Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch vielfältige Symptome wie Sehstörungen, Nervenschmerzen, Lähmungen und Kribbeln in der Haut gekennzeichnet ist. Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 2.500 Menschen neu an MS, wobei eine Heilung bislang nicht möglich ist. Die Forschung konzentriert sich daher auf das Verständnis der Krankheitsmechanismen und die Entwicklung neuer Therapieansätze. Ein zentraler Aspekt dabei ist die Blut-Hirn-Schranke (BHS), eine hochspezialisierte Barriere, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt, aber auch den Zugang zu therapeutischen Wirkstoffen erschwert.
Die Rolle des Immunsystems bei Multipler Sklerose
Bei MS richtet sich das Immunsystem fälschlicherweise gegen körpereigene Nervenzellen und deren schützende Myelinscheiden. Diese Autoimmunreaktion führt zu Entzündungen im Gehirn und Rückenmark, wodurch Nervenzellen und ihre Fortsätze (Axone) dauerhaft geschädigt werden. T-Zellen, eine Art von Immunzellen, spielen eine zentrale Rolle bei diesem Prozess.
Eine interessante Hypothese besagt jedoch, dass T-Zellen im Nervensystem nicht nur Schaden anrichten, sondern auch schützende Effekte vermitteln können. So produzieren aktivierte T-Zellen beispielsweise den Wachstumsfaktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF gehört zu den Neurotrophinen, einer Gruppe von Proteinen, die Neurone vor dem Untergang schützen und eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems spielen.
BDNF als Schutzfaktor für Nervenzellen
Professor Dr. Ralf Gold von der Ruhr-Universität Bochum und sein Team haben in Mausmodellen der autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einer MS-ähnlichen Erkrankung, die Bedeutung von BDNF bei MS untersucht. Sie stellten fest, dass die Ausschaltung der BDNF-Produktion in T-Zellen zu einer Zunahme der Nervenschäden führte. Es starben deutlich mehr Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark der Mäuse, und die Krankheit verlief schwerer.
Frühere Versuche, neurologische Erkrankungen mit BDNF zu behandeln, waren jedoch erfolglos, da die BHS den Transport von BDNF ins Gehirn verhindert. Die BHS ist eine natürliche Barriere zwischen Blutgefäßen und Gehirn, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt, aber auch den Zugang für therapeutische Wirkstoffe erschwert.
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Überwindung der Blut-Hirn-Schranke durch gentechnisch veränderte T-Zellen
Um die BHS zu überwinden, entwickelten Professor Gold und sein Team eine innovative Strategie: Sie nutzten T-Zellen, die die BHS überqueren können, als Transportmittel für BDNF. Die T-Zellen wurden gentechnisch so verändert, dass sie besonders viel BDNF produzieren. Diese manipulierten T-Zellen wurden dann zur Therapie von Mäusen mit EAE eingesetzt.
Das Ergebnis war vielversprechend: Die T-Zellen wanderten über die BHS und entfalteten ihre neuroprotektive Wirkung gezielt in den entzündeten Bereichen des Nervensystems. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BDNF in der MS-Therapie eine wichtigere Rolle spielen könnte als bisher angenommen. Versuche mit dem Immunmodulator Glatirameracetat, der häufig in der MS-Therapie eingesetzt wird, lieferten Hinweise darauf, dass BDNF auch für etablierte MS-Therapien von zentraler Bedeutung sein könnte.
TGF-α als neuer Schlüsselfaktor für die Behandlung von Entzündungen hinter der Blut-Hirn-Schranke
Eine aktuelle Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Veit Rothhammer vom Uniklinikum Erlangen identifizierte den Transforming growth factor alpha (TGF-α) als einen Schlüsselfaktor für die Behandlung von Entzündungsprozessen hinter der BHS. TGF-α ist ein Protein, das im ZNS produziert wird und als Regulator von Immun-Checkpoints in Nerven- und Hüllzellen sowie in Immunzellen fungiert. Es kann das Überleben von Nervenzellen verbessern und zum Abklingen akuter und chronischer Entzündungsreaktionen führen.
