Erythropoietin (EPO), das vielen vor allem als Dopingmittel im Sport bekannt ist, spielt eine weitaus größere Rolle im menschlichen Körper. Es gilt immer noch bei vielen als Hormon der Blutbildung, spielt aber vor allem im Nervensystem eine wichtige Rolle. Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass EPO, insbesondere im Gehirn, eine entscheidende Funktion für kognitive Prozesse und die Anpassungsfähigkeit des Gehirns hat.
Erythropoietin - Ein Überblick
Erythropoietin (EPO), auch Epoetin genannt, ist ein Glykoprotein, das aus einem Protein und mehreren Zuckergruppen besteht. Der Begriff Erythropoetin stammt aus dem Altgriechischen und setzt sich aus Wörtern „erythros“ (rot) und „poiein“ (bilden) zusammen. Es wird hauptsächlich in der Niere produziert und regt die Bildung und Reifung von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Knochenmark an. Die Synthese von Erythropoietin findet in der Niere und in geringerem Umfang in der Leber statt. Der auslösende Trigger ist ein Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut, der von Zellen in der Niere registriert wird. Eine reduzierte Sauerstoffversorgung oder ein erhöhter Sauerstoffbedarf können infolge eines massiven Blutverlustes auftreten. Eine weitere Ursache ist ein Aufstieg in große Höhen mit geringerer Sauerstoffkonzentration der Luft. Auch Erkrankung des Herzens oder der Lunge, bei denen die Sauerstoffaufnahme vermindert ist, sowie EPO-bildende Tumore oder eine externe Zufuhr können die Erythropoetin-Synthese anregen. Chronische Entzündungsvorgänge im Körper behindern die EPO-Produktion und gehen daher häufig mit einer Blutarmut einher. Auch Nierenfunktionsstörungen durch Erkrankung oder Chemotherapie führen früher oder später zur Entwicklung einer Blutarmut, der renalen Anämie. In diesen Fällen ist häufig eine externe Zufuhr von EPO erforderlich. Die roten Blutkörperchen, Erythrozyten, machen den mengenmäßig größten Anteil der festen Blutbestandteile aus und sind daher gut im Hämatokritwert repräsentiert. Dieser Laborparameter zeigt die Dicke des Blutes an. Ist er erhöht, so kann eine übermäßige Erythropoetin-Synthese die Ursache sein. Klinisch äußert sich zu dickes Blut durch Luftnot, Bluthochdruck und Gesichtsröte, sowie durch eine Neigung zur Bildung von arteriellen und venösen Blutgefäßverschlüssen durch Blutgerinnsel (Thrombosen, Embolien). In erster Linie regt Erythropoetin die Bildung von roten Blutkörperchen, Erythrozyten, im Knochenmark an.
Die Wirkung von EPO
Erythropoetin regt die Bildung der Erythrozyten im Knochenmark an. Darüber hinaus scheint das Hormon die Zellen vor Schäden durch oxidativen Stress, Entzündungsvorgänge und dem Zelltod zu bewahren und die Ausbildung neuer Blutgefäße zu erleichtern.
Was erhöht den Erythropoetin-Spiegel?
Registriert die Niere einen Abfall der Sauerstoffsättigung im arteriellen Blut, so führt dies zu einer Steigerung der Erythropoetinsynthese. Auch eine Zufuhr von außen, beispielsweise als Dopingmittel, und Erythropoetin-produzierende Tumore können der Grund für erhöhte Blut-Spiegel von EPO sein.
Was passiert, wenn der Körper zu viel Erythropoetin hat?
Bei einem zu hohen Erythropoetin-Spiegel werden (außer bei reaktiver EPO-Steigerung im Rahmen einer Blutbildungsstörung) vermehrt rote Blutkörperchen gebildet, wodurch das Blut dicker wird. Überschreitet diese Verdickung ein gewisses Referenzmaß, so muss mit dem Auftreten von arteriellen und venösen Gefäßverschlüssen gerechnet werden.
