Die Myasthenia gravis (MG), eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch Muskelschwäche und schnelle Ermüdung gekennzeichnet ist, stellt Betroffene und Behandelnde vor große Herausforderungen. Traditionelle Therapieansätze zielen darauf ab, die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Jüngste Fortschritte in der Immuntherapie, insbesondere die CAR-T-Zell-Therapie, eröffnen jedoch neue Perspektiven für die Behandlung dieser Erkrankung.
Myasthenia gravis: Eine Autoimmunerkrankung mit vielfältigen Symptomen
Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln stört. Autoantikörper stören die Impulsübertragung an der Schnittstelle zwischen Nerv und Muskel. Die Folge ist eine Muskelschwäche, die typischerweise bei körperlicher Belastung weiter zunimmt und sich in Ruhe wieder bessert. Die Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, bei der die Kommunikation zwischen Nerv und Muskel gestört ist. Das Immunsystem richtet sich gegen körpereigene Strukturen, meist die Acetylcholinrezeptoren. Es kommt zu belastungsabhängiger Muskelschwäche, Doppeltsehen, Schluckstörungen oder Atemnot.
Typische Symptome der Myasthenia gravis sind:
- Gelähmte Augenlider
- Doppelbilder
- Muskelschwäche in Armen und Beinen
- Schluckbeschwerden
- Atembeschwerden
Diese Symptome können die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen und in schweren Fällen sogar lebensbedrohlich sein.
Konventionelle Behandlungsansätze bei Myasthenia gravis
Die Erkrankung ist zwar nicht heilbar, es existieren jedoch medikamentöse Therapien, die durch eine Verbesserung der Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel die Symptome der Erkrankung lindern können. Gleichzeitig können sie den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen.
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Verschiedene Wirkstoffe stehen zur Verfügung, um die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen:
- Kortison: Kortison zählt zu den Standardtherapeutika. Mit dem körpereigenen Hormon wird die Überaktivität des Immunsystems gedämpft.
- Immunsuppressiva: Sie werden eingesetzt, um die Neubildung von Antikörpern zu bremsen. Sie haben in der Regel während einer Langzeitbehandlung weniger starke Nebenwirkungen als Kortison. Der Behandlungserfolg tritt mit diesen Medikamenten jedoch erst mit einer gewissen Verzögerung ein.
- Acetylcholinesterasehemmer: Mit diesem Wirkstoff wird der Abbau des Botenstoffes Acetylcholin gebremst und damit die Reizübertragung von den Nerven zu den Muskeln verbessert.
- Biologika: Neuartige monoklonale Antikörper wie Rituximab und Eculizumab greifen spezifisch in den Krankheitsprozess ein und können das Krankheitsgeschehen in bestimmten Konstellationen nachhaltig positiv zu beeinflussen.
In Fällen, in denen ein Thymustumor nachgewiesen wird, ist eine Operation oft unumgänglich. Wird die entzündlich neuromuskuläre Autoimmunerkrankung dagegen frühzeitig erkannt und behandelt, können Betroffene mithilfe einer medikamentösen Therapie ein nahezu unbeeinträchtigtes Leben führen.
CAR-T-Zell-Therapie: Ein Hoffnungsschimmer für therapierefraktäre Fälle
Die CAR-T-Zell-Therapie (Chimäre Antigen Rezeptor T-Zellen) stellt einen innovativen Ansatz in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen dar, insbesondere bei therapierefraktären Verläufen der Myasthenia gravis. Hierbei werden dem Patienten zunächst T-Zellen entnommen und genetisch so verändert, dass sie spezifisch B-Zellen erkennen und zerstören können. Nach der Infusion der reprogrammierten T-Zellen in den Körper des Patienten eliminieren diese gezielt die B-Zellen, die für die Produktion der Autoantikörper verantwortlich sind.
