Cholinesterasehemmer in der Alzheimer-Therapie: Wirkungsweise, Anwendung und aktuelle Erkenntnisse

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch einen kontinuierlichen Verlust von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten, des Gedächtnisses und der Selbstständigkeit der Betroffenen. Obwohl es derzeit keine Heilung für Alzheimer gibt, zielen verschiedene Medikamente und nicht-medikamentöse Maßnahmen darauf ab, die Symptome zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

Die Alzheimer-Krankheit: Ein Überblick

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz. Im Verlauf der Erkrankung sterben immer mehr Nervenzellen im Gehirn ab, was zu den charakteristischen Symptomen führt. Der Krankheitsverlauf kann in verschiedene Stadien eingeteilt werden, die jeweils unterschiedliche Grade der Beeinträchtigung aufweisen:

• Stadium 2: Leichte Störungen der Merkfähigkeit und des Gedächtnisses, Vergessen von Namen und Terminen.
• Stadium 3: Beeinträchtigung der Arbeitsleistung, Probleme mit der räumlichen Orientierung, Verlust von Gegenständen.
• Stadium 4: Deutlich merkbare kognitive Störungen, Schwierigkeiten bei komplexen Aufgaben, Orientierungsprobleme an bekannten Orten, psychische Belastung durch den Verlust von Fähigkeiten.
• Stadium 5: Zunehmende Notwendigkeit von Unterstützung im Alltag, Schwierigkeiten bei der Erinnerung an persönliche Daten, Orientierungslosigkeit.
• Stadium 6: Verlust der Fähigkeit, Basisaktivitäten durchzuführen, umfassende Unterstützung in vielen Lebensbereichen, Verhaltensauffälligkeiten, Inkontinenz.
• Stadium 7: Reduzierung der Sprech- und Gehfähigkeit, Verlust der Fähigkeit, aufrecht zu sitzen, ausgeprägtes Harmoniebedürfnis, emotionale und körperliche Verletzlichkeit.

Cholinesterasehemmer: Ein zentraler Therapieansatz

Bei der Verarbeitung von Sinneseindrücken und der Vernetzung von neuem und altem Wissen spielt der Botenstoff Acetylcholin im Gehirn eine wichtige Rolle. Bei der Alzheimer-Krankheit ist die Konzentration von Acetylcholin im Gehirn oft vermindert. Hier setzen Cholinesterasehemmer an. Cholinesterasehemmer sind Medikamente, die den Abbau des Nervenbotenstoffs Acetylcholin behindern und so dazu beitragen, dass im Gehirn größere Mengen des Botenstoffs zur Informationsverarbeitung zur Verfügung stehen. Das Enzym Cholinesterase, welches den Botenstoff Acetylcholin abbaut, wird gehemmt. Dadurch steigt die Menge des bei Alzheimer Demenz verminderten Acetylcholin im Gehirn. Wegen ihrer Wirkweise werden diese Medikamente auch Cholinesterasehemmer genannt. Durch ihren Einsatz versucht man das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten.

Wirkungsweise von Cholinesterasehemmern

Cholinesterasehemmer blockieren das Enzym Acetylcholinesterase, welches normalerweise Acetylcholin abbaut. Durch die Hemmung dieses Enzyms bleibt Acetylcholin länger im synaptischen Spalt verfügbar, was zu einer verstärkten Wirkung auf die entsprechenden Rezeptoren führt. Bestimmte Nervenzellen sind bei Menschen mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz deutlich weniger aktiv. Dies verlangsamt die Signalübertragung im Gehirn. Cholinesterasehemmer können die Kommunikation zwischen den Nervenzellen wieder anregen und somit die Symptome der Erkrankung mildern. Sie sind zur Behandlung von leichter und mittelschwerer Alzheimer-Demenz zugelassen.

Verfügbare Cholinesterasehemmer

In Deutschland sind derzeit drei Cholinesterasehemmer auf dem Markt:

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• Donepezil
• Galantamin
• Rivastigmin

Sie werden als Tabletten oder Kapseln eingenommen. Rivastigmin ist auch als Pflaster erhältlich, dessen Wirkstoff über die Haut in den Körper gelangt.

