Die CAR-T-Zelltherapie, die sich bisher vor allem in der Onkologie bewährt hat, zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von therapierefraktären Autoimmunerkrankungen. Diese innovative Therapieoption könnte einen Paradigmenwechsel in der Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen darstellen und neue Hoffnung für Patienten bedeuten, bei denen herkömmliche Therapien versagen.
CAR-T-Zellen: Zielgerichtete Therapie gegen autoreaktive B-Zellen
Die zentrale Rolle autoreaktiver B-Zellen in der Pathogenese systemischer Autoimmunerkrankungen macht sie zu einem idealen Angriffspunkt für CAR-T-Zellen. Bei Autoimmunerkrankungen gerät das Immunsystem außer Kontrolle und greift körpereigene Strukturen an. Beim seltenen Antisynthetase-Syndrom beispielsweise greifen fehlgeleitete B-Zellen zentrale Strukturen an, die für die Übersetzung genetischer Informationen in Proteinen notwendig sind. Die Folge sind Entzündungen der Muskulatur, der Lunge und der Gelenke.
CAR-T-Zellen sind T-Zellen des Immunsystems, die gentechnologisch so verändert wurden, dass sie spezifisch Krebs- oder Autoimmunzellen erkennen und zerstören können. T-Zellen verfügen über spezielle Rezeptoren, mit denen sie ihre Gegner ausfindig machen. Wenn dieser Sensor bestimmte Merkmale auf der Oberfläche einer anderen Zelle entdeckt - beispielsweise solche, die auf den Befall mit einem Virus schließen lassen -, dann schlägt das Immunsystem Alarm. Die T-Zelle wird dadurch aktiviert und beseitigt ihren Gegner. Indem T-Zellen mit einem chimären Antigen-Rezeptor (CAR) ausgestattet werden, lassen sie sich gezielt gegen krankheitsverursachende Zellen lenken.
Die Depletion von B-Zellen durch CD19-CAR-T-Zellen kann nicht nur die Produktion von Autoantikörpern reduzieren, sondern auch die Immunregulation nachhaltig beeinflussen. Dies könnte zu einer tiefgreifenden Immunmodulation und möglichen Remissionen führen, wie erste klinische Daten nahelegen.
Klinische Studien und Ergebnisse
Studiendesign und behandelte Patienten
Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen untersucht.
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Am Universitätsklinikum Erlangen wurden bis September 2024 insgesamt 35 Patienten mit therapierefraktären Autoimmunerkrankungen mit CD19-CAR-T-Zellen behandelt. Davon entfielen 19 auf SLE, 5 auf IIM und 11 auf SSc. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 5 Jahre und die Patienten hatten im Durchschnitt fünf Vortherapien erhalten. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 15 Monate.
Die Therapie erfolgte nach einem etablierten Protokoll mit Lymphodepletion durch Fludarabin (25 mg/m²) und Cyclophosphamid (1000 mg/m²) gefolgt von einer Infusion von 1x106 CD19-CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht.
An der Universitätsmedizin Magdeburg (UMMD) wurden im Rahmen klinischer Studien und in Zusammenarbeit mit der Helios Fachklinik Vogelsang-Gommern erstmals zwei Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) sowie mit idiopathischer inflammatorischer Myopathie (IIM) mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt.
Am LMU Klinikum ist weltweit die erste Patientin mit Myasthenia gravis in eine Studie eingeschlossen worden. Ein Patient mit progredienter Multipler Sklerose wurde ebenfalls schon im Rahmen der Studie mit CAR-T-Zellen behandelt, ein weiterer Patient mit Multipler Sklerose ist geplant.
CAR-T-Zell-Expansion und Depletion von B-Zellen
Nach der Infusion proliferierten die CAR-T-Zellen wie erwartet und erreichten ihr Maximum zwischen Tag 10 und 14 mit Spitzenwerten, die mit denen in der Onkologie vergleichbar sind. Die B-Zellen wurden zunächst vollständig eliminiert. Erste Anzeichen einer B-Zell-Repopulation zeigten sich ab Tag 45. Immunhistochemische Untersuchungen der Lymphknoten bestätigten eine tiefgreifende B-Zell-Depletion. Auffällig war, dass naive B-Zellen bis zu einem Jahr nach der Therapie weitgehend erhalten blieben, während Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen dauerhaft supprimiert wurden. Diese selektive Modulation des B-Zell-Kompartiments könnte eine Schlüsselrolle für die langfristige Remission spielen.
