Botulinumtoxin zur Behandlung der Post-Zoster-Neuralgie: Eine umfassende Übersicht

Die Post-Zoster-Neuralgie (PZN) ist eine häufige und oft schwer zu behandelnde Komplikation nach einer Gürtelrose (Herpes Zoster). Konventionsgemäß spricht man von einer Post-Zoster-Neuralgie, wenn die Schmerzen 3 Monate nach den initialen Hauteffloreszenzen noch bestehen. Eine Vielzahl von Therapieansätzen wird zur Schmerzlinderung eingesetzt, doch nicht immer führen diese zu einer zufriedenstellenden Besserung. In den letzten Jahren hat sich Botulinumtoxin (BoNT), besser bekannt als Botox, als vielversprechende Option zur Behandlung von PZN etabliert. Dieser Artikel beleuchtet die Anwendung von Botulinumtoxin bei Post-Zoster-Neuralgie, seine Wirkungsweise, die vorhandene Evidenz und die praktischen Aspekte der Behandlung.

Was ist Post-Zoster-Neuralgie?

Die Post-Zoster-Neuralgie (PZN) ist eine häufige Folgeerkrankung der Gürtelrose (Herpes Zoster), die durch eine Reaktivierung des Varicella-Zoster-Virus - auch Erreger der Windpocken - ausgelöst wird. Nach einer überstandenen Windpockeninfektion verbleibt das Virus inaktiv in den Nervenzellen und kann später, häufig durch Immunschwäche oder starken Stress, reaktiviert werden. Der schmerzhafte Ausschlag bei Gürtelrose tritt, im Gegensatz zu Windpocken, meist begrenzt auf, häufig im Rumpf-, Hals- oder Schulterbereich. Einige Tage nach Auftreten der ersten Symptome bilden sich dann flüssigkeitsgefüllte Bläschen, die typischerweise bandförmig angeordnet sind. Wenn jedoch die Schmerzen nach Abheilung des Hautausschlags länger als drei Monate anhalten, spricht man von einer Post-Zoster-Neuralgie. Das Risiko, an PZN zu erkranken, steigt mit dem Alter. Patienten beschreiben oft einen dauerhaften Brennschmerz mit einschießenden Schmerzspitzen. Häufig besteht eine dynamisch-taktile Allodynie.

Konventionelle Therapien bei Post-Zoster-Neuralgie

Therapeutisch werden in erster Linie antineuropathische Substanzen wie Antikonvulsiva und Antidepressiva empfohlen, erst als Zweit- oder Drittoption sollten Opioide eingesetzt werden. Bei der Post-Zoster-Neuralgie kann nach folgendem (unverbindlichen) therapeutischen Stufenplan vorgegangen werden - schlägt die 1. Stufe nicht an wird zur 2..

1. Stufe: Gabe eines Antidepressivums (z.B. Die Wirkstoffe dieser Gruppe unterdrücken u.a. die Weiterleitung von Schmerzsignalen im Rückenmark. Die Schmerzlinderung setzt nach einigen Tagen bis zwei Wochen ein.
2. Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Gabapentin) sind Medikamente gegen Krampfanfälle. Sie dämpfen die Erregbarkeit von Nervenzellen und wirken daher auch bei Nervenschmerzen nach einer Gürtelrose. Begleitend kann eine Capsaicin-Creme (Bestandteil des Chili-Pfeffers) auf die Haut aufgetragen werden. Das starke Brennen zerstört die Schmerz-„Antennen“ in der Haut, wirkt aber erst nach mehreren Wochen.
3. Stufe: Verabreichung schwacher Opioide evt. Die schmerzlindernden Opioide wirken nicht bei allen Patienten, es kommt daher auf einen Therapie-Versuch an. Die Wirkung kann mit der Zeit nachlassen, so dass die Dosis erhöht werden muss (Toleranz-Entwicklung). Begleitend kann eine TENS-Behandlung durchgeführt werden. Der Patient trägt ein kleines Gerät, das über eine Elektrode mit der schmerzhaften Hautregion verbunden ist. Bei Bedarf kann der Patienten elektrische Impulse abgeben. Sie reizen die Hautnerven. Nach einer Theorie werden bevorzugt die schnell-leitenden Fasern der Hautnerven gereizt. Die Impulse treffen dann vor den Schmerz-Impulsen im Rückenmark ein. Dort sollen sie die Weiterleitung der Schmerz-Impulse behindern. Nach einer anderen Theorie werden durch die Impulse so genannte „schmerzlindernde“ körpereigene Botenstoffe, die Endorphine, freigesetzt. Einige Ärzte berichten über gute Erfolge mit der TENS-Methode.
4. Diese starken Schmerzmittel kommen wegen ihres Sucht-Potenzials nur selten zum Einsatz, sind aber sehr effektiv. Die Erfahrung zeigt, dass viele Patienten mit chronischen Schmerzen erfolgreich und sicher über eine lange Zeit behandelt werden können, ohne dass es zu einer Toleranz-Entwicklung (nachlassende Wirkung bei gleicher Dosierung) kommt.

