Migräne ist eine weit verbreitete und oft unterschätzte neurologische Erkrankung, die mit einer globalen Prävalenz von etwa 14 % zu den häufigsten Leiden weltweit zählt. Die Erkrankung geht über reine Kopfschmerzen hinaus und beeinträchtigt das physische und mentale Wohlbefinden erheblich, oft verbunden mit Depressionen, Angststörungen und Schlafproblemen. Die Migräne kann in zwei Typen unterteilt werden: episodische Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) und chronische Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztage monatlich, davon mindestens acht mit migränetypischen Merkmalen). Trotz der Verfügbarkeit effektiver Behandlungsoptionen bleibt die Erkrankung oft unterdiagnostiziert und -therapiert.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
Eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Migräne spielt das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), ein Neuropeptid, das an der Schmerzweiterleitung und Entzündungsreaktion beteiligt ist. CGRP ist ein stark gefäßerweiternder Stoff, der in Nervenfasern des N. trigeminus gebildet und freigesetzt wird, wenn dieser in der Migräneattacke aktiviert wird. Das freigesetzte CGRP bindet an CGRP-Rezeptoren in der Wand von Blutgefäßen der Hirnhaut, was zur Blutgefäßerweiterung und Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren führt.
CGRP-Rezeptor-Antagonisten: Ein neuer Therapieansatz
Die Erkenntnis über die Bedeutung von CGRP bei der Entstehung von Migräne hat zur Entwicklung von CGRP-Rezeptor-Antagonisten geführt. Diese Medikamente blockieren den CGRP-Rezeptor und verhindern so die Wirkung von CGRP. Es gibt zwei Haupttypen von CGRP-Inhibitoren:
- Monoklonale Antikörper: Diese Antikörper binden entweder an CGRP selbst oder an den CGRP-Rezeptor und blockieren so dessen Aktivierung. Zu den zugelassenen monoklonalen Antikörpern gehören Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab.
- Gepante: Dies sind kleine Moleküle, die den CGRP-Rezeptor direkt blockieren. Mit Atogepant ist erstmals ein oraler CGRP-Rezeptorantagonist verfügbar.
Aquipta® (Atogepant): Ein neuer oraler CGRP-Rezeptorantagonist
Mit Aquipta® (Atogepant) steht nun eine neue, gezielt wirkende Therapie zur Verfügung. Es ist der erste und einzige einmal täglich einzunehmende orale CGRP-Rezeptorantagonist in der Europäischen Union, der zur Prophylaxe sowohl der episodischen als auch der chronischen Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen wurde. Atogepant blockiert den Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Rezeptor. CGRP spielt eine Schlüsselrolle in der Migränepathophysiologie, da es die Schmerzbahnen im trigeminalen System aktiviert und Gefäßerweiterungen sowie neurogene Entzündungen fördert. Durch die Hemmung dieses Signalwegs kann Atogepant die Häufigkeit von Migräneattacken reduzieren. Die empfohlene Dosierung beträgt 60 mg Atogepant einmal täglich. Die Einnahme der Tablette kann unabhängig von Mahlzeiten erfolgen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder OATP-Inhibitoren ist eine Dosisreduktion auf 10 mg einmal täglich erforderlich.
Rimegepant: Ein weiterer CGRP-Rezeptorantagonist
Der CGRP(Calcitonin gene-related peptide)-Rezeptorantagonist Rimegepant ist in der Behandlung akuter Migräneattacken wirksam. Rimegepant ist eine dieser neuen Substanzen, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit jetzt in einer Phase-III-Studie geprüft wurde.
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In die Studie wurden 1186 Patienten aufgenommen, von denen 594 Rimegepant und 592 Placebo erhielten. Das mittlere Alter der Patienten betrug 40,6 Jahre und 89 % waren Frauen. Die mittlere Zahl der Migräneattacken pro Monat betrug 4,5 bei einer durchschnittlichen Dauer unbehandelter Migräneattacken von 32 Stunden. Das am häufigsten angegebene beeinträchtigende Begleitsymptom war mit 52 % Lichtempfindlichkeit, gefolgt von Übelkeit mit 30 % und Lärmempfindlichkeit mit 15 %. Die restlichen Patienten machten keine Angaben zu dem Symptom, das sie am meisten beeinträchtigte.
Schmerzfreiheit nach zwei Stunden erzielten 105 von 537 Patienten entsprechend 19,6 % mit Rimegepant und 64 von 535 Patienten entsprechend 12,0 % unter Placebo. Der Prozentsatz der Patienten, bei denen das am meisten beeinträchtigende Begleitsymptom nach zwei Stunden nicht mehr bestand, betrug 37,6 % in der Rimegepant-Gruppe und 25,2 % in der Placebo-Gruppe.
Über Nebenwirkungen berichteten 93 von 543 Patienten (17,1 %) in der Rimegepant-Gruppe und 77 von 543 Patienten (14,2 %) in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten genannten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Harnwegsinfekte. Bei 13 Patienten in der Rimegepant-Gruppe und 12 Patienten in der Placebo-Gruppe kam es zu einer Erhöhung der Leberwerte.
Wirksamkeit und Sicherheit von CGRP-Rezeptor-Antagonisten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Atogepant wurden in mehreren Phase-III-Studien bestätigt. Die Studien belegen eine Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich zeigten sich signifikante Verbesserungen bei sekundären Endpunkten, darunter die Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage und die Anzahl der Tage mit Akutmedikation.
In den klinischen Studien wurde Aquipta® gut vertragen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Verstopfung, Fatigue.
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Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.
Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt, zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden.
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Vergleich mit anderen Migräneprophylaktika
Leider hat keine der bisher durchgeführten Studien einen Vergleich mit den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt. Die Ergebnisse der HERMES-Studie, die Erenumab mit Topiramat vergleicht, stehen noch aus. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika.
Bei den etablierten Migräneprophylaktika gab es keine Hinweise aus randomisierten Studien, dass die Kombination von 2 Migräneprophylaktika wirksamer ist als eine Monotherapie. Dies scheint aber zumindest für Fremanezumab nicht zu gelten. Hier gibt es eine Studie, die eine Überlegenheit von Fremanezumab gegenüber Placebo zeigt, wenn Fremanezumab zusätzlich zu einer Komedikation mit traditionellen Migräneprophylaktika eingesetzt wurde.
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Bedeutung der Reduktion der Akutmedikation
Die häufige Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln kann die Häufigkeit von Migräneattacken erhöhen und trägt das Risiko eines Kopfschmerzes durch Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln in sich. Daher ist es ein wichtiges Therapieziel, die Einnahmetage der Akuttherapie zu reduzieren. Dies gelang in den Zulassungsstudien mit monoklonalen Antikörpern signifikant besser als mit Placebo.
Wer profitiert von CGRP-Rezeptor-Antagonisten?
CGRP-Rezeptor-Antagonisten sind eine wichtige Ergänzung der bisherigen Medikamente zur Migräneprophylaxe. Sie sind besonders geeignet für Patienten, bei denen andere Prophylaktika nicht wirksam sind, nicht vertragen werden oder bei denen Kontraindikationen bestehen.
Die Zielgruppe für Rimegepant sind sehr wahrscheinlich Patienten, die Kontraindikationen gegen die Gabe eines Triptans haben.
Voraussetzungen für die Erstattung
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen.
Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.
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