Bortezomib-induzierte Neuropathie: Häufigkeit, Mechanismen und Management

Bortezomib ist ein hochselektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor, der in der Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt wird. Er hemmt die Chymotrypsin-artige Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugetierzellen, beeinflusst aber keine anderen Rezeptoren und Proteasen. Das 26S-Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der an Ubiquitin gebundene Proteine abbaut. Durch die Proteasom-Hemmung verändern sich in den Krebszellen die Regulatorproteine und Transkriptionsfaktoren, die unter anderem den Verlauf der Zellzyklen kontrollieren. Dadurch werden das Wachstum der Zelle, die Angiogenese, Zell-Zell-Interaktionen und die Metastasierung verhindert. Bortezomib wirkt auf eine Reihe von Krebszelltypen zytotoxisch.

Das Multiple Myelom

Das multiple Myelom gehört zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland. Jährlich werden etwa 3500 Neuerkrankungen diagnostiziert, insgesamt leiden rund 12 000 Patienten daran. Nur etwa 30% der Patienten leben nach der Diagnose länger als fünf Jahre. Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose beträgt etwa 65 Jahre. In letzter Zeit nimmt aber der Anteil jüngerer Patienten zu: Bereits 2% sind unter 40 Jahre alt. Die genaue Ursache des multiplen Myeloms ist nicht bekannt.

Das multiple Myelom ist ein niedrig malignes Non-Hodgkin-Lymphom. Es gehört zu den lymphoproliferativen Erkrankungen des B-Zellsystems und befällt anders als die übrigen malignen Lymphome - nicht die Lymphknoten, sondern vor allem das Knochenmark. Als Folge akkumulieren terminal ausdifferenzierte B-Zellen, Plasmazellen, im Knochenmark. Zu Beginn ist der Anteil entarteter Zellen noch gering, nimmt aber im Verlauf der Krankheit zu. Das Knochenmark wird verdrängt, und es kommt zu Anämien, Blutungen und Infektionen.

Die Krankheit beginnt oft schleichend. In den Frühstadien ist sie eher asymptomatisch. Erste Anzeichen können unspezifische Symptome wie Knochenschmerzen oder ständige Müdigkeit sein. In fortgeschrittenen Krankheitsstadien treten Osteolysen, Knochenschmerzen und Spontanfrakturen auf. Außerdem kommt es zu Anämie, Blässe, Müdigkeit und Leistungsminderung.

Das multiple Myelom ist derzeit nicht heilbar. Die Prognose hängt von Tumormasse, Alter, Progredienz und Allgemeinzustand des Patienten ab. Verschiedene Therapieansätze bewirken vorübergehende Remissionen. In jedem Fall führt die Krankheit jedoch nach Durchschreiten einer Plateauphase wieder zum Progress, der einen neuen Therapiebeginn erfordert. Das mediane Überleben liegt zwischen sechs Monaten und über fünf Jahren - je nach Krankheitsstadium und Alter bzw. Verfassung des Patienten.

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Pharmakokinetik von Bortezomib

Nach einmaliger intravenöser Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab. Die Abnahme ist durch eine schnelle Verteilungsphase, gefolgt von einer langsameren terminalen Eliminationsphase charakterisiert. Die schnelle Verteilung erfolgt mit einer Halbwertzeit von weniger als 10 Minuten. Beim Menschen beträgt die Halbwertzeit der terminalen Elimination von Bortezomib (geschätzt) 5 bis 15 Stunden.

Über den Dosisbereich von 1,45 bis 2,0 mg/m² scheint die Exposition gegenüber Bortezomib dosisabhängig zu sein, mit dosisproportionalen Steigerungen im Dosisbereich von 1,0 bis 1,3 mg/m². Nach Mehrfachdosierung mit Bortezomib wurde eine Abnahme der Clearance beobachtet, die zu einer entsprechenden Erhöhung der terminalen Eliminationshalbwertzeit und der AUC führte.

In einem Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 µg/ml betrug die mittlere Proteinbindung in menschlichem Plasma in vitro 82,9%. Der prozentuale Anteil von Bortezomib, der an Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.

Die Elimination von Bortezomib wurde in vivo nicht untersucht. In vitro scheinen hauptsächlich CYP3A4 und CYP2C19 für die Metabolisierung von Bortezomib verantwortlich zu sein. Im Urin wurde nur ein kleiner Anteil der nichtmetabolisierten Ausgangssubstanz nachgewiesen, während kein intaktes Bortezomib in der Galle oder den Fäzes gefunden wurde.

