Braak-Klassifikation bei Parkinson: Eine umfassende Betrachtung

Parkinson ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die das extrapyramidal-motorische System und die Basalganglien betrifft. Bis heute gibt es keine Kausaltherapie. Die Erkrankung manifestiert sich in verschiedenen Stadien, die durch die Braak-Klassifikation beschrieben werden. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Braak-Klassifikation im Zusammenhang mit Parkinson.

Einführung

Parkinson ist nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in Deutschland, mit einer Prävalenz von 100-200 pro 100.000 Einwohner. Weltweit sind etwa 6,3 Millionen Menschen betroffen. Die Erkrankung betrifft Männer häufiger als Frauen und manifestiert sich meist um das 60. Lebensjahr. Die Leitsymptome sind Bradykinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität, oft begleitet von sensiblen, vegetativen, psychischen und kognitiven Störungen.

Ätiologie und Klassifikation von Parkinson-Syndromen

Ätiologisch wird Parkinson in verschiedene Krankheitsentitäten unterteilt:

• Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS): Mit etwa 75-80 Prozent der Fälle das häufigste Parkinson-Syndrom. Die Ursachen sind bis heute nicht verstanden, angenommen wird eine multifaktorielle Genese aus Umweltfaktoren, Verhaltenseinflüssen und dem genetischen Hintergrund.
• Genetische Formen des IPS: Bei 5-15 Prozent der IPS-Patienten sind weitere Familienmitglieder betroffen. Bislang sind 16 Gen-Loci (PARK 1-21) für seltene, autosomal vererbte Formen beschrieben.
• Symptomatisches Parkinson-Syndrom (SPS): Sind auf andere Ereignisse, Erkrankungen oder Arzneimittel zurückzuführen, die die zentralnervösen Strukturen schädigen.
• Atypische Parkinson-Syndrome (APS): Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Krankheiten.

Pathophysiologie von Parkinson

Parkinson betrifft das extrapyramidal-motorische System (EPS) und die Basalganglien. Pathophysiologisch ist die Krankheit vor allem durch den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta im Mittelhirn definiert und mit intraneuralen zytoplasmatischen Einschlüssen, die unlösliche Alpha-Synuclein-Aggregate enthalten (den sogenannten Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten), assoziiert. Degenerieren die Neuronen, kann der Neurotransmitter Dopamin nicht mehr ins Putamen transportiert werden. Die Thalamus-induzierte motorische Aktivierung der Großhirnrinde bleibt aus, was zu Bewegungsbeeinträchtigungen führt. Weitere pathologische Prozesse finden sich in nicht-dopaminergen Neuronen des Locus coeruleus (noradrenerg), der Raphe-Kerne (serotoninerg), des Nucleus basalis Meynert (cholinerg), des dorsalen Vaguskerns und des Bulbus olfactorius.

Die Braak-Hypothese: Eine Stadieneinteilung der Parkinson-Krankheit

Die Braak-Hypothese aus dem Jahr 2003 bietet eine mögliche Kausalkette und teilt die Krankheitsentwicklung in sechs Stadien ein. Demnach beginnt die Erkrankung im Darm mit dem Frühsymptom Obstipation oder im Bulbus olfactorius mit Geruchsstörungen. Dies soll Folge einer Akkumulation von fehlgefalteten α-Synuclein im enterischen Nervensystem und dem retrograden Transport ins zentrale Nervensystem (ZNS) sein.

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Die fehlgefalteten Proteine sollen über den Vagusnerv zum Hirnstamm gelangen und sich von dort weiter ausbreiten, bis das ganze Gehirn betroffen ist. Möglicherweise kann der Prozess sogar in der Gegenrichtung ablaufen. Die fehlgefaltete Proteinform neigt zur Bildung von Aggregaten und später auch Fibrillen. Sobald dieser Prozess beginnt, scheint er prionartig von Neuron zu Neuron zu springen. Sowohl im peripheren wie auch zentralen Nervensystem tauchen in zeitlicher Abfolge abnorme alpha-Synuclein-Proteine auf.

