Benzodiazepine sind eine Medikamentengruppe, die in der Neurologie und Notfallmedizin eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Epilepsie, insbesondere des Status epilepticus, spielen. Obwohl sie aufgrund ihres Abhängigkeitspotenzials und anderer Risiken nicht für die langfristige Anwendung geeignet sind, sind sie in bestimmten Situationen unverzichtbar.
Einführung
Benzodiazepine wurden in den 1950er-Jahren entdeckt und fanden aufgrund ihrer sedierenden, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften breite Anwendung. Sie wirken, indem sie die Wirkung des Neurotransmitters GABA verstärken, der eine dämpfende Wirkung auf die Nervenzellen hat.
Pharmakologische Grundlagen
Wirkmechanismus
Die pharmakologische Wirkung von Benzodiazepinen beruht auf der Bindung an Untereinheiten des GABAA-Rezeptors am ligandengesteuerten Chloridkanal. Dieser Kanal ermöglicht bei Aktivierung durch GABA einen Chlorid-Einstrom in die Nervenzellen, was die Signalweiterleitung dämpft. Benzodiazepine verstärken diesen Effekt, indem sie an die α- und γ-Untereinheit des Chloridkanals binden und so dessen Affinität für GABA erhöhen. Es findet jedoch keine stärkere Kanalöffnung statt, als es physiologisch durch GABA möglich ist (Ceiling-Effekt).
GABA und der GABAA-Rezeptor
GABAerge Neurone sind inhibitorische Interneurone und an fast allen Vorgängen im Gehirn beteiligt. GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS. Der GABAA-Rezeptor ist ein Pentamer, das sich aus verschiedenen Varianten der Untereinheiten zusammensetzt (α1-6, b1-3, γ1-3 und d-Untereinheiten). Die unterschiedliche Zusammensetzung erklärt die etwas andere Wirkung der Z-Substanzen, die ebenfalls am GABAA-Rezeptor angreifen, aber keine antiepileptische Wirkung haben.
Selektivität der Untereinheiten
Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass die Untereinheiten α2 und -3 anxiolytische Wirkung vermitteln. Sedierung und Amnesie werden durch α1, die muskelrelaxierende und anxiolytische Wirkung durch α2 und -3 vermittelt. GABAerge Neurone treten besonders häufig in der Großhirnrinde auf, mit etwas geringerer Dichte auch in Hypothalamus, Thalamus, Kleinhirn und im limbischen System.
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Antidot Flumazenil
Flumazenil kann bei Überdosierungen als Antidot eingesetzt werden. Es ist ebenfalls ein Benzodiazepin, jedoch mit partial-agonistischer Wirkung. Aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität zum GABA-Rezeptor verdrängt es Benzodiazepine vom Rezeptor.
Pharmakokinetik
Benzodiazepine werden rasch resorbiert, haben aber unterschiedliche Halbwertszeiten (HWZ). Bei der Metabolisierung entstehen teilweise aktive Metaboliten mit langer HWZ, zum Beispiel Desmethyl-Diazepam mit etwa 90 Stunden. Insbesondere bei älteren Menschen kann dies zur Akkumulation führen. Bereits hydroxylierte Benzodiazepine wie Oxazepam und Lorazepam haben eine kürzere HWZ. Die Ausscheidung durch Hydroxylierung und Glucuronidierung hängt entscheidend von der Leberfunktion des Patienten ab. Die HWZ verlängert sich daher bei älteren Menschen oder Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion deutlich. Zudem unterscheiden sich Dauer und Ausmaß der Verteilung im Organismus deutlich. So haben Diazepam und Nordiazepam ein großes Verteilungsvolumen, sodass Diazepam nach einmaliger Applikation trotz der langen Halbwertszeit nur eine kurze Wirkungsdauer hat. Durch Rückdiffusion der Substanz aus dem zentralen Kompartiment in die peripheren Gewebe werden wirksame Konzentrationen im Gehirn nur relativ kurze Zeit aufrechterhalten.