Dosierung und Anwendung

Zu Beginn wird Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8, und 11) gegeben, gefolgt von einer zehntägigen Therapiepause (Tage 12 - 21). Dieser Zeitraum von drei Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Patienten mit einem vollständigen Ansprechen sollten zwei weitere Zyklen lang mit Bortezomib behandelt werden.

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Treten nicht-hämatologische Toxizitäten des Schweregrades 3 oder hämatologische Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer Neuropathie auf, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Behandlung mit einer um 25% reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, muss die Dosis angepasst werden.

Die Anwendung von Bortezomib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht worden, es sollte daher in der Pädiatrie nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatinin-Clearance von unter 30 ml/min; eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Signifikante Leberfunktionsstörungen können die Elimination von Bortezomib beeinflussen und die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen erhöhen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberfunktionsstörung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

256 Patienten erhielten Bortezomib zur Behandlung eines multiplen Myeloms, entweder als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Dexamethason. Bei 97% dieser Patienten (n = 248) traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Bortezomib auf. 17% (n = 44) der Patienten brachen die Behandlung deshalb ab. Die Gründe für die Studienabbrüche verteilten sich gleichmäßig auf die häufigsten Arten von Unverträglichkeiten: periphere Neuropathie (4%), Thrombozytopenie (4%), Diarrhö (2%) und Müdigkeit (2%).

Gelegentlich wurde über mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis, berichtet.

Weitere häufige und sehr häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind:

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• Infektionen und parasitäre Erkrankungen: häufig: Herpes zoster, Nasopharyngitis, Infektion des oberen Respirationstrakts, Candida-Infektion, Herpes simplex.
• Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems: sehr häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie; häufig: Leukopenie, Lymphopenie.
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr häufig: Anorexie; häufig: verminderter Appetit, Dehydratation, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Hypoglykämie.
• Psychiatrische Erkrankungen: häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände, Stimmungsschwankungen.
• Erkrankungen des Nervensystems: sehr häufig: periphere Neuropathie, Kopfschmerz, Schwindel (ausgenommen Vertigo), Geschmacksanomalie; häufig: Parästhesie, Hypästhesie, Synkope, Gefühl von Brennen, Ganganormalitäten, periphere sensorische Neuropathie, Hyperästhesie.
• Augenerkrankungen: häufig: verschwommenes Sehen, trockene Augen, Augenreizung, gesteigerter Tränenfluss.
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: häufig: Tinnitus.
• Herzerkrankungen: häufig: Tachykardie.
• Gefäßerkrankungen: häufig: Gesichtsrötung, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: häufig: Dyspnö, Epistaxis, Belastungs-Dyspnö, Rhinorrhö, Husten, exazerbierte Dyspnö, Pleuraerguss.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: sehr häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation; häufig: Bauchschmerz, Dyspepsie, weicher Stuhl, Oberbauchschmerzen, Blähungen, geblähtes Abdomen, Singultus, orale Ulzerationen, Halsschmerzen, Stomatitis.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: sehr häufig: Ausschlag; häufig: Pruritus, Erythem, nächtliches Schwitzen, periorbitales Ödem, Urtikaria, pruritusartiger Hautausschlag, Haut-Noduli, vermehrtes Schwitzen, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag.
• Muskuloskeletale- und Bindegewebserkrankungen: sehr häufig: Schmerz in den Gliedmaßen, Muskelkrämpfe, Myalgie; häufig: Arthralgie, Knochenschmerz, Gelenksteife, periphere Schwellung, Muskelsteifheit.
• Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: häufig: Nierenfunktionsstörung, Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr häufig: Müdigkeit, Fieber, Schwäche; häufig: Rigor, allgemeines Unwohlsein, grippale Infekte, peripheres Ödem, Schmerz, Ödem der unteren Gliedmaßen, Lethargie, Schleimhautentzündung, Ödem, Brustschmerz, Erythem an der Injektionsstelle, Neuralgie.
• Untersuchungen: häufig: Gewichtsabnahme, erhöhte Lactatdehydrogenase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Kreatininspiegel, erhöhter Harnstoff im Blut, erhöhte Gammaglutamyltransferase.

Wechselwirkungen

Bortezomib ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-(CYP-) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Patienten, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Ritonavir), CYP2C19-Hemmern (Fluoxetin) oder CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) erhalten, sollten engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten.