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Wann wird Erythropoetin ausgeschüttet?
Sinkt die Anzahl der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) oder der Sauerstoffgehalt im Blut, produziert vor allem die Niere Erythropoetin. Auch die Leber, das Gehirn, die Gebärmutter, die Hoden und die Milz sind in der Lage, das Hormon zu bilden.
EPO im Nervensystem: Mehr als nur Blutbildung
Seit einigen Jahren weiß man, dass EPO auch im Gehirn eine wichtige Rolle spielt - und zwar dort, wo besonders anspruchsvolle geistige Leistungen ablaufen. In bestimmten Zellen des Nervensystems wird EPO samt den entsprechenden Erythropoietin-Rezeptoren (EPOR) gebildet. Durch den Rezeptor auf der Zelloberfläche kann das Hormon binden und die intrazellulären Signalwege aktivieren. Diese Signalwege sind wichtig für Zellüberleben, Plastizität und Reparaturprozesse im Nervensystem. EPO kann somit dazu beitragen, Gehirnleistungen wie Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Motivation zu stärken.
EPO und Neuroplastizität
Eine Forscherin berichtet, dass das Gehirn als Reaktion auf EPO neue Nervenzellen bilden und Netzwerke umbauen kann. Zudem ersetzt es auf molekularer Ebene fehlende Faktoren durch kompensatorische Mechanismen.
Forschungsergebnisse: Was passiert bei EPO-Ausfall im Vorderhirn?
Ein Forscherteam aus Göttingen, Mannheim, Tübingen und Berlin hat nun in einem Tiermodell untersucht, was passiert, wenn EPO im Vorderhirn - also in der Schaltzentrale für höhere kognitive Funktionen - ausgeschaltet wird. Überraschenderweise zeigten die Tiere keine Einbußen in Lernen, Gedächtnis oder Aufmerksamkeit. Die Erklärung liegt offenbar in einem erstaunlichen Anpassungsmechanismus: Fehlt EPO, dann bildet das Gehirn mehr seiner bekannten Rezeptoren (EPOR) - und zusätzlich einen bislang kaum beachteten Rezeptor namens EphB4. Beide Rezeptoren verstärken oder ergänzen die Signalwege von EPO.
Die Flexibilität des Gehirns
„Diese Entdeckung ist bedeutsam, weil sie ein neues Kapitel im Verständnis der sogenannten neuroplastischen Eigenschaften des Gehirns aufschlägt“, sagt Prof Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich, Leiterin der Experimentellen Medizin am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) in Mannheim und Letztautorin der Studie. „Unsere Ergebnisse zeigen eindrucksvoll, wie flexibel und anpassungsfähig das Gehirn selbst auf tiefgreifende molekulare Veränderungen reagieren kann“, sagt die Forscherin.
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EPO und Neurodegeneration: Ein translationaler Ansatz
Die Division "Klinische Neurowissenschaften" beschäftigt sich seit über 15 Jahren mit der Entwicklung neuer Therapiekonzepte bei bislang unheilbaren neurologischen und psychiatrischen Krankheiten. Mit diesem Forschungsschwerpunkt stellt sie den translationalen, d.h. an der Übersetzung zum Menschen arbeitenden, klinikorientierten Teil des neurowissenschaftlich ausgerichteten Max-Planck-Instituts für experimentelle Medizin dar. Als besonders erfolgreich erwies sich in den letzten zehn Jahren ihre Forschungsarbeit mit Erythropoietin (EPO). EPO ist ein hämatopoietischer Wachstumsfaktor, von welchem man bereits seit Jahrzehnten weiß, dass er in Niere und fetaler Leber exprimiert wird. Seine Bildung im Gehirn und seine vielschichtige Rolle während der Hirnentwicklung jedoch sind erst im letzten Jahrzehnt zunehmend erkannt worden. EPO ist ideal geeignet für translationale Ansätze, da es sich seit über 20 Jahren zur Behandlung von Patienten mit Blutarmut unterschiedlicher Genese im klinischen Gebrauch befindet. Dabei erwies sich EPO stets als sehr gut verträglich und sicher. Insbesondere die in zahlreichen Publikationen unterschiedlicher Arbeitsgruppen gezeigten Eigenschaften am Nervensystem machen EPO zu einem vielversprechenden Kandidaten für den Einsatz im Rahmen innovativer neuroprotektiver/neuroregenerativer Behandlungsstrategien. EPO wirkt anti-apoptotisch, anti-oxidativ, anti-entzündlich, neurotroph und plastizitätsmodulierend, zusätzlich auch stimulierend auf Neurogenese und Differenzierung von Nervenzellen.
