Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende, oft sehr starke Kopfschmerzen gekennzeichnet ist. Die Lebenszeitprävalenz für Kopfschmerzen liegt bei etwa 66 %, wobei Migräne einen Anteil von 14,4 % ausmacht. Frauen sind mit 18,9 % doppelt so häufig betroffen wie Männer mit 9,8 %. Die deutsche S1-Leitlinie "Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne" leitet die Indikation zu einer medikamentösen Prophylaxe der Migräne aus dem besonderen Leidensdruck, der Einschränkung der Lebensqualität und dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs ab. Ziel der medikamentösen Prophylaxe ist die Reduktion von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken und die Prophylaxe des Kopfschmerzes bei Übergebrauch von Schmerz- und Migränemitteln. Eine Wirksamkeit einer Migräneprophylaxe wird bei einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von 50 % oder mehr angenommen (3).
Seit 2018 sind in der EU drei monoklonale Antikörper (mAbs) zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen: Erenumab (Aimovig®), Galcanezumab (Emgality®) und Fremanezumab (Ajovy®). Diese Medikamente, oft als "Migräne-Spritze" bezeichnet, haben einen neuen Wirkmechanismus, der an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift.
Das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und seine Rolle bei Migräne
Das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) ist ein Neuropeptid, das eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Migräneanfällen spielt. Es reguliert die nozizeptive Signalübertragung und wirkt als Vasodilatator. Im Gegensatz zu anderen Neuropeptiden steigt der CGRP-Spiegel während eines Migräneanfalls an und normalisiert sich beim Abklingen der Kopfschmerzen. Die intravenöse Infusion von CGRP kann bei Patienten migräneähnliche Kopfschmerzen auslösen. Der CGRP-Rezeptor findet sich gehäuft in Regionen, die für die Pathophysiologie der Migräne relevant sind, wie etwa dem Ganglion trigeminale (9).
CGRP ist ein Botenstoff - auch als Neurotransmitter bezeichnet - der zum Beispiel in schmerzsensiblen Bereichen des Gehirns nachgewiesen wurde. Er wird von bestimmten Nervenfasern freigesetzt, die die Blutgefäße der Hirnhäute umgeben. Als normale und wichtige Funktion ist CGRP an der Reizweiterleitung von Nervenimpulsen beteiligt.
Bereits im Jahr 1985 fanden Forschende heraus, dass die CGRP-Konzentration bei Migränepatient:innen während eines Anfalls erhöht war1. Weitere Studien folgten und bestätigten diesen Effekt2. In einigen Studien wurde den Teilnehmer:innen sogar CGRP verabreicht, woraufhin sie migräne-ähnliche Kopfschmerzen entwickelten2. Das lässt darauf schließen, dass CGRP an der Entstehung von Migräne beteiligt ist. Über welche Mechanismen CGRP zur Migräne beiträgt, ist allerdings noch nicht vollständig geklärt.
Lesen Sie auch: Migräne-Therapie: Wer zahlt für CGRP-Antikörper in Deutschland?
Bisher bekannt ist, dass der Botenstoff zu einer Weitung der Blutgefäße führt und möglicherweise bestimmte Zellen des Immunsystems aktiviert und darüber eine neurogene Entzündungsreaktion verursacht3-5. Letztlich werden durch CGRP vermehrt Schmerzrezeptoren für Reize sensibel gemacht5,6.
Da CGRP mit der Entstehung von Migräne zusammenhängt, ist der Botenstoff ein gutes Angriffsziel für die Entwicklung von Medikamenten. Es ist erstmals ein Medikament, das direkt auf Migränemechanismen abzielt. Daher wurden die sogenannten CGRP-Antikörper entwickelt, die unter anderem als Injektion zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden.
Wirkungsweise der CGRP-Antikörper
Die drei monoklonalen Antikörper werden gentechnisch in Ovarialzellen chinesischer Hamster (Chinese hamster ovary, CHO) hergestellt. Sie richten sich spezifisch gegen das migräneauslösende Neuropeptid Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP).
- Erenumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den CGRP-Rezeptor und hemmt damit den CGRP-Signalweg.
- Galcanezumab und Fremanezumab binden an CGRP und hindern dieses an der Bindung und somit an der Aktivierung seines Rezeptors.
Zugelassen sind Galcanezumab (Emgality®) und Erenumab (Aimovig®) seit 2018, Fremanezumab (Ajovy®) seit 2019 sowie Eptinezumab und Rimegepant seit 2022. Die Wirkstoffe unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Angriffspunkte: Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab sind direkt gegen den Botenstoff CGRP gerichtet, während Erenumab und Rimegepant den CGRP-Rezeptor im Gehirn blockieren. Dadurch findet keine Bindung zwischen CGRP und dem zugehörigen Rezeptor statt und eine Reizweiterleitung wird unterbunden7.
Gelangen Fremdkörper wie beispielsweise Krankheitserreger - auch Antigene genannt - in den Körper, wird das Immunsystem aktiviert. Bestimmte Stoffe erkennen diese Antigene und binden daran. Diese Stoffe werden als Antikörper bezeichnet. Durch eine Bindung der Antikörper an die Antigene wird dem Immunsystem das Signal vermittelt, dass ein Fremdkörper vorhanden ist und eliminiert werden soll. Das Immunsystem sorgt dann dafür, dass die entsprechenden Antigene vernichtet werden8.
Lesen Sie auch: Überblick: CGRP-Rezeptor-Antagonisten
Dieses Prinzip nutzen die CGRP-Antikörper. Sie werden verabreicht und können spezifisch an den Botenstoff CGRP oder seinen Rezeptor binden. Auch in diesem Fall erhält das Immunsystem das Signal, das Antigen - in diesem Fall CGRP - unwirksam zu machen oder den Rezeptor zu blockieren. Die Folge: Die Konzentration von CGRP sinkt. Dadurch treten weniger Migräneattacken auf8,9.
Anwendung und Dosierung
Die Arzneimittel sind als Fertigpen verfügbar und werden subkutan am Abdomen, am Oberschenkel, an der Außenseite des Oberarms oder im Gesäßbereich appliziert. Eine intravenöse oder intramuskuläre Applikation darf nicht erfolgen. Werden wiederholte Injektionen verabreicht, sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Patienten sollen nach angemessener Schulung die Arzneimittel selbst verabreichen können. Die Arzneimittel müssen im Kühlschrank bei 2-8°C im Umkarton gelagert werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Vermeidung von Beschwerden an der Injektionsstelle sollte das Medikament vor der Injektion mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) belassen werden. Wird eine Injektion am geplanten Termin versäumt, sollte die Verabreichung so bald wie möglich mit der angezeigten Dosis gemäß Dosierungsplan wieder aufgenommen werden.
Wie die Migräne-Spritze anwendet wird, hängt vom jeweiligen Präparat ab. Ihr Arzt zeigt Ihnen die korrekte Handhabung. Außerdem wird er den Behandlungserfolg regelmäßig überprüfen und gemeinsam mit Ihnen besprechen.
- Erenumab: Spritzen Sie eine Einzeldosis Erenumab alle vier Wochen unter die Haut. Der Fertigpen enthält normalerweise 70 Milligramm Injektionslösung. Reicht die Menge nicht aus, kann Ihnen Ihre Ärztin oder Ihr Arzt auch 140 Milligramm verordnen.Injizieren Sie Erenumab in den Bauch oder Oberschenkel. Wenn Ihnen eine andere Person Erenumab verabreicht, kann das Medikament auch in die Außenseite des Oberarms gespritzt werden.