Eine normale Leberfunktion sollte gesichert sein. Während der klinischen Studien traten bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie auf. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden, ist eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Gastrointestinale Unverträglichkeit, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehr häufig während der Behandlung mit Bortezomib auf. Diese Reaktionen werden in der Regel zu Beginn der Behandlung beobachtet (Zyklen 1 und 2) und können über mehrere Zyklen andauern. Patienten, bei denen eine behandlungsassoziierte, gastrointestinale Unverträglichkeit auftritt, können mit Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö behandelt werden. Zur Prävention oder Behandlung einer Dehydratation sollten Flüssigkeit und Elektrolyte zugeführt werden. Fälle von Ileus wurden berichtet, daher sollten Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie). Daher sollten während der gesamten Behandlung mit Bortezomib regelmäßig Blutbilder erstellt werden. Die häufigste hämatotoxische Reaktion ist eine vorübergehende Thrombozytopenie, die in der Regel in den Intervallen zwischen den Behandlungszyklen abklingt. Im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie sind schwere Blutungen, einschließlich Blutungen im ZNS und gastrointestinale Blutungen, beschrieben worden. Bei hämatologischen Toxizitäten des Schweregrades 4 wird empfohlen, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Wenn die toxischen Reaktionen abgeklungen sind, kann die Behandlung mit herabgesetzter Dosis aufgenommen werden. Patienten, die unter der Behandlung mit Bortezomib lebensbedrohliche Blutungen erlitten, haben ein höheres Risiko für weitere Blutungen, daher muss der Nutzen einer Fortführung der Therapie sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. In seltenen Fällen wurde auch eine gemischte sensorisch-motorische Neuropathie beschrieben. Bei Patienten mit vorbestehenden Symptomen und/oder Anzeichen einer peripheren Neuropathie kommt es wahrscheinlich während der Behandlung mit Bortezomib zu einer Verschlechterung der Symptomatik. Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein oder neuropathischer Schmerz. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie kann eine Anpassung der Dosis und des Anwendungsschemas erforderlich sein. Die therapieinduzierte periphere Neuropathie kann reversibel sein, zur Zeit stehen jedoch nur wenige Daten zum weiteren Verlauf zur Verfügung. Arzneimittel von denen bekannt ist, dass sie zu Neuropathie führen können, insbesondere andere Chemotherapeutika, sollten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen Nebenwirkungen beitragen, wie posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus.

Gelegentlich traten Krampfanfälle auf, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale Hypotonie auf. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, und bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydratisiert sind. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Unter der Behandlung mit Bortezomib kann eine dekompensierte Herzinsuffizienz auftreten oder sich verschlechtern. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz hindeuten. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen traten schwerwiegende Nebenwirkungen häufiger auf als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Der Einfluss der Proteasom-Hemmung durch Bortezomib auf Erkrankungen, die wie die Amyloidose durch eine Eiweißakkumulation gekennzeichnet sind, ist nicht bekannt. Bei solchen Patienten ist Vorsicht geboten.

Die Behandlung mit Bortezomib kann zu Ermüdung, Schwindel, Ohnmachtsanfällen, orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie Maschinen bedienen oder am Straßenverkehr teilnehmen.

Klinische Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft liegen nicht vor. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Dosierungen keine Wirkungen auf.

Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN)

Die Chemotherapie-induzierten Komplikationen des peripheren Nervensystems werden im Allgemeinen als Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPNP) zusammengefasst. Das PNS ist im Vergleich zum ZNS durch die fehlende Blut-Hirn-Schranke toxischen Substanzen wie z.B. Chemotherapeutika stärker ausgesetzt und deshalb ist die Prävalenz der CIPNP bei Weitem höher. Ca. 5 % aller Patienten entwickeln eine Chemotherapie-induzierte Neuropathie unter einer Monotherapie; bei Polychemotherapien steigt die Wahrscheinlichkeit rapide auf bis zu 40 % an.

Zu den Substanzen, unter denen ca. 30 % der Patienten eine Chemotherapie-induzierte Neuropathie entwickeln, zählen Bortezomib, Docetaxel, Oxaliplatin, Paclitaxel und Thalidomid.

Substanzen, die in ca. 10 bis 30 % der Fälle Chemotherapie-induzierte Neuropathien auslösen, sind z.B. Alemtuzumab, Altretamin, Capecitabin, Carboplatin, Cisplatin, Dacarbacin, Vincristin, Vinblastin.