EPO als neuroprotektive Substanz
EPO wurde in mittlerweile weit über 100 präklinischen Publikationen als wirksame neuroprotektive Substanz beschrieben. Dabei kamen Tiermodelle ganz unterschiedlicher neuropsychiatrischer Erkrankungen, von Ischämie/Hypoxie über Schädel-Hirn-Verletzung und Spinaltrauma bis hin zu neurodegenerativen und entzündlichen Erkrankungen, zum Einsatz, in welchen fast ausnahmslos von einer Verbesserung klinischer wie auch biochemischer oder histologischer Parameter berichtet wird. Lange vor Erscheinen der genannten Publikationen, nämlich bereits im Jahre 1997, begannen die Göttinger Forscher, basierend auf eigenen präklinischen Daten, EPO als neuroprotektive Behandlungsstrategie bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall einzusetzen: mit Erfolg. Es folgten erste Therapiestudien bei so unterschiedlichen Krankheiten wie Schizophrenie, Multiple Sklerose oder Demenz/Depression.
EPO und die gemeinsame Endstrecke von Erkrankungen
Wie an den ätiologisch/pathogenetisch sehr unterschiedlichen Krankheiten erkennbar, ist es nicht das Ziel, krankheitsspezifisch vorzugehen, sondern vielmehr Determinanten der so genannten gemeinsamen Endstrecke zu modulieren, welche vielen dieser Krankheiten zugrunde liegen. Diese Determinanten der gemeinsamen Endstrecke führen zum Fortschreiten der Erkrankung, zur Verschlechterung der Symptomatik und zu progredienten Funktionsausfällen. Beispiele dafür sind neuronale Plastizitätsveränderungen bis hin zu vermehrter Nervenzell-Apoptose, Entzündung, oxidativer Stress, metabolische Dysfunktion oder vaskuläre Insuffizienz. Wie bereits geschildert hat EPO Eigenschaften, die es im Hinblick auf viele dieser Endstreckenmechanismen als sehr wirksam erscheinen lassen.
EPO und EPOR im Nervensystem
Im Nervensystem wirkt EPO über spezifische Rezeptoren, EPOR, welche während der intrauterinen Entwicklung um ein Vielfaches höher exprimiert werden als im adulten Hirn. Postnatal kommt es schrittweise zu einer Reduktion der Expression bis hin zu niedrigen Werten beim gesunden Erwachsenen. Diese Situation ändert sich jedoch rasch, wenn schädigende Einflüsse auf das Nervensystem zu einer „Notlage“ von Nervenzellen führen, wie beispielsweise Hypoxie, Ischämie, Entzündungsvorgänge unterschiedlichster Genese oder degenerative Prozesse. So wurde etwa nach Ischämie/Hypoxie, aber auch bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus-Alzheimer eine erhöhte EPOR- Expression in verschiedenen Zellpopulationen (Neurone, Glia, Endothelzellen) gefunden. Wird andererseits im Schlaganfall-Tierexperiment durch intracerebroventrikuläre Gabe von löslichem EPOR endogenes EPO massiv weggefangen, so kommt es zu einer dramatischen Schadensvermehrung. Diese Beobachtungen ließen EPO/EPOR als ein wichtiges endogenes protektives „Stand-by“-System im adulten Gehirn erkennen.