Erfolgreiche Anwendung der CAR-T-Zell-Therapie in Magdeburg
An der Universitätsmedizin Magdeburg wurde eine schwer an Myasthenia gravis erkrankte 34-jährige Patientin weltweit erstmals mit der neuartigen CAR-T-Zell-Therapie im Rahmen eines individuellen Heilversuchs erfolgreich behandelt. Die Patientin litt seit 2012 an Myasthenia gravis und musste mehrmals jährlich aufgrund von schweren Krankheitsschüben intensivmedizinisch behandelt und künstlich beatmet werden. Zwei Jahre vor der Behandlung wurde sie zum Pflegefall und war auf eine Gehhilfe angewiesen.
Nach der CAR-T-Zell-Therapie im Mai 2023 verbesserte sich der Zustand der Patientin Woche für Woche. Inzwischen benötigt sie keine Gehhilfe mehr und kann alles alleine erledigen. Die behandelnden Ärzte sprechen von einem möglichen immunologischen "Neustart", da die B-Zellen zwar zurückgekehrt sind, aber keine Autoantikörper mehr produzieren.
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Funktionsweise der CAR-T-Zell-Therapie
Prof. Mougiakakos erklärt das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie: „Der Patientin wurden zunächst ihre eigenen T-Zellen - eine Schlüsselkomponente des Immunsystems - entnommen und genetisch zu sogenannten chimären Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen reprogrammiert. Diese erkennen ein bestimmtes Eiweiß auf der Oberfläche von B-Zellen und zerstören sie dann. Anschließend haben wir dieses ‚lebende Medikament’ der Patientin als Infusion verabreicht. Nach kurzer Zeit waren alle B-Zellen, auch die schädlichen, eliminiert und die Therapie wurde sehr gut vertragen“.
Bewertung der CAR-T-Zell-Therapie
Zusammenfassend handelt es bei den CAR-T Zell-Therapien vom Wirkprinzip her um einen hochspannenden, innovativen Behandlungsansatz. Über Weiterentwicklungen bietet das Therapieprinzip große Chancen, in Zukunft Erkrankungen wie die Myasthenie sehr spezifisch zu behandeln, die prinzipiell auch eine Heilung ermöglichen würden. Die bislang verfügbaren wissenschaftlichen Daten zu Wirkungen und Nebenwirkungen sind jedoch noch weit davon entfernt, diese Verfahren in die Behandlungsroutine für unsere Myasthenie-Patienten zu überführen. Entscheidend für jede Behandlung ist immer die individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko der möglichen Behandlungen.
Bispezifische T-Zell-Antikörper: Eine weitere vielversprechende Option
Eine weitere vielversprechende Immuntherapieoption stellt der Einsatz bispezifischer T-Zell-Antikörper dar. Diese Antikörper bringen T-Zellen gezielt mit krankheitsverursachenden Plasmazellen zusammen, was zu einer gezielten Zerstörung der Autoantikörper-produzierenden Zellen führt.
Erfolgreiche Behandlung mit bispezifischem T-Zell-Antikörper in Magdeburg
Eine 47-jährige Patientin mit einer besonders schwer verlaufenden Form der Myasthenia gravis wurde an der Universitätsmedizin Magdeburg erfolgreich mit einem bispezifischen T-Zell-Antikörper behandelt. Bereits drei Monate nach der einmaligen Infusion konnten alle Medikamente schrittweise abgesetzt werden. Die Patientin war vollständig therapiefrei und konnte ihre Gehstrecke deutlich verbessern.
Potenzial bispezifischer T-Zell-Antikörper
Die berichteten Fälle betrafen Patient:innen mit generalisierten und therapierefraktären MG-Verläufen, die trotz intensiver Vortherapien - darunter Kortikosteroide, Immunsuppressiva, Plasmapheresen und monoklonale Antikörper - weiterhin schwere Krankheitsschübe oder myasthene Krisen erlitten. Im ersten Fall wurde ein bispezifischer T-Zell-Antikörper gegen BCMA (B-cell maturation antigen) eingesetzt - ein Molekül, das auf Plasmazellen vorkommt, den Hauptproduzenten von Autoantikörpern. In einer separaten Fallserie erhielten zwei Patient:innen mit schwerer, generalisierter MG den bispezifischen CD19xCD3-Antikörper Blinatumomab, der T-Zellen aktiviert, um CD19-positive B-Zellen zu zerstören. Beide Fälle demonstrieren das Potenzial von bispezifischen T-Zell-Engagern als gezielte Immunmodulatoren bei MG - insbesondere bei therapierefraktären Verläufen.