Benzodiazepine in der Akuttherapie von Epilepsie
Status epilepticus
Benzodiazepine sind essenziell im Status epilepticus. Die S1-Leitlinie Epilepsie (Stand 2017) der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfiehlt zwar, ausschließlich Antiepileptika als Dauermedikation einzusetzen, beim Status epilepticus empfiehlt die Leitlinie »Status epilepticus im Erwachsenenalter« (Stand 2012) jedoch den Einsatz von Benzodiazepinen als erste Wahl. Die Gabe sollte nur erfolgen, wenn der Anfall länger als zwei Minuten anhält oder ein hohes Risiko für eine Anfallsserie besteht. Hier sind vor allem parenterale Darreichungsformen gefragt: Lorazepam, Clonazepam, Diazepam und Midazolam intravenös und intramuskulär sowie Diazepam-Rektiolen. Midazolam-Ampullen können auch über einen Vernebelungs-Applikator mit Luer-Lok-Anschluss (zum Beispiel MAS 300) über die Nase verabreicht werden, was dem Patienten eine rektale Gabe, zum Beispiel zu Hause oder im Heim, ersparen kann. Die Buccaltabletten sind nur für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahren zugelassen. Midazolam wird rasch über die Rachenschleimhaut resorbiert - auch bei Applikation als Nasenspray.
Wirkstoffe und ihre Anwendung
Lorazepam: Intravenös appliziertes Lorazepam hat einen großen Stellenwert bei der Therapie des Status epilepticus.
Clonazepam: Der Wirkstoff Clonazepam zählt zu den langwirksamen Benzodiazepinen, die inhibitorische Signale des Nervensystems fördern. Clonazepam hat neben den anxiolytischen, sedierenden, hypnotischen und muskelrelaxierenden Wirkungen einen ausgeprägten antikonvulsiven Effekt. Es wird als Zusatztherapie bei generalisierten Epilepsien des Typ Petit Mal, insbesondere bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen, eingesetzt. Clonazepam wird oral in Form von Tabletten oder Tropfen zum Einnehmen angewendet.
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Diazepam: Diazepam-Rektiolen sind eine Option für die Anwendung zu Hause oder im Heim.
Midazolam: Midazolam kann intravenös, intramuskulär, nasal oder bukkal verabreicht werden und ermöglicht so eine rasche Behandlung. Das mittels Applikator gegebene intramuskuläre Midazolam ist in der Initialtherapie des Status generalisierter konvulsiver Anfälle der i.v. Gabe von 4 mg Lorazepam mindestens gleichwertig.
Dosierung von Clonazepam
Die Dosierung von Clonazepam erfolgt patientenindividuell angepasst an Alter, klinische Reaktion und Verträglichkeit. Die Therapie sollte einschleichend mit niedrigen Dosierungen begonnen werden, die innerhalb von zwei bis vier Wochen schrittweise bis zur nötigen Erhaltungsdosis gesteigert werden. Bei der Therapie mit Clonazepam handelt es sich um eine Langzeitbehandlung. Erwachsene erhalten als Tabletten oder Tropfen initial 1 mg Clonazepam pro Tag, ältere oder empfindliche Patienten eine niedrigere Dosis von 0,5 mg pro Tag. Die Initialdosis ist auf zwei Einnahmen aufzuteilen. Alle drei bis fünf Tage kann die Dosis um 0,5 bis 1 mg Clonazepam erhöht werden bis die nötige Erhaltungsdosis erreicht ist. In Tablettenform wird Clonazepam für Kinder initial mit 0,01 mg/kg Körpergewicht pro Tag dosiert und auf zwei Einnahmen verteilt. Alle drei bis fünf Tage kann die Dosis dann um 0,01 mg/kg Körpergewicht erhöht werden. Die mittlere Erhaltungsdosis beträgt üblicherweise 0,1 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht täglich verteilt auf drei bis vier Einzelgaben. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen und sind in der Regel dosisgleich teilbar. Clonazepam in Form einer Injektionslösung wird langsam (0,5 bis 1 ml pro Minute) intravenös injiziert. Säuglinge und Kinder erhalten 1 ml (0,5 mg Clonazepam) der fertigen Lösung, Erwachsene 2 ml (1 mg Clonazepam). Die Dosis kann gegebenenfalls als intravenöse Infusion wiederholt werden, wenn die Injektionslösung mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung verdünnt wird. Eine Tageshöchstdosis von 13 mg Clonazepam darf nicht überschritten werden.