Klinische Wirksamkeit von Cholinesterasehemmern

In verschiedenen systematischen Übersichtsarbeiten wurden kontrollierte Studien zur Wirkung von Cholinesterasehemmern bei Menschen mit Alzheimer-Demenz ausgewertet. In den Studien erhielt entweder eine Teilnehmergruppe einen der drei Cholinesterasehemmer und eine Kontrollgruppe ein Scheinmedikament (Placebo), oder die Wirkstoffe wurden direkt miteinander verglichen. Untersucht wurde unter anderem, ob die Medikamente die geistige Leistungsfähigkeit verbessern, psychische Beschwerden mildern oder die Bewältigung des Alltags erleichtern. Zu diesen Fragen liegen viele gute Studien vor, sodass die kurzfristigen Vor- und Nachteile recht gut beurteilt werden können. Die Studien zeigen, dass die Cholinesterasehemmer Donepezil, Galantamin und Rivastigmin bei Menschen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz den Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit leicht verzögern können. Einige Menschen mit Alzheimer-Krankheit, die eines der Medikamente regelmäßig einnehmen, können sich dadurch beispielsweise Dinge etwas besser merken.

Für Galantamin bedeutet dies konkret: Bei etwa 14 von 100 Menschen, die Galantamin einnehmen, hat das Medikament einen positiven Einfluss auf die Denk- und Merkfähigkeit. Galantamin steht hier nur beispielhaft: Keine der drei Substanzen ist einer der anderen überlegen. Bisher geht man davon aus, dass die verschiedenen Mittel die geistige Leistungsfähigkeit ähnlich beeinflussen.

Es hat sich gezeigt, dass alle drei Cholinesterasehemmer in höherer oder mittlerer Dosierung stärker wirken als in sehr niedriger Dosierung. Das Rivastigmin-Pflaster wird in verschiedenen Dosierungen angeboten. Für das Pflaster gibt es im Gegensatz zu der Darreichungsform als Kapsel oder Tablette nur einen Hinweis, dass es die geistige Leistungsfähigkeit verbessert. Dies gilt jedoch nur für die höhere Dosierung, bei der das Pflaster pro 24 Stunden 9,5 mg Rivastigmin freisetzt. Dennoch wird empfohlen, die Behandlung zunächst mit der niedrigen Dosis (4,6 mg pro 24 Stunden) zu beginnen. Wer sie gut verträgt, kann nach mindestens vier Wochen auf die höhere Dosis umstellen. Einzelne Studien deuten darauf hin, dass Menschen durch Cholinesterasehemmer ihren Alltag besser bewältigen können. Ob die Medikamente auch psychische Begleitsymptome einer Demenz wie Depressionen oder Angstzustände lindern können, ist jedoch unklar.

Bislang lässt sich nicht beurteilen, ob die Mittel die krankheitsbezogene Lebensqualität verbessern und den Einzug in ein Pflegeheim hinauszögern können. Auch ist nicht bekannt, ob Alter, Geschlecht oder Begleiterkrankungen die Wirkung beeinflussen.

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Nebenwirkungen und Risiken

Wie bei allen Medikamenten können auch bei der Einnahme von Cholinesterasehemmern Nebenwirkungen auftreten. Alle drei Substanzen können Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Schwindel oder Durchfall haben. Dies führt dazu, dass manche Menschen die Einnahme abbrechen. Höhere Dosierungen rufen öfter Nebenwirkungen hervor. So wird - je nach Wirkstoff - etwa 1 bis 3 von 10 Menschen von dem Mittel schlecht oder sie müssen erbrechen.

Rivastigmin als Pflaster hat zwar insgesamt nicht weniger Nebenwirkungen als die Kapsel. Das Pflaster führt aber seltener zu Problemen im Magen-Darm-Bereich. Bei etwa 13 von 100 Menschen kommt es durch das Pflaster zu Hautrötungen. Bei etwa 10 von 100 Menschen führt das Pflaster zu Juckreiz. Zu schweren Nebenwirkungen kam es durch die Medikamente nicht.

Es gibt Patienten, die gut, weniger gut oder gar nicht auf diese Substanzen reagieren. Die Gründe dafür sind bisher nicht bekannt. Eine Therapie sollte deshalb immer nur in enger Abstimmung von Arzt, Patient und Angehörigen begonnen werden.