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Neue Therapieansätze mit Zilucoplan und Rozanolixizumab
Mit Zilucoplan (ZILBRYSQ®) und Rozanolixizumab (RYSTIGGO®, beide UCB Pharma) gibt es 2 Neuzulassungen als Add-on zur Standardbehandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG).
Zilucoplan ist ein Peptid-Inhibitor für die subkutane, selbst vorzunehmende Injektionstherapie durch Patientinnen oder Patienten mit AChR-Antikörper-positiver gMG. Als C5-Inhibitor hemmt Zilucoplan die komplementvermittelte Schädigung der neuromuskulären Endplatte. In der placebokontrollierten Zulassungsstudie RAISE führten tägliche Zilucoplan-Injektionen in Woche 12 zu raschen, konsistenten, klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserungen. „Die Wirkung setzte bereits in der ersten Woche ein und war lang anhaltend, wie eine offene Verlängerungsstudie zeigt“, so Prof. Dr. med.
Checkpoint-Hemmer bei Myasthenia gravis: Kontraindikation oder nicht?
Checkpoint-Hemmer lösen Bremsen im Immunsystem, um Krebs zu bekämpfen. Doch sind sie auch einsetzbar, wenn das Immunsystem bei Patienten ohnehin schon gesundes Gewebe angreift? Mehr dazu bei krebsinformationsdienst.med.
Die bisherigen, allerdings häufig kleinen und retrospektiven Studien deuten darauf hin: Krebsbetroffene, die bereits vor Therapiebeginn eine Autoimmunerkrankung hatten, bekommen unter Immun-Checkpoint-Hemmern etwas häufiger immunvermittelte Nebenwirkungen. Diese sogenannten irAEs (immune-related adverse events) sind entweder ein "Aufflackern" (Flare) der bereits bestehenden Erkrankung oder auch eine neu auftretende Autoimmunreaktion. Je nach Studie traten Flares der Autoimmunerkrankung unterschiedlich häufig auf: Sie betrafen in Studien etwa zwischen 1 und 70 Prozent der Teilnehmenden. Die große Mehrheit der auftretenden Flares und irAEs wird in den bisherigen Untersuchungen zum Thema als mild und gut behandelbar beschrieben. In einzelnen Fällen kam es aber auch zu schweren Verläufen.
Patienten-Auswahl
Man muss bei der Interpretation der bisherigen Daten davon ausgehen, dass hier eine Selektion von Patienten stattgefunden hat. Sehr wahrscheinlich wurden bevorzugt Patientinnen und Patienten behandelt, bei denen die behandelnden Ärzte weniger bedrohliche Komplikationen befürchtet und/oder einen hohen Nutzen der Behandlung angenommen haben. Es gibt inzwischen aber erste, in der Regel kleine Auswertungen auch zur Behandlung von Betroffenen mit potenziell lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankungen wie einer Myasthenia gravis oder entzündlichen Autoimmunerkrankungen des Darmtraktes.
Mögliche Einflussfaktoren auf irAEs
Ob Flares oder immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, hängt grundsätzlich davon ab, an welcher Krebserkrankung Betroffene erkrankt sind, an welcher Autoimmunerkrankung sie leiden und/oder mit welchen Checkpoint-Inhibitoren sie behandelt werden.
- Zur Krebsart: Die meisten Untersuchungen zur Rolle vorbestehender Autoimmunerkrankungen gibt es beim malignen Melanom und bei Lungenkrebs.