Im Wesentlichen führen die chemotherapeutischen Substanzen zu einer axonalen und seltener zu einer demyelinisierenden Neuropathie. Die Toxizitäten haben in der Regel einen kumulativen Zusammenhang und treten zumeist im Verlauf der Therapie auf. Akuttoxizitäten sind selten, jedoch in der Regel auch weitgehend reversibel. Zu beachten ist, dass bei Patienten mit präexistenten Polyneuropathien (hereditären oder diabetischen Neuropathien) eventuell eine verstärkte Neurotoxizität unter Chemotherapie im Bereich des PNS auftreten kann.

Prinzipiell ist die Neurotoxizität im Bereich des PNS distal-symmetrisch lokalisiert, mit Beginn im Bereich der Zehen und Fußsohlen. Im weiteren Verlauf können sich die Beschwerden socken- und strumpfförmig ausbreiten. Bei Fortschreiten der Symptome können in weiterer Folge auch Finger bzw. Hände handschuhförmig ebenfalls symmetrisch betroffen sein. In der Regel kommt es zu sensorischen Defiziten wie Parästhesien, Hypästhesien und Hypalgesien, seltener sind schmerzhafte Missempfindungen. Motorische oder autonome Ausfälle sind bei Chemotherapie-induzierten Neuropathien eine Seltenheit. In der klinischen Diagnose stellt der zeitliche Zusammenhang der auftretenden Beschwerden mit der verabreichten Chemotherapie in Zusammenschau mit der kumulativen Dosis die wesentliche Säule dar. Eine klinisch-neurologische Untersuchung, etwaige Skalen und Scores, wie der Total Neuropathy Score (TNS) oder die CTC(Common Toxicity Criteria)-Skala des NCI (National Cancer Institute), sowie in ausgewählten Fällen eine elektrophysiologische Untersuchung können in der Diagnostik hilfreich sein.

Bortezomib-induzierte periphere Neuropathie (BIPN)

Die Inzidenz der Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie unter Bortezomib liegt bei ca. 30 % und in ca. 12 % der Fälle ist die Chemotherapie-induzierte Neuropathie der dosislimitierende Faktor. Nach Absetzen von Bortezomib kommt es in der Regel zu einer klinischen Besserung und in den meisten Fällen zu einer Remission der Neuropathie. Die vorwiegend sensorische Neuropathie bei Bortezomib ist häufig von neuropathischen Schmerzen begleitet und nicht selten der dosislimitierende Faktor der Therapie.

Carfilzomib kann ebenfalls eine schmerzhafte sensorische Neuropathie verursachen. Diese tritt jedoch insgesamt weniger häufig auf als unter Bortezomib.

Bortezomib ist eine weit verbreitete Behandlung für das multiple Myelom, aber seine neurotoxischen Nebenwirkungen begrenzen seine langfristige Anwendung erheblich. BIPN, gekennzeichnet durch sensorische Störungen und Schmerzen, tritt bei bis zu 30 % der Patienten auf, wobei einige auch nach Behandlungsende anhaltende Symptome haben.

Symptomatische Therapie der Chemotherapie-induzierten Neuropathie

Die Therapie der Wahl bei CIPNP ist das Absetzen der Chemotherapie. Eine symptomatische Therapie, vor allem bei schmerzhaften Neuropathien, kann mit Antikonvulsiva, wie z.B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin etc., versucht werden. Bei Taxan-induzierten Neuropathien gibt es in der Literatur Hinweise auf eine mögliche Verbesserung der neuropathischen Beschwerden durch Acetyl-L-Carnitin.

Polyneuropathie - eine Übersicht

Mit dem Begriff Polyneuropathie werden Nervenschädigungen bezeichnet, die Nerven des peripheren, d.h. außerhalb des zentralen Nervensystems mit Gehirn und Rückenmark liegenden Nervensystems, betreffen. Die Ursachen einer Polyneuropathie sind vielfältig. Bei 32% der Erkrankten liegen sonstige Ursachen wie beispielsweise Krebsarzneimittel, genetische Ursachen, entzündliche oder Autoimmunerkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom) vor, während bei 22% der Erkrankten die Ursache der Polyneuropathie nicht geklärt ist. Bei der krebsarzneimittelbedingten Polyneuropathie als einer Unterform der Polyneuropathie werden die Symptome durch die Krebsarzneimittel hervorgerufen. In Abhängigkeit von der Art des Krebsarzneimittels und des betrachteten Schweregrads der Erkrankung betrifft die Polyneuropathie 30-100% der behandelten Patienten. Eine krebsarzneimittelbedingte Polyneuropathie klingt häufig 3-6 Monate nach Ende der Therapie ab. Sie kann aber auch länger anhalten und bleibt gegebenenfalls sogar dauerhaft bestehen.

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