Stadien der Braak-Hypothese

Die Braak-Hypothese beschreibt die folgenden Stadien der Parkinson-Krankheit:

• Stadium 1: Beginn der α-Synuclein-Ablagerungen im unteren Hirnstamm und/oder im olfaktorischen System.
• Stadium 2: Ausbreitung der α-Synuclein-Ablagerungen in den Hirnstamm, einschließlich des Locus coeruleus.
• Stadium 3: Beteiligung der Substantia nigra, was zu ersten motorischen Symptomen führen kann.
• Stadium 4: Ausbreitung der α-Synuclein-Ablagerungen in den Kortex, insbesondere in limbische Regionen.
• Stadium 5: Beteiligung des präfrontalen Kortex.
• Stadium 6: Ausgebreitete α-Synuclein-Ablagerungen im gesamten Kortex.

Kritik und Weiterentwicklung der Braak-Hypothese

Obwohl die Braak-Hypothese ein wertvolles Modell für das Verständnis der Parkinson-Krankheit darstellt, ist sie nicht unumstritten. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Ausbreitung der α-Synuclein-Pathologie nicht immer in der von Braak beschriebenen Reihenfolge erfolgt. Ein anderes Modell schlägt vor, dass die Ausbreitung der Parkinson-typischen Pathologie in olfaktorischen Strukturen beginnt und von dort entweder zunächst den limbischen Kortex oder den unteren Hirnstamm betrifft, was unterschiedliche klinische Verläufe erklären würde.

Eine Studie aus dem Jahr 2015 untersuchte, ob Marker für den "Brain-First"-PD (höhere Asymmetrie des Dopamintransporters [DaT]; Fehlen einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung [RBD]) mit einer größeren oder asymmetrischeren Reduktion des Graue-Substanz-Volumens (GMV) im Vergleich zum "Body-First"-PD assoziiert sind. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Patienten mit mutmaßlichem "Brain-First"- und "Body-First"-PD keine unterschiedlichen Muster der Hirnatrophie aufweisen. Obwohl diese Studie die "Brain-First/Body-First"-Ausbreitungshypothese sicherlich nicht widerlegt, liefert sie keine Beweise, die sie unterstützen.

Klinische Symptome und Diagnose

Der Symptomkomplex wird mit dem Akronym TRAP (Tremor, Rigor, Akinese und Posturale Instabilität) zusammengefasst. Als fakultative Begleitsymptome sind sensible, vegetative, psychische und kognitive Störungen möglich.

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Frühsymptome

Den motorischen Kardinalsymptomen geht meist eine - oft jahrelange - Prodromalphase mit unklaren Beschwerden voraus. Typische Frühsymptome von Parkinson sind:

• REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD): Tritt bereits 10-30 Jahre vor der eigentlichen Parkinson-Diagnose auf.
• Riechstörungen: Hyposmien können schon um bis zu zehn Jahre vor der Parkinson-Diagnose ermittelt werden.
• Stimmungsschwankungen: Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, erhöhte Angst- und Depressionsneigung.
• Obstipation: Verstopfung kann der Diagnose als unspezifisches Frühzeichen vorausgehen.

Kardinalsymptome

Der klinische Verlauf ist durch folgende Kernsymptomatik geprägt:

• Bradykinese/Hypokinese/Akinese: Verlangsamung der Bewegungsgeschwindigkeit, gestörte Bewegungsinitiation und Bewegungsblockade, verminderte Bewegungsamplitude und verminderte Spontanbewegungen.
• Tremor: Klassischer Parkinsontremor (Ruhetremor), Haltetremor, Aktionstremor.
• Rigor: Tonuserhöhung, die während des gesamten Bewegungsumfangs auftritt.
• Posturale Instabilität: Unfähigkeit, den Körper stabil aufrechtzuerhalten.

Diagnose

Die Diagnose des Parkinson-Syndroms wird anhand des Beschwerdebildes sowie der körperlichen und neurologischen Untersuchung gestellt. Im Rahmen der Erstdiagnostik muss bei allen Betroffenen eine Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie (MRT); Computertomographie (CT) erfolgen, um somit ein symptomatisches Parkinson-Syndrom auszuschließen.

