Betablocker zur Migräneprophylaxe: Wirkmechanismus und Anwendung

Metoprolol, ein selektiver Beta-1-Adrenozeptorantagonist, findet breite Anwendung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Hypertonie, Herzrhythmusstörungen und KHK. Neben diesen Indikationen wird Metoprolol auch zur Migräneprophylaxe eingesetzt. Dieser Artikel beleuchtet den Wirkmechanismus von Betablockern, insbesondere Metoprolol, bei der Migräneprophylaxe und gibt einen Überblick über Dosierung, Nebenwirkungen und andere wichtige Aspekte.

Einführung

Migräne ist eine neurologische Erkrankung, von der etwa 14,4 % der Bevölkerung betroffen sind. Sie äußert sich durch wiederkehrende, oft einseitige Kopfschmerzen, die von Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit begleitet sein können. Die Therapie der Migräne umfasst die Akutbehandlung von Attacken und die Prophylaxe zur Reduktion von Häufigkeit und Schwere der Anfälle.

Metoprolol: Ein Betablocker mit vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten

Metoprolol gehört zur Wirkstoffgruppe der Betablocker und wird bei verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. Zu den Anwendungsgebieten gehören:

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
• Koronare Herzkrankheit (KHK)
• Hyperkinetisches Herzsyndrom
• Tachykarde Herzrhythmusstörungen
• Akutbehandlung des Herzinfarktes und Reinfarktprophylaxe
• Migräneprophylaxe

Für die antihypertensive Therapie wird Metoprolol oft in retardierter Form als Tartrat bzw. Succinat eingesetzt, um eine gleichmäßige und langdauernde Wirkung zu gewährleisten.

Wirkmechanismus von Metoprolol

Metoprolol wirkt als selektiver Beta-1-Adrenozeptorantagonist, der hauptsächlich auf die Beta-1-Rezeptoren im Herzen wirkt. Durch die Blockade dieser Rezeptoren hemmt Metoprolol die Bindung von Noradrenalin und Adrenalin. Dies führt zu einer Verringerung der cAMP-Synthese durch die Hemmung der Adenylatcyclase. In der Folge reduziert sich die Aktivität der Proteinkinase A (PKA), die normalerweise die Calciumkanäle in den Herzmuskelzellen phosphoryliert und den Calcium-Einstrom stimuliert.

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Weniger intrazelluläres Calcium verringert die Kontraktionskraft (negative Inotropie) und die Herzfrequenz (negative Chronotropie). Zusätzlich wird die Überleitung im atrioventrikulären Knoten verlangsamt (negative Dromotropie), was die Herzarbeit und den Sauerstoffverbrauch senkt. Diese Effekte tragen dazu bei, den Blutdruck zu senken und die Belastung des Herzens bei Patienten mit Hypertonie oder koronarer Herzkrankheit zu reduzieren.

Wirkung bei der Anwendung zur Migräneprophylaxe

Die Wirkung von Metoprolol in der Migräneprophylaxe beruht auf seiner Fähigkeit, Beta-1-Adrenozeptoren zu blockieren und dadurch den sympathischen Tonus zu reduzieren. Migräne wird teilweise durch eine abnormale Regulation der zerebralen Gefäße und eine erhöhte neuronale Erregbarkeit ausgelöst. Durch die Hemmung der Beta-1-Rezeptoren verringert Metoprolol die sympathische Aktivität, was zu einer Stabilisierung des Gefäßtonus und einer Verringerung von Schwankungen in der Gefäßweite führt.

Diese Effekte tragen zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Migräneanfällen bei. Obwohl die genauen Mechanismen der Migräneprophylaxe durch Betablocker noch nicht vollständig verstanden sind, wird vermutet, dass sowohl die Stabilisierung der Gefäße als auch die Reduktion der adrenergen Stimulation eine Rolle spielen.

Pharmakokinetik von Metoprolol

Metoprolol wird in der Leber über CYP2D6 metabolisiert. Bei langsamen Metabolisierern kann die Plasmakonzentration um ein Vielfaches erhöht sein. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3-5 Stunden. Der Wirkstoff wird über die Niere ausgeschieden.

Metoprolol wird nach der Einnahme relativ rasch in der Leber abgebaut und über die Nieren ausgeschieden. Deshalb wird der Wirkstoff üblicherweise in Retardform mit verzögerter Freigabe gegeben. Das Maximum der Wirkung wird nach Tagen oder Wochen erreicht, weshalb die Dosis nur langsam gesteigert werden sollte.

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Dosierung von Metoprolol

Die Dosierung von Metoprolol richtet sich nach dem individuellen Behandlungserfolg des Patienten und der jeweiligen Indikation.

• Bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie oder der KHK beträgt die Dosierungsempfehlung im Allgemeinen 1- bis 2-mal täglich 50 mg Metoprololtartrat (entsprechend 47,5 mg Metoprololsuccinat) bzw. 1-mal täglich 50 bis 100 mg Metoprololtartrat.
• Bei tachykarden Herzrhythmusstörungen wird 1- bis 2-mal täglich 100 mg Metoprololtartrat (entsprechend 95 mg Metoprololsuccinat) empfohlen.
• Zur Migräneprophylaxe können Dosierungen zwischen 100 mg bis 200 mg Metoprololtartrat (entsprechend 95 bis 190 mg Metoprololsuccinat) einmal täglich angewendet werden.
• Bei akutem Herzinfarkt soll die Behandlung umgehend nach Krankenhauseinweisung unter kontinuierlicher EKG- und Blutdruckkontrolle mit 5 mg Metoprololtartrat i. v. eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit können in Abständen von 2 Minuten weitere Einzeldosen von 5 mg Metoprololtartrat i. v. bis zu einer maximalen Gesamtdosis von bis zu 15 mg Metoprololtartrat verabreicht werden.
• Das hyperkinetische Herzsyndrom (sog. funktionelle Herzbeschwerden) wird mit 1- bis 2-mal täglich 50 mg bzw. 1-mal täglich 50 bis 100 mg Metoprololtartrat (entsprechend 47,5 mg bis 95 mg Metoprololsuccinat) behandelt.

Es ist wichtig, die Dosis langsam zu steigern, um die Verträglichkeit zu verbessern und die optimale Wirkung zu erzielen.

Nebenwirkungen von Metoprolol

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen zählen:

• Müdigkeit, Somnolenz, Schwindelgefühl
• Kopfschmerzen
• Bradykardie (verlangsamter Herzschlag)
• Orthostase-Syndrom, gelegentlich mit Synkopen (Ohnmachtsanfälle)
• Belastungsdyspnoe (Atemnot bei Belastung)
• Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz

Wechselwirkungen von Metoprolol

Folgende Verbindungen können zu einer Wirkverstärkung von Metoprolol führen:

• Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6:
  • Antidepressiva wie Fluoxetin, Paroxetin
  • Bupropion
  • Thioridazin
  • Antiarrhythmika wie Chinidin oder Propafenon
  • Virostatika wie Ritonavir
  • Antihistaminika wie Diphenhydramin
  • Antimalariamittel wie Hydroxychloroquin oder Chinin
  • Antimykotika wie Terbinafin
  • Cimetidin

Folgende Verbindungen können zu einer Abschwächung der Metoprolol-Wirkung führen:

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• Nicht steroidale Antirheumatika
• Induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 z.B. Rifampicin
• Digitalisglykoside, Reserpin, Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin

Gleichzeitige Gabe von Betablockern mit Ergotalkaloiden kann deren vasokonstriktiven Eigenschaften verstärken. Metoprolol kann die Wirkung von Lidocain vermindern.

Kontraindikationen von Metoprolol

Zu den Gegenanzeigen von Metoprolol zählen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Betablocker
• Dekompensierte oder manifeste Herzinsuffizienz
• Kardiogener Schock
• AV-Block 2. oder 3. Grades
• Sinuskopen-Syndrom
• Sinuatrialer Block
• Bradykardie
• Hypotonie
• Azidose
• Asthma bronchiale
• Periphere Durchblutungsstörungen
• Unbehandeltes Phäochromozytom
• Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern

Anwendung von Metoprolol in besonderen Situationen

Schwangerschaft

Metoprolol darf in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Metoprolol passiert die Plazenta und kann im Feten zu Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie führen. Aus diesem Grund sollte die Therapie mit Metoprolol 48 bis 72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Wenn dies nicht möglich ist, müssen Neugeborene 48 bis 72 Stunden nach der Entbindung sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Im Allgemeinen reduzieren Beta-Blocker die Plazentaperfusion, was zu Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Fehlgeburt und frühzeitigen Wehen führen kann. Kardiale und pulmonale Komplikationen sind in der Postpartalphase erhöht.

Stillzeit

Metoprolol sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, es sei denn, die Einnahme wird als notwendig erachtet. Metoprolol geht in die Muttermilch über und erreicht etwa das Dreifache der bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Gestillte Säuglinge sollten auf Anzeichen einer Betablockade wie z. B. Bradykardie überwacht werden. Die durch die Muttermilch aufgenommene Menge an Metoprolol kann verringert werden, wenn erst 3 bis 4 Stunden nach Anwendung der Tabletten gestillt wird.

Verkehrstüchtigkeit

Bei der Anwendung von Metoprolol kann es individuell unterschiedlich stark zu Reaktionen wie z. B. Schwindel, Müdigkeit oder Sehverschlechterung kommen, wodurch das Reaktionsvermögen soweit verändert sein kann, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Anwendungshinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Metoprolol zu beachten:

• Allergische Reaktionen: Metoprolol kann die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen, insbesondere bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen oder unter Desensibilisierungstherapie.
• Nierenfunktion: Bei schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Die Nierenfunktion sollte regelmäßig überwacht werden.
• Absetzen des Medikaments: Betablocker sollten nicht plötzlich abgesetzt werden. Das langsame Ausschleichen sollte unter enger ärztlicher Aufsicht erfolgen, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung.
• Atemwegserkrankungen: Bei obstruktiven Atemwegserkrankungen sollte Metoprolol nur bei zwingender Notwendigkeit eingesetzt werden. Ein Beta-Bronchodilatator wie Terbutalin kann in einigen Fällen hilfreich sein.
• Diabetes mellitus: Bei instabilem oder insulinabhängigem Diabetes mellitus kann eine Anpassung der hypoglykämischen Therapie erforderlich sein, da schwerwiegende hypoglykämische Zustände auftreten können.
• Leberfunktion: Bei eingeschränkter Leberfunktion kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht sein. Eine ärztliche Überwachung und gegebenenfalls eine Dosisreduktion sind erforderlich.
• Wechselwirkungen mit Adrenalin: Die gleichzeitige Gabe von Adrenalin und Metoprolol kann zu Blutdruckanstieg und Bradykardie führen.
• Periphere arterielle Verschlusskrankheit: Metoprolol kann die Symptome dieser Erkrankung verstärken.
• Besondere Überwachung erforderlich: Eine sorgfältige Überwachung ist notwendig bei AV-Block 1. Grades, stark schwankenden Blutzuckerwerten, längerem Fasten, schwerer körperlicher Belastung, sowie bei Patienten mit Phäochromozytom.
• Thyreotoxikose: Metoprolol kann die Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion maskieren.
• Psoriasis: Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte Metoprolol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden.
• Anästhesie: Vor einer Allgemeinanästhesie muss der Anästhesist über die Metoprolol-Behandlung informiert werden.

Alternative und ergänzende Therapieansätze bei Migräne

Neben der medikamentösen Prophylaxe mit Betablockern gibt es eine Reihe weiterer Therapieansätze, die zur Behandlung und Vorbeugung von Migräne eingesetzt werden können. Diese umfassen sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse Optionen.

Medikamentöse Therapie

• Akuttherapie: Bei akuten Migräneattacken werden in der Regel nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) wie Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen empfohlen. Bei unzureichender Wirksamkeit und mittelschweren bis schweren Attacken können Triptane eingesetzt werden. Diese stimulieren Serotonin-Rezeptoren und führen zu einer Verengung der erweiterten Blutgefäße im Gehirn.
• Migräneprophylaxe: Neben Betablockern wie Metoprolol und Propranolol können auch andere Medikamente zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden, darunter:
  • Kalziumantagonisten wie Flunarizin
  • Antikonvulsiva wie Valproinsäure und Topiramat
  • Trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin
  • CGRP-Inhibitoren (monoklonale Antikörper) wie Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab

Nicht-Medikamentöse Therapie

• Verhaltensmodifikation: Informationsmaßnahmen und eine Verhaltensmodifikation (zum Beispiel Entspannungsverfahren und/oder regelmäßiger aerober Ausdauersport) werden oft empfohlen.
• Akupunktur: Einige Studien deuten darauf hin, dass Akupunktur die Häufigkeit von Migräne-Attacken reduzieren kann, insbesondere bei episodischer Migräne.
• Biofeedback-Therapie: Diese Therapie zielt darauf ab, die Körperfunktionen bewusst zu beeinflussen und dadurch Migräne-Attacken vorzubeugen.
• Progressive Muskelentspannung: Diese Entspannungstechnik kann helfen, Muskelverspannungen zu reduzieren und Migräne-Attacken vorzubeugen.
• Autogenes Training: Dieses Verfahren hilft, den Körper durch die Kraft der Gedanken zu beeinflussen und einen Entspannungszustand herzustellen.
• Kognitive Verhaltenstherapie: Diese Therapie kann helfen, Stress und andere psychologische Faktoren zu bewältigen, die Migräne auslösen können.
• Regelmäßiger Ausdauersport: Schwimmen, Walken oder Radfahren (mindestens dreimal wöchentlich) kann helfen, Migräne-Attacken vorzubeugen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Wirksamkeit nicht-medikamentöser Verfahren in der Therapie von akuten Migräneattacken nicht ausreichend untersucht wurde.

CGRP-Inhibitoren: Eine neue Klasse von Migräneprophylaktika

Seit einigen Jahren stehen mit den CGRP-Inhibitoren neue Medikamente zur Migräneprophylaxe zur Verfügung. Diese monoklonalen Antikörper (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab) greifen in den CGRP-Signalweg ein, der bei der Entstehung von Migräne eine wichtige Rolle spielt.

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) ist ein Neuropeptid, das an der nozizeptiven Signalübertragung und der Vasodilatation beteiligt ist. Die CGRP-Inhibitoren binden entweder an das CGRP-Molekül selbst (Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab) oder an den CGRP-Rezeptor (Erenumab) und blockieren so die Wirkung von CGRP.

Diese Medikamente haben in Studien eine Reduktion der monatlichen Migränetage gezeigt und gelten als gut verträglich. Sie werden in der Regel subkutan oder intravenös verabreicht. Allerdings sind die langfristigen Auswirkungen der CGRP-Blockade noch nicht vollständig bekannt, und es gibt Bedenken hinsichtlich möglicher kardiovaskulärer Risiken.

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