Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die das Leben vieler Menschen beeinträchtigt. Glücklicherweise gibt es in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte in der Migränebehandlung, insbesondere durch die Entwicklung von CGRP-Antikörpern. Dieser Artikel bietet einen Überblick über aktuelle Studien und Erkenntnisse zu diesem Thema.
Migräne: Eine globale Herausforderung
Migräne ist die dritthäufigste Erkrankung der Welt, noch vor Spannungskopfschmerzen und Zahnkaries, mit einer geschätzten globalen Einjahres-Prävalenz von 14,7 %. Chronische Migräne betrifft etwa 2 % der Weltbevölkerung. Jeden Tag sind in Deutschland 900.000 Menschen davon betroffen. Migräne beginnt oft in der Pubertät und behindert am stärksten im Alter zwischen 35 und 45 Jahren. Aber auch viele junge Kinder sind betroffen. Das Risiko für Kreislauferkrankungen, Herzinfarkt und Schlaganfall ist 1,5 bis 2-mal höher als bei gesunden Individuen. Es ist wissenschaftlich gesichert, dass Migräne eine genetische Grundlage hat.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) ist ein Neuropeptid, das eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Migräne spielt. Es ist ein starker Vasodilatator und überträgt Schmerzsignale. Migränepatienten weisen während einer Attacke erhöhte CGRP-Spiegel auf, die jedoch sinken, wenn der Migräneanfall mit Sumatriptan behandelt wird. Durch die Blockade von CGRP oder seinem Rezeptor sollen Migräneattacken gestoppt und weiteren Anfällen vorgebeugt werden.
CGRP-Antikörper: Ein neuer Ansatz in der Migräneprophylaxe
Erstmals ist es gelungen, spezifische Antikörper gegen Botenstoffe zu entwickeln, die die Entzündung an den Arterien der Hirnhäute bedingen. Durch die Gabe von monoklonalen Antikörpern kann die Wirkung dieser Entzündungsstoffe für einige Wochen gestoppt und die Wahrscheinlichkeit für Migräneattacken deutlich reduziert werden. Dabei spielt CGRP eine zentrale Rolle. Die jetzt verfügbaren Antikörper haben in sehr groß angelegten internationalen Studien alle ihre Wirksamkeit belegt.
Verfügbare CGRP-Antikörper
Seit Mitte 2018 wurden in der EU bereits drei monoklonale Antikörper zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen:
Lesen Sie auch: Vergleichende Analyse: Migräne vs. Epilepsie
- Erenumab (Aimovig®): Wurde im Juli 2018 zugelassen.
- Galcanezumab (Emgality®): Im November 2018 folgte die Zulassung.
- Fremanezumab (Ajovy®): Im März 2019 zugelassen.
Es gibt Antikörper, die gegen CGRP direkt wirken oder aber den Rezeptor für CGRP blockieren. Sie müssen im Abstand von ca. ein oder drei Monaten gegeben werden. Die neue Immuntherapie ist im Gegensatz zu allen anderen bisher verfügbaren vorbeugenden Medikamenten erstmals spezifisch für die Migränevorbeugung entwickelt worden. Eine langsame Aufdosierung aufgrund von Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen ist nicht erforderlich. Der Wirkeintritt ist schnell initial innerhalb von wenigen Tagen zu erwarten, bei den bisherigen konventionellen vorbeugenden Medikamenten wird dieser oft erst nach Wochen oder gar Monaten erreicht. Nebenwirkungen der bisherigen migränevorbeugenden Mittel wie z.B. Gewichtszunahme, Stimmungsveränderungen, Müdigkeit, Antriebsreduktion oder Benommenheit treten nicht auf.
Wirkmechanismus
Die drei monoklonalen Antikörper werden gentechnisch in Ovarialzellen chinesischer Hamster (Chinese hamster ovary, CHO) hergestellt. Sie richten sich spezifisch gegen das migräneauslösende Neuropeptid Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) und haben damit ein neues Wirkprinzip, das an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift.
- Erenumab: Bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den CGRP-Rezeptor und hemmt damit den CGRP-Signalweg.
- Galcanezumab und Fremanezumab: Binden an CGRP und hindern dieses an der Bindung und somit an der Aktivierung seines Rezeptors.
Anwendung
Die Arzneimittel sind als Fertigpen verfügbar und werden subkutan am Abdomen, am Oberschenkel, an der Außenseite des Oberarms oder in den Gesäßbereich appliziert. Eine intravenöse oder intramuskuläre Applikation darf nicht erfolgen. Werden wiederholte Injektionen verabreicht, sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Patienten sollen nach angemessener Schulung die Arzneimittel selbst verabreichen können.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit
Die prophylaktische Gabe von Fremanezumab reduziert signifikant die Anzahl der Kopfschmerztage pro Monat bei Patienten, die an chronischer Migräne leiden. Die Substanz kann im Abstand von ein Monat oder im Abstand von drei Monaten gegeben werden. In die Studie wurden 1.130 Patienten, die an chronischer Migräne litten, aufgenommen. Bei der chronischen Migräne treten Kopfschmerzen an mehr als 15 Tagen im Monat auf, mindestens 8 Tage dabei entsprechen dem typischen Bild von Migräneattacken. Die Patienten wurden in drei gleichgroße Gruppen zufällig aufgeteilt. Die erste Gruppe erhielt zu Beginn der Behandlung 675 mg Fremanezumab als Einzeldosis, im Abstand von 4 und 8 Wochen wurde jeweils eine wirkstofffreie Substanz (Plazebo) injiziert. Die zweite Gruppe erhielt zu Beginn 675 mg Fremanezumab, im Abstand von 4 und 8 Wochen jeweils 225 mg Fremanezumab. Nach 12 Wochen wurde die Reduktion der Kopfschmerztage pro Monat um mindestens 50% untersucht.