Fortschritte in der Bildgebung und Forschung

Durch die Kombination mehrerer Bildgebungen bei der Kernspintomographie ist es US-Medizinern erstmals gelungen, die Substantia nigra im Mittelhirn beim lebenden Patienten detailliert abzubilden. Die Aufnahmen zeigen, dass es bereits im H&Y-Stadium I zu einem Volumenrückgang in der Substantia nigra kommt, der sich in den H&Y-Stadien 2 und 3 fortsetzt. Die Veränderungen im basalen Vorderhirn setzen auf den von Corkin vorgestellten Bildern dagegen erst in den H&Y-Stadien 2 und 3 ein.

Parkinson und Genetik

Bei einigen Patienten ist eine familiäre Häufung zu beobachten, was die Beteiligung vererbbarer Faktoren bei der Krankheitsentstehung nahe legt. In den vergangenen 20 Jahren konnten verschiedene Gene gefunden werden, die bei vorliegender Mutation ursächlich für familiäre Formen (autosomal dominant sowie autosomal rezessiv) sind. Zudem ist es im Verlauf der letzten 10 Jahre gelungen, Risikogene zu identifizieren, denen als genetische Risikofaktoren sowie auch der unterschiedlichen Ausprägung des klinischen Bildes (Phänotyps) eine wesentliche Rolle zukommt.

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Therapie

Bisher besteht die Therapie der Parkinson Erkrankung neben nicht-medikamentösen Ansätzen (z.B. Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie) in der rein symptomatischen Gabe von Dopaminergika. Daran anknüpfend beginnen nun erste Studien hinsichtlich einer individualisierten Ursachen-spezifischen Therapie (Alpha-Synuklein-fokussierte Impfung, mitochondriale und lysosomale Enhancer) in einzelnen homogenen Subgruppen.

Forschungsschwerpunkte

Der Schwerpunkt der Forschung liegt auf der Klassifikation von verschiedenen Patientengruppen anhand klinischer, bildgebender sowie genetischer und molekularer Marker aus dem Blut und Nervenwasser. Dies ist die Basis für die Untersuchung unterschiedlicher Erkrankungsverläufe sowie der Identifizierung möglicher modifizierender Faktoren, deren zugrundeliegender Mechanismen und Vorhersagewert. Besonderes Augenmerk gilt dabei zum einen den genetisch-assoziierten Formen der Erkrankung wie z.B. Patienten mit Mutationen im GBA und LRRK2 Gen, zum anderen einem der wichtigsten Meilensteine im Verlauf der Erkrankung: die Parkinson-assoziierte Demenz.

Heiko Braak und seine Beiträge zur Parkinson-Forschung

Professor Heiko Braak gilt als einer der führenden Neurowissenschaftler weltweit. Sein Schwerpunkt sind die neurodegenerativen Erkrankungen Alzheimer und Parkinson, für die er jeweils ein international eingesetztes Klassifikationsschema entwickelt hat. Laut Braak beginnt die neurodegenerative Parkinson-Krankheit in Nervenzellen des Riechorgans und im Hirnstamm (sowie womöglich im Magen-Darm-Trakt), von wo sie sich im Zentralen Nervensystem ausbreitet. Dies könnte ein Erklärungsansatz für das zeitlich versetzte Auftreten motorischer und kognitiver Symptome sein.

Stadien der pTDP-43-Pathologie bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS)

Forscher aus Ulm und Philadelphia haben typische Schädigungsmuster im zentralen Nervensystem bei ALS-Patienten identifiziert und den Verlauf der neuropathologischen Veränderungen in Stadien eingeteilt. Sie beschreiben, dass das Protein TDP-43 offenbar von Neuron zu Neuron weitergegeben wird. Der typische von ihnen beobachtete Verlauf der Pathologie bei ALS vom Motorcortex über den Frontallappen könnte erklären, warum ein Teil der Patienten zusätzlich Symptome einer frontotemporalen Lobärdegeneration mit Demenz entwickelt.

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