Allerdings kann trotz moderner Therapiealgorithmen und Medikationen nicht bei allen Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie eine zufriedenstellende Schmerztherapie erreicht werden.

Was ist Botulinumtoxin?

Botulinumneurotoxin (BoNT oder Botox abgekürzt), ist ein starkes Nervengift. Gemessen am Molekulargewicht ist es derzeit das stärkste bekannte Gift und Auslöser der Botulismus-Krankheit, einer Kombination einer schlaffen, symmetrischen, meist absteigenden Tetraparese mit autonomen und teilweise sensiblen Ausfällen [16, 45]. Bereits 1 g wäre bei oraler Einnahme für insgesamt 10 Mio. Menschen letal [45]. Jedoch, in kleinsten Mengen an Nerven oder in Muskulatur gespritzt, unterbricht es die Weiterleitung von Nervenimpulsen (z.B. Schmerzreizen) zur Muskulatur oder auch zum Gehirn, was aus therapeutischer Sicht zur Schmerzunterdrückung genutzt werden kann. Ursprünglich wurde als primärer Wirkort die neuromuskuläre Endplatte, an der es zu einer Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung kommt, angenommen [36]. Als Arzneimittel wurde BoNT primär in der Ophthalmologie zur Strabismustherapie sowie zur Linderung von Muskelspastiken eingesetzt. Eine entsprechende Zulassung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) erfolgte 1989. Später kam auch die Applikation in fazialen Muskeln aus kosmetischen Gründen als Anwendungsgebiet hinzu. Weitere Indikationen sind die Hyperhidrose und neurogene Blasenstörungen.

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Verfügbare Präparate

Auf dem deutschen Markt sind im Wesentlichen vier Präparate bekannt:

• Abobotulinumtoxin (AZZALURE (Galderma), ALLZIENCE (Galderma), DYSPORT (Ipsen))
• Incobotulinumtoxin (BOCOUTURE, XEOMIN (Merz))
• Letibotulinumtoxin (LETYBO (Croma))
• Onabotulinumtoxin (BOTOX, VISTABEL (AbbVie))

Es werden 7 Serotypen unterschieden, von denen derzeit zwei (A und B) im klinischen Einsatz sind [36]. Onabotulinumtoxin (onaA), vermarktet als Botox bzw. Vistabel (Allergan Pharamaceuticals Ireland, Westport, Irland), und Abobotulinumtoxin (aboA), vermarktet als Azzalure bzw. Incobotulinumtoxin (incoA), vermarktet als Xeomin bzw. Rimabotulinumtoxin (rimaB), vermarktet als Neurobloc bzw. Die unterschiedlichen Präparate sind weder bezüglich ihrer Zulassungen noch in der Handhabung bzw. Die Äquivalenzverhältnisse der Wirkstärken der unterschiedlichen BoNT-A-Präparate sind Gegenstand von Kontroversen.