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CD19-Antigen wird von Pro-B-Zellen, Prä-B-Zellen, unreifen B‑Zellen, reifen B‑Zellen, aktivierten B‑Zellen, Gedächtnis-B-Zellen und Plasmablasten exprimiert. Die meisten Plasmazellen exprimieren kein CD19.
Klinische Ergebnisse: Remissionen und Krankheitskontrolle
Die Ergebnisse der Studien sind vielversprechend und zeigen, dass die CAR-T-Zelltherapie bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen anhaltende Remissionen erzielen kann.
Sechs Monate nach der CAR-T-Zelltherapie zeigten alle Patienten in einer Studie eine komplette Remission nach etablierten Scores. Der SLEDAI-Score (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) sank von 18 auf 0 Punkte, während sich die Muskelkraft der IIM-Patienten gemäß Muscle Memory Test 8 signifikant verbesserte. Patienten mit SSc zeigten ebenfalls eine signifikante Reduktion der Hautverhärtung, gemessen mittels mRSS-Score (modified Rodnan Skin Score). Zudem benötigte kein Patient nach der CAR-T-Zelltherapie eine immunsuppressive Folgetherapie und die Krankheitsaktivität blieb in den Folgemonaten unter Kontrolle. Bis zum Cut-off im September 2024 wurde nur ein Fall eines IIM-Rezidivs dokumentiert.
Eine 45-jährige Frau, die am Antisynthetase-Syndrom litt, ist nach einer Behandlung mit zwei unterschiedlichen Typen von CAR-T-Zellen seit über neun Monaten beschwerdefrei, ohne irgendwelche Medikamente einzunehmen. Die erste Therapie bestand aus einer CD19-CAR-T-Zellbehandlung. Als die Symptome nach neun Monaten zurückkehrten, erfolgte eine zweite Behandlung mit BCMA-CAR-T-Zellen. Die Therapie mit diesen BCMA-CAR-T-Zellen führte zu einer tiefgreifenden Verbesserung: Die Plasmazellen der Patientin wurden gezielt zerstört, die Menge krankheitsverursachender Antikörper nahm ab, und die Patientin ist nun seit über neun Monaten völlig ohne Medikamente beschwerdefrei.
Auch bei Patienten mit therapierefraktärem Antisynthetasesyndrom mit schwerer Lungenbeteiligung konnte durch die CAR-T-Zelltherapie eine klinische Remission mit normaler Muskelkraft und normaler Lungenfunktion erreicht werden. Die CK-Werte normalisierten sich, und auch bei diesem Patient zeigte sich eine Serokonversion seiner Antikörper (Anti-Jo).
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Eine Patientin, die ein schweres Antisynthetasesyndrom (Anti-Jo+) mit rasch progredienter Lungenbeteiligung entwickelte und trotz intensiver Immunsuppression High Flow-beatmet werden musste, ist nach erfolgreicher CAR-T-Zell-Therapie in therapiefreier Remission.
Fallbeispiele: Remissionen in therapierefraktären Fällen
Ein 15-jähriges Mädchen mit aggressivem, therapierefraktärem SLE entwickelte innerhalb von acht Monaten eine dialysepflichtige Lupus-Nephritis. Nach der CAR-T-Zelltherapie erholte sich die Nierenfunktion und die Dialyse konnte abgesetzt werden. Die Autoantikörper waren dauerhaft supprimiert.
Ein Patient mit rasch progredientem neuropsychiatrischem SLE, der trotz maximaler Therapie eine fortschreitende Lähmung entwickelt hatte, zeigte nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen eine überraschende neurologische Erholung. Bereits nach sechs Wochen waren die motorischen Funktionen teilweise, nach zwölf Wochen fast vollständig wiederhergestellt.
BMS-986353 bei systemischer Sklerose
Ein innovativer Ansatz ist die Therapie mit BMS-986353, einem CAR-T-Zell-Produkt, das gezielt CD19-positive B-Zellen angreift. Im Rahmen der Phase-1-Studie „Breakfree-1“ wurde BMS-986353 bei Patienten mit schweren, therapieresistenten Autoimmunerkrankungen, einschließlich SSc, untersucht. Bei Patienten mit diffuser kutaner SSc zeigte sich eine signifikante Abnahme der Hautverdickung. Der standardisierte modifizierte Rodnan-Hautscore (mRSS) verbesserte sich innerhalb von drei Monaten um durchschnittlich 14 Punkte.
Sicherheitsprofil und unerwünschte Ereignisse
Insgesamt wurde die CAR-T-Zelltherapie gut vertragen. Es ist jedoch wichtig, die potenziellen Nebenwirkungen und Risiken zu berücksichtigen.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat in 60 % der Fälle auf, war aber meist mild (Grad 1-2). Ein ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom) wurde nur in einem Fall beobachtet.
