Myasthenia Gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper die Erregungsweiterleitung an der motorischen Endplatte hemmen. Dies führt zu einer abnormen Ermüdbarkeit der Muskulatur. Konkret blockieren die Autoantikörper die Bindung von Acetylcholin (ACh) an nicotinerge ACh-Rezeptoren an der motorischen Endplatte, was zu Störungen der Skelettmuskulatur führt. Diese Störungen äußern sich in unnatürlicher Ermüdbarkeit der Muskulatur, wie z. B. Lähmungen der Augenmuskulatur, Schluck- und Sprechbeschwerden. Cholinesterasehemmer und Immunsuppressiva können die Beschwerden lindern.
Epidemiologie der Myasthenia Gravis
Die Erkrankung tritt meist im Alter von 20 bis 40 Jahren auf. Frauen erkranken früher (bis zur 3. Dekade), während Männer häufiger ab der 5. Dekade betroffen sind. Die Inzidenz liegt bei ca. 1-5 pro 1.000.000, die Prävalenz bei ca. 10-20/100.000.
Klinische Erscheinungsformen
Die Myasthenia Gravis manifestiert sich in verschiedenen Formen:
- Kongenitale Form: Diese Form äußert sich durch Trinkschwäche, Bewegungsarmut und gelegentlich Dyspnoe. Sie entsteht durch diaplazentare Übertragung von Antikörpern von myasthenischen Müttern und klingt innerhalb von Wochen ab.
- Okuläre Form: Hier sind isoliert die Augenmuskeln betroffen, was zu Ptosis (Herabhängen des Augenlids) und Doppelbildern führt.
- Generalisierte Form: Diese Form zeichnet sich durch eine belastungsabhängige Schwäche der quergestreiften Muskulatur aus, die meist an Muskeln mit kleinen motorischen Einheiten beginnt (Lidheber, Augenmuskeln). Die Ermüdung klingt rasch ab, und die Symptome nehmen im Tagesverlauf zu. Typische Symptome sind Ptosis (ein- oder beidseitig), Doppelbilder, kloßige/näselnde Sprache, Schwäche des Schluck- und Kauapparates (mit Aspirationsgefahr und Gewichtsabnahme) sowie der mimischen Muskulatur (Facies myopathica). Häufig sind die Schultergürtel- und Halsmuskulatur bzw. stammnahe Muskelgruppen betroffen. In chronisch schweren Verlaufsformen kann es zu Muskelatrophie kommen. Selten tritt eine Schwäche der Atemmuskulatur auf. Die Verteilung der Schwäche ist oft unsystematisch.
Diagnostik
Die Diagnose der Myasthenia Gravis stützt sich auf verschiedene klinische und laborchemische Untersuchungen:
- Klinische Untersuchung:
- Inspektion: Achten auf Facies myopathica und ggf. das in den Nacken legen des Kopfes zur Kompensation der Ptosis.
- Simpson-Test: Blick nach oben für mind. 1 Minute => Auftreten oder Verstärkung einer vorbestehenden Ptose.
- Jolly-Test: Wiederholtes Faustöffnen/- schließen mit Nachlassen der Kraft (auch mittels Dynamometer - quantitative Messung).
- Cogan-Lidschlagzeichen: Entlastung des M. levator palpebrae (Blick nach unten) => Blick geradeaus => überschießende kurze zuckende Lidhebung, dann erneutes Absinken des Lides (Ptose).
- Kältetest: Kühlung des Auges (z.B. mit Eispackung) kann die Symptome vorübergehend bessern.
- Tensilon-Test: Intravenöse Gabe von Edrophoniumchlorid (einem Cholinesterasehemmer) unter Monitoring führt zu einer Besserung der myasthenen Symptomatik für wenige Minuten. Durchführung: Aufziehen von 10mg (=1ml) Edrophoniumchlorid auf 10 ml NaCl, Applikation von 2 mg Edrophonium, bei Ausbleiben von Nebenwirkungen nach 30 Sekunden Gabe von weiteren 3 mg Edrophonium, dann nach 1 Minute Applikation des Restes von 5 mg. 1 mg Atropin als Antidot aufgezogen bereithalten bei Kreislaufdysregulation (z.B. Bradykardie).
- Elektrophysiologie:
- Repetitive Stimulation: Supramaximale repetitive Stimulation eines peripheren Nerven mit einer Frequenz von 2-3 Hz, Ableitung am entsprechenden Muskel mit Oberflächenelektroden. Pathologisch: Amplitudenabfall (Dekrement) zwischen 1. und 5. Stimulation von >10% ggf. Wiederholung nach 1 Minute Maximalinnervation des untersuchten Muskels. Bevorzugte Muskeln: M. nasalis, M. deltoideus, M. trapezius, bei okulärer Myasthenie M. orbicularis oculi.
- Einzelfaser-EMG: Erhöhter Jitter, gel. mit Blockierungen: Erhöhte Variabilität des zeitlichen Abstands der Muskelaktionspotentialen zweier benachbarter Fasern einer motorischen Einheit Folge variierender zeitlicher Intervalle der neuromuskulären Übertragung. Jitter abhängig vom untersuchten Muskel.
- Labordiagnostik:
- Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-AK): Positiv bei 80-90% der Patienten mit generalisierter Myasthenia Gravis, bei 50-70% mit okulärer Verlaufsform und nahezu 100% bei paraneoplastischer Myasthenie und Thymom. Es besteht keine Korrelation mit der Klinik! IgG Subklassen: IgG1, IgG3, bivalent.