Wirkmechanismus von Botulinumtoxin

Der analgetische Effekt von BoNT wurde bereits im Jahr 1987 beobachtet. Brin et al. beschrieben damals, dass bei der Behandlung von Spastizität mit BoNT Schmerzen über ein Maß reduziert wurden, welches allein durch die Linderung der Kontrakturen zu erwarten wäre [7]. Diese Beobachtung konnte in späteren Studien objektiviert werden. Im Jahr 2000 wurde in einer großen multizentrischen Studie gezeigt, dass BoNT auch die Stärke und Häufigkeit von Migräne reduzieren kann [47]. In der Literatur wurden unterschiedliche Mechanismen diskutiert, wie BoNT Schmerzen beeinflussen könnte. Eine Beobachtung ist, dass durch BoNT die Freisetzung unterschiedlicher Entzündungsmediatoren (Substanz P, Glutamat, „calcitonin gene-related peptide“ [CGPR]) verringert bzw. verhindert wird [14, 27, 28, 30, 31, 54]. Außerdem hemmt es die für die Aktivierung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-1 wichtigen G‑Proteine [33] sowie die Prostaglandinsynthase COX-2 (Cyclooxygenase-2; [9]). Cui et al. konnten zeigen, dass eine Vorbehandlung mit BoNT zu einer Verringerung einer neurogenen Inflammation in einem Formalin-Schmerz-Modell bei Ratten führt [11]. Des Weiteren konnte auf Kanalebene eine Deaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle [46] durch BoNT gezeigt werden. Beim TRPV1-Rezeptor („transient receptor potential vanilloid“) kommt es zu einer Hemmung des Einbaus des Rezeptormoleküls in die Zellmembran [32]. BoNT führt außerdem zu einer Reduktion von Muskelspindelafferenzen [17] und zu einer Reduktion der sympathischen Übertragung [40]. Auch eine Wirkung auf spinale µ‑Rezeptoren wurde diskutiert [13]. Es konnte gezeigt werden, dass BoNT die analgetische Wirkung von Opioiden verstärkt und einer Toleranzentwicklung vorbeugt [49]. Eine subkutane oder intradermale Administration von BoNT führt zu keiner Veränderung der mechanischen oder thermischen Schmerzschwellen [6, 50].

• Hemmung der Neurotransmission: BoNT blockiert die Freisetzung von Acetylcholin, einem Neurotransmitter, der für die Muskelkontraktion und die Schmerzübertragung verantwortlich ist.
• Reduktion von Entzündungsmediatoren: BoNT kann die Freisetzung von entzündungsfördernden Substanzen wie Substanz P und CGRP reduzieren, die bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen eine Rolle spielen.
• Beeinflussung von Schmerzrezeptoren: BoNT kann die Aktivität von Schmerzrezeptoren wie TRPV1 beeinflussen und so die Schmerzwahrnehmung modulieren.

Evidenz für die Anwendung von Botulinumtoxin bei Post-Zoster-Neuralgie

In der rezenten Metaanalyse der International Association for the Study of Pain (IASP) zur pharmakologischen Therapie neuropathischer Schmerzen beim Erwachsenen wurde die positive Evidenz von BoNT betont [18]. In dieser wurde BoNT als Drittlinientherapie bei fokal-neuropathischen Schmerzen empfohlen. Es erfolgte eine systematische Literatursuche in der Datenbank PubMed mit den Schlagwörtern „Botulinum“ und „neuropathic“. Literaturverzeichnisse und Übersichtsarbeiten wurden nach weiteren Quellen durchsucht. Die Ergebnisse wurden einem Titel- und einem Abstract-Screening unterzogen. Die initiale Suche ergab 212 Treffer. Nach einem Titel- und Abstract-Screening reduzierte sich die Zahl auf 11 relevante Publikationen. Diese gliederten sich in 5 Fallberichte oder -serien und 6 prospektive Studien. Insgesamt sind in allen Arbeiten eine Gesamtzahl von 133 Patienten eingeschlossen (Tab. 1).

Die derzeitige Literatur zeigt, dass BoNT eine wirksame Therapieoption bei Post-Zoster-Neuralgie darstellt. In allen Untersuchungen konnte ein signifikanter Effekt auf den Schmerz, aber auch auf relevante patientenorientierte sekundäre Variablen wie beispielsweise die Lebens- und insbesondere die Schlafqualität gezeigt werden. Was sich anhand der bisherigen Literatur nur indirekt abschätzen lässt, ist die Therapieeffektivität verglichen mit anderen Optionen. In einer im letzten Jahr von der IASP veröffentlichten Metaanalyse über die Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen hatte BoNT mit 1,9 die geringste NNT (gefolgt von Tricyclica mit 3,6; [18]). Ein direkter Vergleich zwischen unterschiedlichen Therapieoptionen mit BoNT existiert bisher nur für Lidocain [55]. Xiao et al. verglichen die rasterförmige subkutane Gabe von onaA 5 E/ml mit Lidocain 0,5 %. Wie zu erwarten, brachte Lidocain eine Schmerzverbesserung am 1. Tag, welche allerdings danach nicht anhielt, während BoNT nach 3 bis 7 Tagen wirkte und dieser Effekt dann 3 Monate anhielt.