EPO und Schizophrenie: Ein neues Verständnis
Viele Jahre stritten sich Schulen in der Psychiatrie über eine mögliche Beteiligung neurodegenerativer Prozesse an der Pathophysiologie der Schizophrenie. Insbesondere die Abwesenheit von Astrogliose (Wuchern von Astrocyten), einem obligatorischen Anzeichen für Neurodegeneration, in den Gehirnen verstorbener schizophrener Patienten ließ Neuropathologen noch vor wenigen Jahrzehnten zu dem festen Schluss kommen, dass degenerative Prozesse bei Schizophrenie ausgeschlossen seien. Einig war man sich darüber, dass Entwicklungsdefekte an der Entstehung dieser Erkrankung beteiligt sind, nachgewiesen durch veränderte Größe von Nervenzellen, Migrationsstörungen von Neuronen in der Großhirnrinde oder andere cytoarchitektonische Anomalien. Mit der ausschließlichen Interpretation der Schizophrenie als Entwicklungsstörung war automatisch deren Bedeutung als Hirnerkrankung in Frage gestellt. So erklärt sich auch die Tatsache, dass die neurobiologische Grundlagenforschung im Bereich der Schizophrenie im Gegensatz zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen noch in den Kinderschuhen steckt.
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Neurodegenerative Aspekte der Schizophrenie
Heutzutage hat sich auf der Basis der modernen Bildgebung die Erkenntnis um die neurodegenerativen Aspekte der Schizophrenie deutlich verbessert. So wurde von Thompson und Mitarbeitern im Jahre 2001 eine prospektive 5-Jahresstudie an Patienten mit juvenilem Beginn der Schizophrenie publiziert. Diese Studie zeigte erstmals auf der Basis moderner voxelbasierter morphometrischer Analyse des Gehirns, dass es zu Beginn der Erkrankung zu einem progredienten Verlust an grauer Substanz im Bereich des Parietallappens kommt, der sich sukzessive nach temporal und frontal ausbreitet. Damit war proof-of-principle gezeigt, dass bei der Schizophrenie, möglicherweise angestoßen durch gestörte Entwicklungsvorgänge, auch neurodegenerative Prozesse ablaufen.
Tiermodell der Neurodegeneration bei Schizophrenie
Dieser Befund veranlasste die Wissenschaftler am Göttinger Institut, ein Tiermodell zu entwickeln, in welchem die neurodegenerativen Aspekte der Schizophrenie modelliert werden sollten. Bei dem Design des Modells gingen sie von zwei wesentlichen Annahmen aus: (1) Der Parietallappen ist der entscheidende Ausgangspunkt für die geschilderten neurodegenerativen Prozesse und (2) Juveniles Alter ist Voraussetzung für den Prozessbeginn. Beide Annahmen erwiesen sich als grundlegend. Obwohl bei der Schizophrenie die endogene Ursache für den Startpunkt der Degeneration in der Pubertät und im Parietallappen noch völlig unklar ist, ahmen die Forscher mit ihrem Modell den Beginn des degenerativen Prozesses exogen nach, indem sie bei juvenilen (28 Tage alten) Mäusen stereotaktisch durch die intakte Schädeldecke hindurch eine Kryoläsion (Applikation von -80° Kälte über 60 Sekunden mittels Metallspitze) im rechten Parietallappen setzen. In der Tat wird dadurch eine progrediente bilaterale Hirnatrophie ausgelöst, begleitet von Verhaltensänderungen sowie Lern- und Gedächtnisstörungen, wie sie ähnlich bei der Schizophrenie bekannt sind.