- Galcanezumab: Die Behandlung mit Galcanezumab beginnt mit einer Anfangsdosis von 240 Milligramm. Anschließend werden alle vier Wochen120 Milligramm unter die Haut gespritzt. Sie können Galcanezumab in den Bauch oder den Oberschenkel injizieren. Wenn Ihnen eine andere Person die Spritze verabreicht, ist dies auch an der Außenseite des Oberarbs oder im Gesäßbereich möglich.
- Fremanezumab: Fremanezumab ist in zwei Dosierungen erhältlich: Erfolgt die Injektion monatlich, erhalten Betroffene 225 Milligramm. Bei Anwendung alle drei Monate werden 675 Milligramm (aufgeteilt in drei Pens / Spritzen) verabreicht. Fremanezumab soll in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm gespritzt werden.
- Eptinezumab: Eptinezumab muss - im Gegensatz zu den drei anderen CGRP-Antikörpern - von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Der Wirkstoff wird nicht in das Unterhautfettgewebe gespritzt, sondern als intravenöse Infusion verabreicht. Normalerweise werden 100 Milligramm Eptinezumab als intravenöse Infusion alle 12 Wochen gegeben. Ihre Ärztin oder Ihr Arzt kann diese Dosis bei Bedarf auf 300 Milligramm steigern. Eine Infusion dauert ungefähr 30 Minuten.
Wechseln Sie bei allen Präparaten zur Selbstinjektion regelmäßig die Einstichstelle. Wenn Sie eine Injektion vergessen, holen Sie diese möglichst rasch nach. Spritzen Sie in keine geröteten oder verhärteten Hautareale.
Wirksamkeit und Bewertung
Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab haben ein neues Wirkprinzip, welches an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift. Allerdings ist ihre prophylaktische Wirksamkeit lediglich als moderat einzustufen, ähnlich den bisher verfügbaren Arzneimitteln zur Migräneprophylaxe. Auch wenn Responderanalysen zum Anteil der Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Reduktion der Migränetage pro Monat, die Wirksamkeit der Antikörper relativ hoch erscheinen lassen, betrug in den Zulassungsstudien die absolute Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber Placebo zwischen 1,2 und 2,3 Tage bei EM und zwischen 1,7 und 2,5 Tage bei CM (vgl. Tabelle 3). Damit ist der „Gewinn“ für die Patienten überschaubar, wenn man den Placeboeffekt berücksichtigt: Nur jeder fünfte bis sechste Patient hat durch einen der mAbs mehr als 50 % weniger Migränetage pro Monat. Dafür beträgt die Number needed to treat (NNT) im Vergleich zu Placebo 4-8 bei CM und 4-6 bei EM. Aus klinischer Sicht entspricht dies einem moderaten therapeutischen Nutzen.
Lesen Sie auch: Neueste Forschung: CGRP-Antikörper
In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass CGRP-Antikörper die Häufigkeit und Intensität der Migräneattacken sowie den Gebrauch von Medikamenten zur Akutbehandlung von Migräne reduzieren können10-12. Die Langzeiteffekte der Medikamente müssen noch untersucht werden, was derzeit einer der größten Kritikpunkte in der CGRP-Anwendung ist.
Die Krankenkasse übernimmt dabei die Kosten, wenn vorher andere Medikamente zur Vorbeugung entweder nicht gewirkt haben oder man sie nicht vertragen hat. Eine Ausnahme ist der Antikörper Erenumab, der dank seiner hohen Wirksamkeit und guter Verträglichkeit bereits nach nur einer erfolglosen Vorbehandlung verschrieben werden kann.13
Ein Vorteil gegenüber bisher verfügbaren Wirkstoffen scheint die bessere Verträglichkeit zu sein. Ein weiterer Vorteil könnte die vierwöchentliche bzw. die vierteljährliche Applikation (bei Fremanezumab) sein, die allerdings subkutan erfolgen muss. Nach derzeitiger Datenlage scheint die gute Verträglichkeit, speziell das Fehlen sedierender, metabolischer, kognitiver und depressionsauslösender Eigenschaften einen Vorteil gegenüber anderen prophylaktischen Maßnahmen (Topiramat, Betablocker, Amitriptylin) darzustellen.