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Zusammenfassung der Studienlage

• Fallberichte und -serien: Mehrere Fallberichte und -serien berichten über eine erfolgreiche Schmerzlinderung bei Patienten mit PZN nach BoNT-Injektionen.
• Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs): Einige RCTs haben die Wirksamkeit von BoNT bei PZN untersucht und positive Ergebnisse gezeigt. So konnte in einer Studie eine signifikante Schmerzreduktion und Verbesserung der Schlafqualität festgestellt werden. Eine andere Studie zeigte, dass BoNT eine höhere Ansprechrate aufwies als Placebo.
• Metaanalysen: Eine Metaanalyse der IASP (International Association for the Study of Pain) hob die positive Evidenz von BoNT bei neuropathischen Schmerzen hervor und empfahl BoNT als Drittlinientherapie bei fokal-neuropathischen Schmerzen.

Ergebnisse einzelner Studien

• Klein (2004): Präsentierte die erste Fallserie mit vier unterschiedlichen Krankheitsbildern, die er mit BoNT-A-Injektionen behandelte.
• Liu et al. (2006): Berichteten über einen Fall eines 80-jährigen Patienten, dessen Schmerzen nach einer Zoster-Reaktivierung weder mittels Antikonvulsiva, Antidepressiva, Dextromethorphan noch Opioiden suffizient behandelt werden konnten bzw. deren Therapie wegen fehlender Verträglichkeit abgebrochen werden musste.
• Ranoux et al. (2008): Führten die erste randomisiert-kontrollierte Studie zu diesem Thema durch. Sie rekrutierten 29 Patienten, die entweder mit onaA oder mit Placebo behandelt wurden. Eine signifikante Reduktion der Schmerzen stellte sich nach 2 Wochen ein; diese nahm im Verlauf bis zur 4. Woche zu. Danach stellte sich ein stabiles Niveau für 14 Wochen ein. Die „number needed to treat“ (NNT) für eine 50 %ige Schmerzreduktion nach 4 Wochen wurde in dieser Studie mit 3,7 angegeben.
• Xiao et al. (2010): Untersuchten bei 60 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie die Wirkung von BoNT-A im Vergleich zu Lidocain und Placebo. In der Botulinum-Gruppe konnte eine verbesserte Schmerzkontrolle, eine verbesserte Schlafqualität und eine geringere Rate an notwendiger Opioidtherapie erreicht werden.
• Emad et al. (2011): Untersuchten den Effekt einer intradermalen BoNT-A-Injektion an 15 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie in einer longitudinalen Beobachtungsstudie. Die mittleren Schmerzwerte reduzierten sich nach 4 Wochen um mehr als 40 %.
• Apalla et al. (2013): Verglichen bei insgesamt 30 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie BoNT-A mit Placebo. Eine VAS-Reduktion von mindestens 50 % konnte bei 87 % in der BoNT-Gruppe vs. 0 % in der Placebo-Gruppe erreicht werden, woraus sich eine NNT von 1,2 ergab.
• Ponce et al. (2013): Publizierten eine prospektive Beobachtungsstudie an 12 Patienten, die aufgrund einer Post-Zoster-Neuralgie mit BoNT-A behandelt wurden. Dazu wurden an 8 bis 10 Stellen jeweils 2,5 Einheiten intradermal appliziert. Die Patienten wurden nach 2 Wochen und 3 Monaten evaluiert. Zu beiden Zeitpunkten bestand eine signifikante Reduktion der Schmerzmediane auf der numerischen Ratingskala (NRS) von 8 auf 5,5 bzw.
• Attal et al.: Konnten zeigen, dass mit einer einmaligen Wiederholung Schmerzen über 24 Wochen reduziert werden konnten. Durch die 2. Injektion konnte der Effekt sogar verbessert werden.

Praktische Aspekte der Botulinumtoxin-Behandlung bei Post-Zoster-Neuralgie

Indikation und Patientenauswahl

Botulinumtoxin kann bei Patienten mit PZN in Betracht gezogen werden, bei denen andere Therapieansätze nicht ausreichend wirksam waren oder mit unvertretbaren Nebenwirkungen verbunden sind. Ungeklärte Fragen sind im Grundlagenbereich der genaue Wirkmechanismus sowie im klinischen Bereich die optimale Applikationstechnik und Arzneimittelauswahl. Weitere relevante Aspekte wären die Identifikation von Prädiktoren für besonders geeignete Patienten. Hier scheinen derzeit vor allem das Vorliegen einer mechanischen Allodynie bzw. Das Vorliegen einer mechanischen Allodynie bzw.

