfsmitteln, um die Mobilität und Selbstständigkeit zu erhalten.

Forschung

Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

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ATAXIE-HSP strebt an, Erkenntnisse über den Erkrankungsbeginn, Frühsymptome, den Krankheitsverlauf und Faktoren zu gewinnen, die das Fortschreiten der Ataxieerkrankungen und der hereditären spastischen Spinalparalyse (HSP) beeinflussen können. Ziel ist es, objektive und verlässliche Messgrößen zu finden, die etwas über die Krankheitsschwere aussagen und somit den Erfolg zukünftiger Therapieversuche nachweisen könnten. Zur Planung von Therapiestudien ist es außerdem unerlässlich, Vorkenntnisse über die Veränderung solcher Messgrößen im Erkrankungsverlauf zu gewinnen.

Friedreich-Ataxie: Eine wichtige Differenzialdiagnose

Die Friedreich-Ataxie ist eine seltene, degenerative Multisystemerkrankung, das bedeutet, dass mehrere Körper-Systeme betroffen sind. Die Friedreich Ataxie ist eine vererbbare Erkrankung mit autosomal-rezessiven Erbgang. Das heißt, die Krankheit kommt in der Regel nur zum Ausbruch, wenn von beiden Eltern jeweils ein defektes Gen vererbt wird, also das Kind zwei defekte Kopien des Gens besitzt. Dafür müssen beide Eltern Anlageträger sein. Das heißt, sie haben jeweils eine Kopie des defekten Gens. Wenn beide Eltern Anlagenträger sind, hat ein Kind eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit beide defekten Kopien des Gens zu erben. Ob eine Person Anlageträger einer veränderten Erbgutanlage ist, kann mit einer molekulargenetischen Diagnostik sehr genau festgestellt werden. Dafür entnimmt man Blut, das genetisch untersucht wird. Außerdem ist eine neurologische Untersuchung von einem erfahrenen Arzt oder einer Ärztin nötig, um festzustellen, ob die Person Symptome der Friedreich Ataxie zeigt. Neben der neurologischen Untersuchung gehören auch kardiologische, endokrinologische und orthopädische Untersuchungen dazu sowie regelmäßige Kontrollen hinsichtlich der Sehkraft und des Hörens.

Die ersten Symptome der Friedreich Ataxie treten am häufigsten um die Pubertät herum auf, seltener in der frühen Kindheit und in einigen Fällen erst später im Leben.

Symptome:

Die Symptome bei der Friedreich-Ataxie sind sehr vielfältig und umfassen:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose)
• Fußverkrümmung (sog. Hohlfüße „Friedreich Fuß, pes cavus)
• Herzwandverdickung (Kardiomyopathie)
• Sehstörungen
• Hörstörungen
• Diabetes mellitus

Therapie:

Die Friedreich Ataxie ist bislang nicht heilbar. Aufgrund der vielfältigen Symptome sind regelmäßige neurologische, kardiologische und orthopädische Kontrollen notwendig. Therapien zur Linderung von Friedreich Ataxie Symptomen umfassen körperliches Training und Krankengymnastik (Physiotherapie), den Erhalt von Fähigkeiten im Alltag (Ergotherapie) sowie ein Sprach-, Sprech- und Schlucktraining (Logopädie). Die nicht-medikamentösen Therapien sollten regelmäßig durchgeführt werden, denn regelmäßiges körperliches Training wirkt sich nachweislich positiv auf den Krankheitsverlauf aus.

Am 12. Februar 2024 hat die Europäische Kommission Omaveloxolon (SKYCLARYSâ) der Firma Biogen für Patienten mit einer Friedreich Ataxie im Alter von 16 Jahren oder älter in der Europäischen Union zugelassen.

In der MOXIe-Studie, einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie, wurde bereits festgestellt, dass Omaveloxolon die neurologischen Funktionen (gemessen anhand der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala, mFARS) deutlich verbessert. Auch in der nicht-verblindeten Verlängerungsphase der MOXIe Studie zeigte sich eine anhaltende Verbesserung dieser Bewertungskala (mFARS) nach 3 Jahren Einnahme von Omaveloxolon. Die Zulassung ist ein erster Meilenstein für Menschen mit Friedreich Ataxie, einer fortschreitenden genetisch-bedingten neurodegenerativen Erkrankung.

Für die Einnahme von Omaveloxolon müssen bestimmte Kriterien erfüllt sein, u.a. ist ein Alter von mindestens 16 Jahren erforderlich und es darf keine schwerwiegende Herzerkrankung vorliegen.

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