- Antikörper gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK): Bei fehlendem Nachweis von AChR-AK, jedoch weiterem Verdacht auf Myasthenia gravis: Bestimmung des Antikörpers gegen muskelspezifischen Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK). Positiv: ca. 40-70% der seronegativen generalisierten MG.
Klassifikation und Scores
Zur Beurteilung des Schweregrades der Myasthenia Gravis existieren verschiedene Klassifikationssysteme und Scores:
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- MGAF-Klassifikation: Klassifikation der Myasthenia Gravis Foundation of America Unterteilung in 5 Schweregrade.
- Besinger Score: Test mit Punktwerten von 0-24. Beinhaltet Beurteilung der okulären, fazialen, oralen (Schlucken/Sprechen), Nacken- und Extremitätenmuskulatur als auch Vitalkapazität.
- Ossermann Klassifikation: Grobe Klassifikation der Myasthenia gravis von I - okuläre Form bis Grad IV, schwere generalisierte Form.
- QMG Score: Test mit Punktwert von 0-39. Beinhaltet Beurteilung der okulären, fazialen, oralen (Schlucken/Sprechen), Nacken- und Extremitätenmuskulatur , Handkraft als auch Vitalkapazität. International gebräuchlich - inhaltlich weitgehend dem Besinger Score entsprechend Jaretzki et al.
Therapie der Myasthenia Gravis
Die Therapie der Myasthenia Gravis zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Es stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung:
- Cholinesterasehemmer: Pyridostigmin ist ein häufig verwendeter Cholinesterasehemmer. Die Dosis wird wirkungsabhängig gesteigert.
- Immunsuppressiva:
- Kortikosteroide: Prednison oder Prednisolon können als Monotherapie oder in Kombination mit Cholinesterasehemmern und Azathioprin eingesetzt werden.
- Azathioprin: Ein weiteres Immunsuppressivum, das häufig in der Langzeittherapie eingesetzt wird.
- Rituximab: Ein monoklonaler Antikörper (IgG-1-kappa Immunoglobulin), der gegen das Oberflächenantigen CD20 gerichtet ist.
- Eculizumab: Ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen den Komplementfaktor C5 richtet.
- Ravulizumab: Ebenfalls ein monoklonaler Antikörper gegen den Komplementfaktor C5.
- Weitere Immuntherapien:
- Hämaphereseverfahren: Verfahren zur extrakorporalen apparativen Auftrennung von Blut mit gezielter Entnahme bzw. Elimination von Antikörpern. Mittel der 1. Wahl in der Krise.
- Thymektomie: Operative Entfernung der Thymusdrüse.
- Nipocalimab (FcRn-Hemmer): Mit dem Immuntherapeutikum ließ sich in der Phase-3-Studie Vivacity-MG3 der Wert auf der Funktionsskala MG-ADL signifikant stärker reduzieren als unter Placebo.
Myasthene Krise und Cholinerge Krise
Bei der Behandlung der Myasthenia Gravis können zwei Notfallsituationen auftreten:
- Myasthene Krise: Ein neurologischer Notfall mit Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung. Sie äußert sich durch plötzlich einsetzende respiratorische Insuffizienz und Aspirationsgefahr, generalisierte Muskelschwäche, Mydriasis, Ptosis, Tachykardie, Blässe, Schluckstörung und evtl. Zwerchfellparese. Häufige Ursachen sind Infektionen, Medikamenteneinnahmefehler oder plötzliche Beendigung einer bestehenden Immunsuppression, Operationen unter Vollnarkose oder Entbindung. Sie tritt insbesondere bei multimorbiden Patienten in höherem Lebensalter auf. Die Mortalität beträgt 4-10%, auch unter intensivmedizinischer Behandlung.
- Cholinerge Krise: Hervorgerufen durch Überangebot von Acetylcholin, induziert durch Gabe von Cholinesterasehemmern. Symptome sind akute Muskelschwäche, Durchfälle, Bradykardie, Hypersalivation, Miosis, Tremor, Faszikulationen, warme Haut und Verwirrtheit. Antidot: Atropin.
Neuentwicklungen in der Therapie
Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat mit Efgartigimod alfa erstmals ein Antikörperfragment gegen generalisierte Myasthenia gravis (gMG) zugelassen. Es darf bei Erwachsenen angewendet werden, die Anti-ACh-Rezeptor-Antikörper aufweisen. Efgartigimod alfa senkt die Konzentration dieser Antikörper, indem es an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) bindet, der normalerweise IgG-Antikörper vor dem Abbau bewahrt und recycelt. Durch die Blockade des FcRn durch Efgartigimod alfa findet weniger Recycling statt, und die Spiegel aller IgG-Antikörper im Blut sinken. Somit werden nicht nur die pathologischen Autoantikörper vermehrt abgebaut, sondern auch alle anderen IgG-Antikörper.
Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa bei gMG wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 167 Patienten (davon 129 Anti-ACh-Rezeptor-Antikörper-positiv) belegt (DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00159-9). Efgartigimod alfa wurde dabei einmal pro Woche in einer Dosierung von 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Auf den ersten vierwöchigen Behandlungszyklus sprachen von den Autoantikörper-positiven Probanden in der Verumgruppe 68 Prozent an und in der Placebogruppe 30 Prozent. Hersteller von Vyvgart ist die Firma Argenx. Sie hat auch bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung beantragt.
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