Durchführung der Behandlung

In beinahe allen Arbeiten wurde eine rasterartige Applikation beschrieben, mit Abständen im Bereich von 1-2,5 cm (Abb. 1). Die Einzeldosen variierten von 2,5 bis 15 Einheiten, die Anzahl der Einzeldosen betrug bis zu 60 Einstiche. Die Gesamtdosen lagen somit zumeist unter 200 Einheiten, nur Ponce et al. bzw. Attal et al. applizierten bis zu 250 bzw. 300 Einheiten [5, 39]. Die Methodik entspricht dem Vorgehen bei anderen Indikationen von BoNT, z. B. bei der Behandlung von Hyperhidrose [12].

Die Behandlung erfolgt durch Injektion von Botulinumtoxin in die betroffenen Hautareale. Es wird üblicherweise Botulinumtoxin A subcutan im Bereich der Schmerzen gespritzt. Eine wiederholte Injektion nach ca. 10 bis 12 Wochen verbessert die schmerzstillende Wirksamkeit. Die Injektionen werden in der Regel in einem rasterartigen Muster im Bereich der stärksten Schmerzen gesetzt.

Bei der verwendeten Applikationsart gibt es zwei Techniken: intrakutan vs. subkutan. Mit beiden Techniken wurden erfolgreiche Behandlungen beschrieben. Während im ersten Fallbericht zu diesem Thema Klein die intrakutane Anwendung wählte, wurde in den später durchgeführten Studien öfters die subkutane Administration beschrieben. Die intrakutane Applikation leitet sich aus Erfahrungen in der Dermatologie ab [34]. Es ist unklar, inwieweit die gewählte Technik einen Einfluss auf den Erfolg der Schmerztherapie hat. Es wird postuliert, dass sich BoNT vermutlich in gewissen Maßen ausbreitet, wobei dies insbesondere bei intramuskulärer Gabe untersucht wurde [1]. Ein direkter Vergleich zwischen den Techniken ist bisher noch nicht erfolgt.

Dosierung und Applikationstechnik

In allen untersuchten Arbeiten wurde BoNT-A eingesetzt. In 9 von 11 Fällen war es onaA, einmal aboA, in einem Fall wurden keine Angaben zum Präparat gemacht. Inwieweit Unterschiede zwischen den einzelnen BoNT-Präparaten (abgesehen von der unterschiedlichen Wirkstärke) klinisch relevant sind, kann - insbesondere für die Schmerzindikation - derzeit nicht beurteilt werden. Unterschiede in der Ausbreitung und Verteilung werden diskutiert, sind aber noch nicht abschließend bewertet [19, 51]. Die durch die geringe Menge an Fremdeiweißen verursachte seltenere immunologische Reaktion von IncoA wäre vor allem hinsichtlich einer Antikörperentwicklung bei längerfristigen Repetitivgaben von Interesse. Aussagekräftige Studien fehlen hierzu allerdings noch [19].

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Mögliche Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die über den Injektionsschmerz hinausgehen, sind bei korrekter und zielorientierter Anwendung eines erfahren Schmerztherapeuten bisher nicht beschrieben.

Kosten und Kostenübernahme

Ob eine Botoxbehandlung von Ihrer privaten Krankenversicherung übernommen wird, ist im Einzelfall zu besprechen. In ausgewählten Fällen können die Leistungen zur Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erbracht werden, ansonsten handelt es sich um privatärztliche Leistungen. Die Materialkosten belaufen sich je nach Menge auf ab ca. 120 €. Wir verwenden ausschließlich Originalpräparate mit Bezug von örtlichen Apotheken, damit die Einhaltung der Kühlkette gewährleistet wird. Die Behandlungskosten werden nach der Gebührenordnung Ärzte GOÄ abgerechnet. Diese werden dann im obligaten Vorgespräch - Voruntersuchung ermittelt. Pauschalpreise sind nach den gültigen Bestimmungen nicht erlaubt. Bei den Leistungen der ästhetischen Medizin muss zusätzlich noch die aktuell gültige Umsatzsteuer zusätzlich berechnet werden. Bei allen Erstbehandlungen erfolgt diese in einem zweiten Termin, um ausreichend Zeit für die Entscheidung zu lassen, zumal dies auch mit individuell zu tragenden Kosten verbunden sein kann.

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