- Zur Art der Immunerkrankung: Flares wurden beispielsweise besonders häufig beschrieben bei Krebspatienten mit rheumatoiden Autoimmunerkrankungen beziehungsweise Psoriasis.
- Zur eingesetzten Immuntherapie: Einige Auswertungen gibt es zu der Frage, ob die Art beziehungsweise das Ziel-Eiweiß des Checkpoint-Hemmers die Häufigkeit und Schwere von Flares oder neu auftretenden irAEs bei Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen beziehungsweise immunvermittelten Erkrankungen beeinflusst.
Flare - wirklich durch die Immuntherapie?
Grundsätzlich muss man bei der Interpretation der präsentierten Daten beachten: Es ist nicht immer einfach zu entscheiden, ob es sich bei unter der Therapie auftretenden irAEs um einen Flare der vorbestehenden immunvermittelten Erkrankung handelt oder um ein unabhängiges, neues Ereignis - beispielsweise, wenn Patienten mit Mobus Crohn oder Colitis ulcerosa mit Ipilimumab behandelt werden. Hinzu kommt, dass nicht mit Sicherheit gesagt werden kann, dass ein Flare einer Autoimmunerkrankung durch die Checkpoint-Hemmer-Behandlung ausgelöst wurde und nicht ohnehin aufgetreten wäre.
Wirksamkeit von Checkpoint-Hemmern bei Autoimmunerkrankungen
Inzwischen geht man davon aus, dass eine Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen insgesamt ähnlich gut wirkt wie bei anderen Krebspatienten.
Immunsuppressiva zu Beginn der Immuntherapie: ungünstig?
Hinweise auf schlechtere Prognose unter Kortikosteroiden: Für diese Gruppe gibt es tatsächlich Hinweise aus einzelnen Studien darauf, dass die Prognose der Betroffenen unter einer Immuntherapie insgesamt etwas schlechter sein könnte als die von Patientinnen und Patienten, die zu Beginn einer Therapie mit Checkpoint-Hemmern keine immunsupprimierenden Medikamente erhalten. In diesen Studien wurde das insbesondere für eine Immununterdrückung mit Kortikosteroiden beobachtet. Hierzu ist aber noch mehr Forschung notwendig. Ein wichtiger Aspekt ist hier, ob gezieltere Formen der Immununterdrückung möglicherweise einen geringeren Einfluss haben als die sehr "breit" wirkenden Kortikosteroide.
Fazit zu Checkpoint-Hemmern bei Myasthenia gravis
Die bisherigen Daten zeigen, dass eine Autoimmunerkrankung oder eine immunvermittelte entzündliche Erkrankung (IMID) in der Vorgeschichte nicht automatisch eine Kontraindikation für eine Behandlung mit Checkpoint-Hemmern darstellt - insbesondere, wenn die Erkrankung gut unter Kontrolle ist, keine gleichwertigen Alternativen zur Verfügung stehen und keine lebensbedrohlichen Konsequenzen zu befürchten sind. Bezüglich der Behandlung von Krebsbetroffenen mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen oder IMIDs mit Immun-Checkpoint-Hemmern sind aber noch Fragen offen.
Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?
Bei sehr schweren Verläufen der Myasthenia gravis, die auf die derzeitigen Leitlinientherapien nicht ausreichend ansprechen, kann neben anderen erfolgversprechenden Behandlungsansätzen auch die CAR-T-Zell-Therapie infrage kommen. Dies sollte aber nur im Rahmen kontrollierter Studien mit CAR-T-Zellen erfolgen, die im vergleichenden Einsatz auch die gegenwärtigen zum Einsatz kommenden modernen Therapieverfahren (z. B. Inhibitoren des neonatalen Fc-Rezeptors, des C5-Komplementfaktors). Hier muss allerdings im Rahmen der Risiko-Nutzen-Abwägung in jedem Einzelfall entschieden werden, ob nicht auch andere Ansätze sinnvoller sind.
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