Es liegen keine direkten Vergleiche der drei verfügbaren Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor. CGRP hat eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung. Die Hemmung seines Rezeptors birgt daher theoretisch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, das bei Migräne ohnehin gering erhöht ist. Die verfügbaren Studien ergaben keine eindeutigen Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, allerdings wurden vorbelastete Patienten ausgeschlossen. Die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP können zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend beurteilt werden, da Langzeitdaten fehlen.
Der Einsatz von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab sollte daher vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit erfolgen. Zudem sind bei der Verordnung dieser Arzneimittel die Kosten der Behandlung berücksichtigt werden, die in Tabelle 1 dargestellt sind. Derzeit sind die Jahrestherapiekosten am niedrigsten bei Fremanezumab, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Erstattungsbeträge nach § 130b SGB V für die drei Arzneimittel derzeit noch verhandelt werden (10).
Pharmakologische Eigenschaften und Anwendung bei besonderen Patientengruppen
Für die Zulassung der Antikörper wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Basierend auf den Eigenschaften der Wirkstoffe sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten. Aufgrund der Metabolisierungswege monoklonaler Antikörper wird keine Wirkung auf gleichzeitig verabreichte andere Arzneimitteln erwartet. Darüber hinaus ergab sich während der klinischen Zulassungsstudien bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln zur Akutbehandlung der Migräne (insbesondere Analgetika, Ergotaminderivate und Triptane) oder zur Vorbeugung der Migräne keine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab.
Es wurden keine spezifischen pharmakologischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik der neuen Wirkstoffe durchgeführt. Die renale Elimination monoklonaler IgG-Antikörper ist gering; zudem werden sie hauptsächlich über einen intrazellulären Katabolismus eliminiert. Daher ist auch nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance der monoklonalen Antikörper beeinflusst. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wurden in den Studien nicht untersucht.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab bei Schwangeren vor. Zwar haben tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität ergeben, eine Anwendung während der Schwangerschaft soll allerdings laut Fachinformation aus Vorsichtsgründen vermieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Erenumab, Galcanezumab oder Fremanezumab in die menschliche Muttermilch übergehen. Humane IgG gehen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, ihre Konzentration sinkt danach auf niedrige Werte ab. Ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeitspanne kann nicht ausgeschlossen werden. Falls es klinisch notwendig ist, könnte danach die Anwendung der Antikörper während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.
Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen: u. a. Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, instabiler Angina pectoris, koronarer arterieller Bypass-Operation oder anderen durchgeführten Revaskularisierungsverfahren innerhalb der letzten zwölf Monaten vor dem Screening sowie Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck oder BMI > 40 kg/m2. Auch Patienten mit Opioid-Übergebrauch oder mit Arzneimittelübergebrauch wurden nicht eingeschlossen. Für diese Patientengruppe liegen keine Sicherheitsdaten zur Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor (11-13).
Nebenwirkungen und Gegenanzeigen
Wie bei allen Medikamenten können auch bei der Anwendung von CGRP-Antikörpern Nebenwirkungen auftreten. Häufige Nebenwirkungen sind:
- Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Rötungen, Schwellungen)
- Verstopfung
- Muskelspasmen
- Juckreiz
Von der Anwendung während der Schwangerschaft, sowie bereits bei Kinderwunsch, wird vorsichtshalber abgeraten.
Migräne-Spritzen darf man im Allgemeinen nicht anwenden, wenn man überempfindlich oder allergisch auf den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Medikaments reagiert. Auch Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Schwangere und Stillende sollen nicht mit Migräne-Spritzen behandelt werden.
Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten bekannt.
Wann ist die Migräne-Spritze geeignet?