Die Rolle des Alters im Tiermodell
Interessanterweise kommt es mit zunehmendem Alter der Tiere zu einer deutlichen Zunahme der kognitiven Defizite, sodass die Wissenschaftler davon ausgehen, dass zusätzlich zur gesetzten Vorschädigung der normale Alterungsprozess eine additive Rolle im Sinne einer Dekompensation spielt. Da die molekularen und zellulären Grundlagen der globalen Hirnatrophie unklar waren, führten die Wissenschaftler ein umfassendes Projekt durch, in welchem sie auf stereologischer Basis verschiedene Zelltypen im Gehirn der kryolädierten Mäuse quantifizierten. Sie fanden mit allen angewandten Methoden bei allen untersuchten Parametern von Bildgebung über Histologie bis zum Western Blot, dass die unilateral gesetzte Läsion stets bilaterale Veränderungen im Gehirn induziert.
EPO-Behandlung im Tiermodell
Besonders bemerkenswert ist, dass eine frühe, d.h. unmittelbar nach Setzen der Läsion beginnende, sich über zwei Wochen erstreckende Behandlung mit hochdosiertem EPO alle geschilderten Veränderungen vollständig zu verhindern vermag, sowohl Atrophie und Verhaltensänderungen als auch morphologisch-histologische Folgeerscheinungen der parietalen Läsion. Aus diesen Befunden lassen sich drei Schlüsse ziehen: (1) Eine unilaterale Parietallappenläsion bei juvenilen Mäusen induziert eine bilaterale, nicht-gliotische Neurodegeneration, welche einer frühen EPO-Behandlung zugänglich ist. (2) Die hier beobachtete nicht-gliotische Neurodegeneration scheint wesentliche Merkmale der Neurodegeneration bei der Schizophrenie nachzustellen. (3) Für die Initiation dieses neurodegenerativen Prozesses ist ein Setzen der Läsion zu einer vulnerablen Zeit (Pubertät) und in einer vulnerablen Region (Parietallappen) notwendig. Läsionen anderen Orts (z.B. okzipital) oder in späterem Alter (z.B. 3 Monate, 12 Monate) zeigen keine derartigen globalen Folgen am Gehirn.
Neuroprotektive Therapie-Ansätze bei Schizophrenie
Stimuliert durch die potenten Effekte von EPO im beschriebenen Tiermodell - im Hinblick auf Verhinderung von Hirnatrophie, Verhaltensauffälligkeiten und nicht-gliotischer Neurodegeneration - bereiteten die Göttinger Wissenschaftler schon 2001 eine neuroprotektive Studie mit EPO bei schizophrenen Patienten vor. Wichtigste Frage war dabei zunächst, ob EPO, als ein großes Molekül von über 30 000 Dalton, in der Lage sein würde, eine bei Schizophrenen zumeist intakte Blut-Hirn-Schranke zu penetrieren. Diese Frage beantworteten sie, indem sie Indium111-markiertes EPO intravenös jungen, männlichen, schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollprobanden verabreichten. die dann mittels SPECT (single photon emission computed tomography) auf die Verteilung von EPO im Organismus und insbesondere im Gehirn hin untersucht wurden. Es zeigte sich, dass schizophrene Patienten eine deutliche Anreicherung von Indium111-Signalen im Hirn aufwiesen, wobei allerdings auch gesunde Kontrollen erkennen ließen, dass eine Penetration der intakten Blut-Hirn-Schranke für EPO möglich ist.
EPO-Dosis und Anreicherung im Gehirn
Wichtig ist es zu betonen, dass der Prozentsatz von EPO, welcher ins Gehirn gelangt, nur bei etwa 0.1-1% des peripher verabreichten EPO liegt. Deshalb erfordern neuroprotektive Indikationen hohe EPO-Dosen. Die Antwort zu dieser Frage ergab sich durch Post-mortem-Untersuchungen an den Gehirnen Schizophrener versus Gesunder: In Hippocampus und Cortex schizophrener Menschen war eine signifikant höhere EPOR-Expression sowohl durch Neurone als auch durch Gliazellen nachweisbar. Dadurch war die stärkere Anreicherung des Indium111-markierten EPO in den Gehirnen dieser Patienten erklärbar.