Erenumab zeigt eine Attackenreduktion in Phase-3-Studie bei episodischer Migräne. In der gleichen Ausgabe des New England Journal of Medicine am 29.11.2017 werden auch neue Daten zu Erenumab in der Vorbeugung der episodischen Migräne publiziert. Dabei wurde Erenumab subcutan im Abstand von 4 Wochen in einer Dosierung von 70 mg oder 41 mg verabreicht. In der Studie wurden 955 Patienten behandelt. 317 erhielten Erenumab 70 mg, 319 Erenumab 140 mg und weitere 319 Patienten eine wirkstofffreie Placebobehandlung. Die Wirksamkeitsparameter wurden nach 4-6 Monaten Behandlung analysiert. Die Autoren schließen aus diesen Daten, dass Erenumab eine wirksame Substanz in der Vorbeugung der episodischen Migräne darstellen kann. Es sind weitere Studien zur Analyse der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich.
Lesen Sie auch: Neurologische Expertise bei Migräne
Die umfangreichen Analysen zeigen, dass die neuen Substanzen nur für einen Teil der Patienten eine klinische Wirkung entfalten. Betrachtet man die Mittelwerte bezüglich der Reduktion der Kopfschmerztage pro Monat, sind die Veränderungen im Vergleich zur Placebowirkung signifikant aber klinisch in ähnlichen Bereichen, wie die schon verfügbaren vorbeugenden Medikamente. Ihre Häufigkeit kann im Mittel im Vergleich zu Placebo um ca. 25% reduziert werden. Allerdings gibt es auch Patienten, die sehr gut auf die Behandlung ansprechen und bei denen die Kopfschmerzen nahezu komplett aufhören. Dies ist auch so zu erwarten. Wenn mindestens 38 Risikogene und 44 Genvarianten für die verschiedenen Mechanismen bei der Migräne verantwortlich sind, besteht eine komplexe Grundlage mit verschiedensten Wegen im Nervensystem um Migräneattacken zu generieren.
Verträglichkeit und Sicherheit
Unerwünschte Ereignisse wurden bei 64% der Patienten berichtet, die Placebo erhielten, 70% der Patienten, die Fremanezumab im Vierteljahresabstand erhielten und 71% bei den Patienten, die Fremanezumab im Monatsabstand erhielten. Die unerwünschten Begleitwirkungen waren von leichter bis mittelstarker Intensität bei 95-96% der Patienten in den 3 Gruppen. Am häufigsten traten Nebenwirkungen in Form von Schmerzen an der Injektionsstelle auf. Diese traten bei 30% der Patienten auf, die Fremanezumab im Dreimonatsabstand erhielt, bei 26%, die Fremanezumab im Monatsabstand erhielten und 28% der Patienten, die Placebo erhielten.
Nach derzeitiger Datenlage scheint die gute Verträglichkeit, speziell das Fehlen sedierender, metabolischer, kognitiver und depressionsauslösender Eigenschaften einen Vorteil gegenüber anderen prophylaktischen Maßnahmen (Topiramat, Betablocker, Amitriptylin) darzustellen.
CGRP-Antikörper bei Kindern und Jugendlichen
Der humanisierte monoklonale Antikörper Fremanezumab scheint zur Prophylaxe von episodischer Migräne bei Kindern und Jugendlichen wirksamer als Placebo und genauso verträglich wie bei Erwachsenen zu sein. Dies ist das Ergebnis der Phase-III-Studie SPACE, in der 237 Kinder und Jugendliche im Alter von sechs bis 17 Jahren untersucht wurden. Die pädiatrischen Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer hatten seit mindestens sechs Monaten eine Migränediagnose und wiesen in der Vorgeschichte weniger als 14 Kopfschmerztage pro Monat auf. Die Studie umfasste Subgruppenanalysen nach Alter (6-11 Jahre und 12-17 Jahre) sowie nach Geschlecht. Vor allem Frauen leiden an Migräne. In der Studie lag ihr Anteil bei 88 Prozent.
CGRP-Antikörper bei Schmerzmittelübergebrauch
Migräne-Antikörper helfen, akute Schmerzmittel bei Migräne zu reduzieren. Das klappt allerdings nicht bei allen Patienten gleich gut. Wissenschaftler gingen der Frage nach, ob sich vorhersagen lässt, welche Migränepatienten auf CGRP-Antikörper so ansprechen, dass sie die Schwelle zum Übergebrauch von akuten Schmerzmitteln unterschreiten können.