Die CGRP-Antikörpertherapie kommt vorrangig für Personen infrage, die regelmäßig unter Migräne leiden. Zugelassen sind alle bislang verfügbaren Antikörper für Migränepatienten mit mindestens vier Migränetagen pro Monat. Viele Menschen mit schwerer Migräne erhielten erst spät moderne Migränemittel[1], beklagt die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) Dabei sei insbesondere die Migräne-Spritze, sogenannte monoklonale Antikörper, zur Vorbeugung (Migräneprophylaxe) der episodischen und chronischen Migräne effektiv und gut verträglich, wie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) erklärt.
Aufgrund der hohen Behandlungskosten kommen die CGRP-Antikörper Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab insbesondere bei Patienten in Frage, die auf keine der herkömmlichen medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin und Onabotulinumtoxin A bei der chronischen Migräne) angesprochen haben, für die diese nicht geeignet sind oder die diese nicht vertragen haben. An diese Bedingungen wurde auch die Erstattungsfähigkeit von Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab vom Gemeinsamen Bundesausschuss geknüpft (3-5).
Eine Ausnahme gibt es jedoch für Erenumab. Für dieses Medikament konnte in einer Vergleichsstudie mit Topiramat eine bessere Verträglichkeit (als primärer Endpunkt) sowie eine bessere Effektivität nachgewiesen werden (6). Auch wenn die Datenlage dünn ist, kann ein (mehrfacher) Wechsel der Antikörper (von Rezeptor zu Ligand und umgekehrt sowie auch von Ligand zu Ligand) im Einzelfall einen Effekt haben (z.B. 8,9). Kontrollierte Studien fehlen derzeit jedoch.
Alternativen zur Migräne-Spritze
Die monoklonalen Antikörper gelten als Meilenstein in der Migräne-Behandlung. Vor ihrer Zulassung gab es zur Vorbeugung der schmerzhaften Attacken nur Medikamente, die ursprünglich für andere Krankheiten entwickelt worden waren und sich im Nebeneffekt auch positiv auf Migräne auswirkten. Diese Standard-Therapien sind nach wie vor wichtig. Eine wirksame und kostengünstige Möglichkeit der Anfallsprophylaxe ist Ausdauersport, betont Prof. Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN. Auch Kraftsport, Entspannungsübungen, ein gesunder Takt bei Schlaf und Mahlzeiten sowie Methoden der Stressbewältigung könnten helfen, Migräneattacken zu vermeiden. „Die Einnahme eines Medikaments scheint bequemer, insbesondere, wenn es gut vertragen wird“, sagt Berlit.
Zur Migräneprophylaxe werden in Deutschland eingesetzt: Betablocker (Metoprolol, Propranolol), Amitriptylin, Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Clostridium botulinum Toxin Typ A (Botulinumtoxin Typ A). Aufgrund der jeweiligen Zulassung der Arzneimittel kommen für nicht vorbehandelte Patienten die Wirkstoffe Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat oder Amitriptylin als Mittel der ersten Wahl infrage. Zwischen diesen Wirkstoffen besteht keine klare, evidenzbasierte Präferenz. Gleichwohl ist z. B. Flunarizin nur zugelassen, wenn die Behandlung mit Betablockern kontraindiziert ist oder keine ausreichende Wirkung gezeigt hat (4), und Topiramat nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmethoden (5). Wenn diese First-line-Wirkstoffe ohne Erfolg bleiben oder nicht geeignet sind, z. B. aufgrund von Kontraindikationen, können Valproinsäure oder Botulinumtoxin Typ A eingesetzt werden. Botulinumtoxin Typ A ist bei chronischer Migräne bei Patienten zugelassen, die auf prophylaktische Migränebehandlung nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (6). Valproinsäure darf zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen ab 18 Jahren im Rahmen des Off-Label-Use nur eingesetzt werden, wenn eine Behandlung mit anderen dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war oder kontraindiziert ist (7).