Risiken und Nebenwirkungen
Problematisch sind eine schnelle Toleranzentwicklung und Abhängigkeit, erhöhtes Sturzrisiko sowie kognitive Beeinträchtigungen. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Sedierung, Tagesmüdigkeit und Schläfrigkeit mit Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen. Auch Muskelschwäche, Mattigkeit, Ataxie, Verwirrtheit, Depression und Schwindelgefühl treten häufig auf. Das Sturzrisiko ist deutlich erhöht. Es kann auch zu einer paradoxen Wirkung mit Agitiertheit, Euphorisierung, Erregungszuständen, Schlaflosigkeit und Aggressivität kommen. Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, sind unter Benzodiazepinen nicht gegeben.
Langzeitrisiken
Seit fast 20 Jahren wird immer wieder ein Zusammenhang mit dem Auftreten einer Alzheimer-Demenz diskutiert. Bei einer regelmäßigen Einnahme über mehr als drei Monate ist das Risiko für eine Alzheimer-Demenz bei Patienten über 65 Jahren um 50 Prozent erhöht. Eine Kohortenstudie zeigte zudem, dass die Wirkstoffe Diazepam, Chlordiazepoxid, Lorazepam und Temazepam mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Pneumonien und Pneumonie-assoziierter Mortalität einhergehen.
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Toleranz und Abhängigkeit
Während Patienten mit Angststörungen für die anxiolytische Wirkung eher keine Toleranz entwickeln, ist dies jedoch für die muskelrelaxierende, sedierende und antikonvulsive Wirkung nachgewiesen. Es besteht zudem eine Kreuztoleranz zu Alkohol. Das bedeutet: Bei regelmäßigem Alkoholkonsum sind meist höhere Benzodiazepin-Dosierungen nötig, um einen pharmakologischen Effekt zu erzielen. Das Absetzen ist mit einer starken Rebound-Symptomatik verbunden. Diese kann schon nach mehrwöchiger Einnahme durch Toleranzentwicklung entstehen. Es empfiehlt sich daher, Benzodiazepine maximal vier bis sechs Wochen einzusetzen.
Besondere Vorsicht bei älteren Menschen
Aufgrund des erhöhten Sturzrisikos, des verzögerten Reaktionsvermögens, kognitiven Funktionseinschränkungen und einer möglichen Depression sind insbesondere langwirksame Benzodiazepine gemäß der Priscus-Liste bei Senioren zu vermeiden. Für einige mittellang- und kurzwirksame Substanzen gelten Tageshöchstdosen: Lorazepam 2 mg, Oxazepam 60 mg, Lormetazepam 0,5 mg, Brotizolam 0,125 mg.
Schwangerschaft und Stillzeit
Bei Schwangeren sollten Benzodiazepine nur im Notfall dauerhaft eingesetzt werden, da sie die Plazentaschranke überwinden und beim neugeborenen Kind zum »Floppy Infant Syndrom« führen können. Dieses geht mit Muskelschwäche und Sedierung einher. Clonazepam überwindet die Plazentaschranke. Ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildung wie Gaumenspalten kann nicht ausgeschlossen werden. Zudem besteht die Gefahr für Fehlbildungen und geistige Retardierung beim Kind nach einer Überdosierung mit Clonazepam in der Schwangerschaft. Bei Neugeborenen ist das Risiko für körperliche Abhängigkeit sowie Ateminsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie, herabgesetzter Muskelspannung und einer Trinkschwäche (floppy infant syndrome) erhöht. Clonazepam geht in die Muttermilch über. Nach wiederholter Gabe ist eine Akkumulation möglich. Der Wirkstoff sollte daher in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Interaktionen
Bei Anwendung von Benzodiazepinen zusammen mit Opioiden steigt das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der gegenseitigen Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen mit anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln, zum Beispiel Hypnotika, Sedativa, Analgetika, Psychopharmaka, Lithium, Anästhetika und Antihypertonika, sowie mit Alkohol können sich die Wirkungen wechselseitig verstärken. Bei Einsatz von Inhibitoren oder Induktoren von CYP oder/und UGT kann es zu einem Konzentrationsabfall (Induktion) oder -anstieg (Inhibition) kommen. Auch aktive Metabolite können kumulieren. Der Einsatz von Inhibitoren und Induktoren sollte daher nur nach einer Interaktionsprüfung erfolgen. Clobazam ist ein CYP2D6-Inhibitor. Besondere Bedeutung haben Interaktionen mit Valproat, das Patienten mit Epilepsie oder psychiatrischen Krankheitsbildern einnehmen. Valproat kann die Wirkung von Oxazepam und Lorazepam durch Inhibition der Glucuronidierung verstärken. Lorazepam hemmt jedoch auch den Abbau von Valproat; daher sind in dieser Kombination Plasmaspiegel-Messungen ratsam. Für Alprazolam und Lormetazepam wurde eine Interaktion mit Digoxin beobachtet: Die Plasmaspiegel von Digoxin können steigen. Eine Einnahme oder intravenöse Gabe sollte insbesondere dann nicht erfolgen, wenn der Patient akut intoxikiert ist, zum Beispiel mit Alkohol, Drogen, Analgetika oder anderen Psychopharmaka. Hier drohen Atemdepression und Kreislaufstillstand! Vorsicht ist besonders bei der Kombination mit den atypischen Antipsychotika Clozapin (peroral) und Olanzapin (intramuskulär) geboten. Hier wurden Todesfälle durch plötzlichen Kreislauf- oder Atemstillstand gemeldet. Aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung dürfen Benzodiazepine nicht bei Patienten mit Myasthenia gravis verordnet werden.