Lesen Sie auch: Migräne als Risikofaktor für Demenz?
In einer Studie mit 316 Migränepatienten (59 mit episodischer und 257 mit chronischer Migräne), die zwischen Februar 2019 bis April 2021 auf prophylaktische Antikörper eingestellt wurden und an mindestens acht Tagen im Monat an Migräne litten, wurde untersucht, wie sich die Therapie auf den Schmerzmittelgebrauch auswirkt. Bei den Migränikern mit einer chronischen Migräne lag bei den meisten Patienten zudem ein Schmerzmittel-Übergebrauch vor. Nach Start der Migräne-Antikörper-Therapie durften die Patienten ihre anderen Migräneprophylaktika beibehalten, sollten jedoch ihre Akutmedikation möglichst absetzen und ihre monatlichen Migräne- und Kopfschmerztage, die Schwere der Beschwerden sowie ihre Akutmedikation in einem E-Tagebuch dokumentieren.
Die Ergebnisse zeigten, dass sich bei 50,4 Prozent der chronischen Migränepatienten die monatlichen Kopfschmerztage um mehr als die Hälfte reduzierten, eine mindestens 50-prozentige Reduktion der monatlichen Migränetage berichteten sogar 61,9 Prozent. Auch beim Schmerzmittel-Übergebrauch gab es Verbesserungen: Nach sechs Monaten lag bei 60,6 Prozent der Migränepatienten, die zuvor zu viele Schmerzmittel angewendet hatten (99 Patienten), kein Übergebrauch von Schmerzmitteln mehr vor.
Starke Kopfschmerzen könnten ein Risikofaktor für einen anhaltenden Schmerzmittel-Übergebrauch sein.
CGRP-Antikörper und Komorbiditäten
Komorbiditäten sind bei Migräne keine Seltenheit. Besonders häufig sind Begleiterkrankungen psychiatrischer Art. Hier können Anti-CGRP-Antikörper wirksam sein, die in den letzten fünf Jahren vermehrt in der Migränetherapie eingesetzt wurden. Zugelassen sind die Antikörper bei Patienten mit mindestens vier Migränetagen im Monat.
In der randomisierten Phase-IV-Studie UNITE aus dem Jahr 2023 bei Migränepatienten mit komorbider Depression führte der CGRP-Antikörper Fremanezumab zu einer signifikanten Verringerung der monatlichen Migränetage sowie zu einer deutlichen Verbesserung der Depressionssymptomatik.
Interessanterweise scheinen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor bei komorbider Depression weniger effektiv zu sein als Antikörper, die auf den Liganden abzielen.
Anhand der beschriebenen Daten wird klar, dass Komorbiditäten bei der Wahl der Migränetherapie durchaus relevant sind. Insbesondere durch die richtige Wahl des monoklonalen Antikörpers kann die Lebensqualität durch Linderung komorbiditätsbedingter Symptome verbessert werden.
Bewertung und Ausblick
Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab haben ein neues Wirkprinzip, welches an einem für die Pathophysiologie der Migräne zentralen Mechanismus angreift. Allerdings ist ihre prophylaktische Wirksamkeit lediglich als moderat einzustufen, ähnlich den bisher verfügbaren Arzneimitteln zur Migräneprophylaxe.
Ein Vorteil gegenüber bisher verfügbaren Wirkstoffen scheint die bessere Verträglichkeit zu sein. Ein weiterer Vorteil könnte die vierwöchentliche bzw. die vierteljährliche Applikation (bei Fremanezumab) sein, die allerdings subkutan erfolgen muss.
Es liegen keine direkten Vergleiche der drei verfügbaren Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor. Die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP können zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend beurteilt werden, da Langzeitdaten fehlen.
Der Einsatz von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab sollte daher vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit erfolgen.
Die neuen Substanzen eröffnen jedoch erstmals in der Menschheitsgeschichte eine spezifische Vorbeugung der Migräne durch direkten Eingriff in die Entstehungsmechanismen. Während frühere Migränemittel nur zufällig ihre Wirksamkeit im Rahmen des Einsatzes bei anderen Erkrankungen gezeigt haben, wurden die neuen Antikörper spezifisch zur Migränevorbeugung entwickelt. Sie eröffnen neue Hoffnung für Patienten, denen bisher nicht ausreichend geholfen werden kann.
Wichtige Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG)
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) haben Leitlinien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor publiziert. Es folgen die wichtigsten Empfehlungen:
- Akute Migräneattacken werden mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt. Sind diese nicht wirksam, kommen Triptane zum Einsatz.
- Bei häufigen Migräneattacken müssen eine nichtmedikamentöse und eine medikamentöse Migräneprophylaxe eingeleitet werden.
- Gemäß den Leitlinien werden bei den nichtmedikamentösen Maßnahmen regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus und die Identifikation/das Management von Triggerfaktoren empfohlen.
- Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher die Betablocker Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die beiden Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung.
- Zur Behandlung der chronischen Migräne besteht ein Wirksamkeitsnachweis für Topiramat und OnabotulinumtoxinA.
tags: #migrane #studie #mit #cgrp #antikorper