EPO und Leistungssteigerung
Erythropoietin ist vor allem durch den Einsatz zur Leistungssteigerung im professionellen Sport bekannt geworden. Mit einer gesteigerten Sauerstoffzufuhr verbessert sich auch der Stoffwechsel, sodass die Muskulatur länger und effizienter arbeiten kann.
EPO und Sauerstoffmangel
Die Forscher ließen die Mäuse auf Laufrädern trainieren, deren Speichen in unregelmäßigen Abständen angeordnet waren. „Das Laufen in diesen Rädern erfordert das Erlernen komplexer Bewegungsabläufe, die für das Gehirn eine besondere Herausforderung sind“, erklärt Ehrenreich. Die Resultate belegen, dass die Mäuse nach einer Epo-Behandlung die für die Laufräder erforderlichen Bewegungen schneller lernen. Die Nager sind darüber hinaus deutlich belastbarer. In einer Reihe gezielter Experimente konnten sie belegen, dass Nervenzellen beim Lernen komplexer motorischer Aufgaben mehr Sauerstoff benötigen, als ihnen normalerweise zur Verfügung steht. Der dadurch entstehende leichte Sauerstoffmangel (relative Hypoxie) liefert in den Nervenzellen das Signal zur vermehrten Epo-Produktion.
Der selbstverstärkende Prozess
„Es handelt sich hierbei um einen selbstverstärkenden Prozess: Geistige Anstrengung führt zu leichter Hypoxie, von uns als ‚funktionelle Hypoxie‘ bezeichnet, der wiederum die Produktion von Epo und seinen Rezeptoren in den entsprechend aktiven Nervenzellen anregt. Epo steigert anschließend die Aktivität dieser Nervenzellen, bewirkt die Bildung neuer Nervenzellen aus benachbarten Vorläuferzellen, und erhöht deren komplexe Vernetzung, um auf diese Weise zu der bei Mensch und Maus messbaren Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit zu führen“, erklärt Ehrenreich.
Beeinflussung des Wirkkreislaufs
Der selbstverstärkende Zyklus aus geistiger Herausforderung, aktivitätsinduzierter Hypoxie und Epo-Produktion kann auf unterschiedliche Weise beeinflusst werden: „Die geistige Leistungsfähigkeit lässt sich durch konsequentes Lernen und geistiges Training über die Epo-Produktion der beteiligten Nervenzellen steigern. Ein ähnlicher Effekt wird bei Kranken durch die Verabreichung von zusätzlichem Epo erzielt“, sagt Ehrenreich.
EPO und die Neubildung von Nervenzellen
Die Ergebnisse enthüllten: Nachdem die Tiere den Wachstumsfaktor verabreicht bekommen hatten, erlernten sie die für die Laufräder erforderlichen Bewegungen schneller. So stellten die Forscher fest, dass die Mäuse nach der Behandlung rund 20 Prozent mehr Nervenzellen in der sogenannten Pyramidenschicht des Hippocampus bildeten - einer für Lernen und Gedächtnis entscheidenden Hirnregion. Erythropoietin scheint im Gehirn demnach die Neubildung und Vernetzung von Nervenzellen zu fördern.
Klinische Bedeutung und Ausblick
Die Forschungsergebnisse eröffnen neue Perspektiven für die therapeutische Nutzung von EPO. Langfristig könnte dieses Wissen den Weg ebnen, um EPO-Signalwege gezielter therapeutisch zu nutzen - zum Beispiel bei Erkrankungen, die mit kognitiven Einbußen verbunden sind, oder auch in der Rehabilitation nach Hirnschädigungen.
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