Alternativen
Als Dauermedikation sind Benzodiazepine ungeeignet, da eine schnelle Toleranzentwicklung mit Absinken der Krampfschwelle eintritt. Die S1-Leitlinie Epilepsie (Stand 2017) der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfiehlt, ausschließlich Antiepileptika als Dauermedikation einzusetzen, zum Beispiel Levetiracetam, Gabapentin und Valproat.
Bedeutung der prähospitalen Versorgung
Um das Outcome zu verbessern und refraktäre Verläufe zu verhindern, sind eine schnelle Versorgung und eine leitliniengerechte Dosis sowie medikamentöse Abfolge von hoher Bedeutung. Hier spielt v. a. die prähospitale Versorgung eine entscheidende Rolle. In der 2018 veröffentlichten SENSE-Studie, einer trinationalen Kohortenstudie, wurde in etwa 15 % der Fälle kein Benzodiazepin in der ersten Behandlungsstufe verabreicht. Insbesondere im präklinischen Setting ist die Applikationsform entscheidend, da bei Applikation durch Angehörige oder auch in den ersten Minuten nach Eintreffen der Kolleg:innen des Rettungsdienstes nicht in allen Fällen unmittelbar ein intravenöser Zugang zu etablieren ist. Midazolam kann bukkal oder nasal, Diazepam rektal appliziert werden und ermöglicht so eine rasche Behandlung. Neben der medikamentösen Therapie sollten grundlegende Maßnahmen zur prähospitalen Ausschlussdiagnostik nicht vernachlässigt werden. Benzodiazepine werden jedoch häufig unterdosiert und somit nicht leitliniengerecht verabreicht. Daraus resultierend ist eine geringere Wahrscheinlichkeit der Terminierung des SE, was zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führt.
Nonkonvulsiver Status epilepticus (NCSE)
Der NCSE ist eine der am häufigsten übersehenen neurologischen Notfalldiagnosen. Im Gegensatz zu bilateral tonisch-klonischen oder fokal motorischen Anfällen zeigen sich keine primär motorischen Symptome im Sinne einer Tonuserhöhung oder repetitiver Kloni einzelner oder aller Extremitäten. Klinisch zeigt der NCSE ein breites Spektrum verschiedener negativer (quantitative Bewusstseinsstörung bis zum Koma, Aphasie, mnestische Syndrome, Katatonie) und positiver (Agitation/Delir, Automatismen, pathologisches Weinen oder Lachen, Wahnvorstellungen/Psychose, Perserverationen, Nystagmus, Blinzeln, feine Zuckungen der Augenlider oder des Mundwinkels) Symptome. Die Positivsymptome können sehr subtil und daher nur schwer zu identifizieren sein. Das Verpassen der SE im prähospitalen Umfeld ist häufig und mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eines neuen neurologischen Defizits verbunden. Eine Diagnose ist dann in der Regel nur mithilfe eines Elektroenzephalogramms (EEG) zustellen. Eine rasche Therapieeinleitung im Falle eines NCSE ist mit besserem Patient:innen-Outcome assoziiert und reduziert die Mortalität.
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