Ein neu beobachtetes Syndrom war das Immuncleansing-Associated Toxicity Syndrome (ICATS). Es äußerte sich hauptsächlich durch entzündliche Hautreaktionen und leichte hämatologische Nebenwirkungen. Klinisch stellte sich das ICATS meist als selbstlimitierendes Krankheitsbild dar, das in den meisten Fällen ohne Therapie abklingt oder gut auf eine Glukokortikoidtherapie anspricht. Die genaue Pathophysiologie ist noch nicht vollständig geklärt, diskutiert wird jedoch eine immunvermittelte Reaktion im Rahmen einer tiefgreifenden B-Zell-Depletion.
Infektionen bei CAR-T-Zell-Patienten sind meist Folge der Neutropenie und Lymphopenie, die bereits nach der Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin auftreten können. Bei schweren Infektionen ist es klinisch anspruchsvoll, zwischen CRS und Infektion zu unterscheiden. Eine frühzeitige und breite antiinfektive Therapie sollte immer zum Einsatz kommen.
Als „neue“ potenzielle CAR-T-assoziierte Nebenwirkung werden aktuell T‑Zell-Lymphome und das Auftreten von sekundären Primärmalignomen diskutiert.
Management von Nebenwirkungen
Inzwischen haben sich definierte Behandlungsalgorithmen des CRS und des ICANs je nach Schweregrad etabliert: Neben supportiver Therapie von Antipyretika, Volumengabe und Sauerstofftherapie kommen Dexamethason und Tocilizumab zum Einsatz.
Impfschutz
In Subanalysen einiger Fallserien konnte gezeigt werden, dass langlebige Plasmazellen im Knochenmark, die kein CD19-Antigen tragen, nicht depletiert waren. Daher werden die Antikörper von bereits bestehenden Impfantworten gar nicht oder nur gering beeinflusst. Diese Beobachtung führt umgekehrt zu der Annahme, dass viele, aber nicht alle Autoantikörper von Plasmablasten und nicht von CD19-negativen Plasmazellen abstammen. Die fortbestehenden Impftiter sind schützend, insbesondere in der Zeit der begrenzt andauernden B‑Zell-Aplasie nach der CAR-T-Zell-Therapie.
Selektion der geeigneten Patienten
Zum aktuellen Zeitpunkt ist es nicht möglich, eine genaue Definition des „am besten geeigneten“ CAR-T-Zell-Patienten zu formulieren. Wiederum darf der optimale Therapiezeitpunkt nicht verpasst werden; besser geeignet scheinen aktive Patienten, welche unter konventioneller Therapie progredient sind und noch keine irreversiblen Organschäden aufweisen. Rasch progrediente Verläufe unter etablierter Therapie sollten daher ein Kriterium für eine CAR-T-Zell-Therapie sein, um Patienten vor unnötiger Immunsuppression und progredienten, irreversiblen Endorganschäden zu schützen. Wie bereits in den Sicherheitsdaten diskutiert, sollten Patienten einen ausreichenden Impfschutz aufweisen.
Aktuell führen nur hoch spezialisierte Zentren mit interdisziplinärer Versorgung CAR-T-Zell-Therapien durch. Diese sollten frühzeitig bei der Therapieentscheidung, Durchführung und in der Nachbeobachtung involviert sein.
CAR-T-Zellen als Perspektive in der Autoimmuntherapie?
Die vorgestellten klinischen Fälle belegen das Potenzial der CAR-T-Zelltherapie, bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen anhaltende Remissionen zu erzielen. Besonders beeindruckend ist die anhaltende Krankheitskontrolle ohne immunsuppressive Folgetherapie.
Aktuelle Phase-1-Studien weisen darauf hin, dass CAR-T-Zellen auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Myasthenia gravis, Immunthrombozytopenie und Antiphospholipid-Syndrom vielversprechend sein könnten.
Die Durchführung dieser frühen klinischen Studien markiert gleichzeitig die Etablierung der UMMD als offizielles Studienzentrum für zelluläre Immuntherapien - ein strategischer Fortschritt für den Standort, der unter anderem durch die EFRE-Förderung im Rahmen des Forschungsprojekts ZELLTHEMA gefördert wird. Dabei wurden personelle und strukturelle Rahmenbedingungen geschaffen, um komplexe klinische Studien der frühen Phase durchführen zu können.
Forschende der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) und des Uniklinikums Erlangen leisten mit ihrer Arbeit einen entscheidenden Beitrag zur Etablierung der CAR-T-Zelltherapie als neue Säule in der Immunmedizin.