Besonders vielversprechend ist, dass TGF-α im Tiermodell über die Nase verabreicht wurde, wodurch es direkt ins ZNS gelangte und autoimmune Entzündungen und Nervenzellschäden abmildern konnte. Weiterführende Studien werden nun die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen bei Erkrankungen wie MS prüfen, um auf dieser Grundlage neue Therapieansätze zu entwickeln.
Auswirkungen von MS-Medikamenten auf das zentrale Nervensystem
Ein kürzlich veröffentlichter Reviewartikel in Frontiers of Immunology fasste die Auswirkungen von Medikamenten zur Behandlung von MS auf das ZNS zusammen. Studien deuten darauf hin, dass die Wirkstoffe Cladribin, Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod und Siponimod neben ihrer peripheren Wirkung auch direkte Effekte auf das ZNS ausüben.
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Cladribin, ein Wirkstoff, der die DNA-Synthese hemmt, überwindet die BHS und beeinflusst in Zellkulturen die Funktion von Mikroglia. Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod und Siponimod verhindern die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten in das ZNS und wirken direkt auf das ZNS. Fingolimod beeinflusst die Funktion verschiedener Gliazellen und zeigt in Studien einen Einfluss auf die Remyelinisierung.
Wirkstoffe mit nachgewiesenen Auswirkungen auf das ZNS zeigten in Phase-3-Studien eine bessere Wirksamkeit hinsichtlich Parametern wie Gehirnvolumen, Kognition oder Grad der Behinderung im Vergleich zu Wirkstoffen mit rein peripheren Wirkmechanismen. Aktuelle klinische Studien zu neuen MS-Therapieansätzen legen nahe, dass diese ebenfalls direkte Auswirkungen auf das ZNS haben.
Die Rolle der Neuroinflammation und der Matrix-Metalloproteinasen
Die Schädigung der BHS durch Neuroinflammation spielt bei MS eine fundamentale Rolle. Im Frühstadium ermöglicht sie die Infiltration des ZNS durch Immunzellen, später ist sie für die Atrophie der grauen Substanz und kognitive Einbußen mitverantwortlich. Experimentelle Modelle zeigen, dass eine Neuroinflammation durch die Freisetzung proinflammatorischer Chemokine und die Hochregulation von Zelladhäsionsmolekülen (CAM) die Funktion der Barriere beeinträchtigt.
Eine Reihe von Faktoren kann eine Dysfunktion der BHS begünstigen, darunter die natürliche Alterung, genetische Polymorphismen und die Ernährung. So verstärkt eine faserreiche Diät im Tierversuch die Produktion kurzkettiger Fettsäuren durch das Darmmikrobiom, welche zum Erhalt der Integrität der Barriere beitragen.
Um den Zustand der BHS zu überprüfen, bieten sich beispielsweise Neurofilament-Leichtketten (NFL) im Blut als Biomarker an. Ihre Konzentration korreliert mit dem Schweregrad der MS, der Prognose und dem Auftreten von Schüben.
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Bei der Neuroinflammation überwinden Immunzellen wie Leukozyten die BHS. Ein Schlüssel dafür sind die Gelatinasen Matrix-Metalloproteinase (MMP)-2 und -9. Forschende der Universität Münster und des Universitätsklinikums Bonn (UKB) identifizierten Hunderte solcher Moleküle, die von der Zelloberfläche von Astrozyten abgespalten werden. Damit haben sie eine einzigartige Datenbank von MMP-2/-9-Substraten generiert, die spezifisch für die Bildung und Aufrechterhaltung der Barriere sowie der Kommunikation zwischen Astrozyten und Neuronen sind.
Mechanismen der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke
Bei MS-Betroffenen ist die BHS gestört, wodurch fehlgeleitete Immunzellen sie überwinden und das Nervengewebe in Gehirn und Rückenmark schädigen können. Im Nervenwasser von MS-Betroffenen befinden sich vermehrt Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die die BHS auflockern. Die Endothelzellen der BHS tragen auf ihrer Oberfläche ein Molekül namens VCAM-1, über das Immunzellen andocken und die BHS passieren können. Bei Entzündungen bilden die Endothelzellen vermehrt VCAM-1, welches sich dann von der Oberfläche der Zellen ablöst.