Spezielle Hinweise zu einzelnen Cholinesterasehemmern

• Donepezil: Es gibt für Donepezil eine Reihe von Belegen dafür, dass sich bei Demenzkranken, die diesen Wirkstoff einnehmen, die Hirnleistungsfähigkeit verbessert. Zudem gibt es Studien, die einen positiven Einfluss auf die Alltagsfähigkeiten beschreiben. Der Mangel am Botenstoff Acetylcholin im Gehirn kann zumindest teilweise und vorübergehend ausgeglichen werden. Häufigste Nebenwirkungen: Bei 10 - 17 % der Patienten treten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall und Erbrechen auf.
• Galantamin: Auch für Galantamin gilt: es gibt eine Reihe von Belegen dafür, dass sich bei Demenzkranken, die diesen Wirkstoff einnehmen, die Hirnleistungsfähigkeit verbessert. Zudem gibt es Studien, die einen positiven Einfluss auf die Alltagsfähigkeiten beschreiben. Der Mangel am Botenstoff Acetylcholin im Gehirn kann zumindest teilweise und vorübergehend ausgeglichen werden. Häufigste Nebenwirkungen: Bei 13-17 % der Patienten wurde von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall berichtet.
• Rivastigmin: Auch für Rivastigmin gilt: es gibt eine Reihe von Belegen dafür, dass sich bei Demenzkranken, die diesen Wirkstoff einnehmen, die Hirnleistungsfähigkeit verbessert. Zudem gibt es Studien, die einen positiven Einfluss auf die Alltagsfähigkeiten beschreiben. Der Mangel am Botenstoff Acetylcholin im Gehirn kann zumindest teilweise und vorübergehend ausgeglichen werden. Häufigste Nebenwirkungen: Es treten Magen-Darm-Störungen auf: Bei 27-35 % der Patienten wurden Übelkeit, Durchfall und Erbrechen beobachtet. Mit steigender Dosis von Rivastigmin können Nebenwirkungen zunehmen. An der Stelle, wo das Rivastigmin-Pflaster aufgetragen wird, können Hautreaktionen auftreten. Nach einer Dosiserhöhung können Nebenwirkungen wie Bluthochdruck und Halluzinationen oder eine Verschlechterung von Parkinson-Symptomen auftreten. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können dosisabhängig sein und treten oft zu Beginn der Therapie oder bei Dosissteigerungen auf. Patienten mit Alzheimer können an Gewicht verlieren, was mit der Einnahme von Cholinesterasehemmern in Verbindung gebracht werden kann. Bei schwerem Erbrechen kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

CYP450-Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Interaktionen auf Ebene der Biotransformation sind bei den Wirkstoffen Donepezil und Galantamin möglich. Beide Antidementiva werden über die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 2D6 und 3A4 verstoffwechselt. Die Metabolite haben eine geringe bzw. keine therapeutische Bedeutung. Die Komedikation mit CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren hemmt den Abbau der beiden Antidementiva: Die Bioverfügbarkeit von Donepezil in Kombination mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol steigt um 30 Prozent. Der starke CYP2D6-Hemmer Paroxetin erhöht die Exposition von Galantamin um 40 Prozent, Ketoconazol um 30 Prozent. Erhöhte Plasmaspiegel steigern das Risiko cholinerger Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. CYP3A4-Induktoren können die Plasmaspiegel von Donepezil und Galantamin senken und eine Dosiserhöhung notwendig werden lassen.

Bedingt durch genetische Polymorphismen unterscheidet sich die interindividuelle Expression funktionsfähiger CYP2D6-Enzyme. Als Folge kann sich die Eliminationsgeschwindigkeit von CYP2D6-Substraten unterscheiden. Abhängig von der Metabolisierungsaktivität werden vier Phänotypen unterschieden: Langsame, Intermediäre, Extensive und Ultraschnelle Metabolisierer. Somit kann der CYP2D6-Polymorphismus Einfluss auf das Ansprechen einer Therapie mit Donepezil und Galantamin haben. Die Daten zur klinischen Relevanz sind hierzu nicht konsistent und erfordern weitere placebokontrollierte Studien.

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Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Zahl der Arzneimittel, die ein Patient einnimmt. Genetische CYP2D6-Polymorphismen und gleichzeitig verabreichte Arzneimittel können die Pharmakokinetik der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und Galantamin verändern. Die fehlende Nachweismöglichkeit einer mangelnden Wirkung bei einem Individuum unter Berücksichtigung der Empfehlungen, Acetylcholinesterase-Hemmer bei guter Verträglichkeit fortlaufend zu geben, erfordert eine individualisierte medikamentöse Therapie. Diese sollte zum einen die Bestimmung des CYP2D6-Phänotyps umfassen, zum anderen eine Evaluation der Komedikation auf mögliche Interaktionen mit Donepezil und Galantamin auf Ebene der CYP-Enzyme.

QTc-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes

Nach der AZCERT- Skala wird Donepezil mit einem hohen Risiko für eine QTC-Zeit-Verlängerung und Torsade-de-pointes-Arrhythmien (TdP) klassifiziert. Auch unter Galantamin und Rivastigmin besteht das Potenzial einer QT-Verlängerung mit TdP-Risiko. Formal sind Kombinationen mit den beiden Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Citalopram und Escitalopram kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit einem hohen Risiko für QTc-Zeit-Verlängerung sollte generell vermieden werden, vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren.

Weitere Medikamente und Behandlungsansätze bei Alzheimer

Neben Cholinesterasehemmern gibt es weitere Medikamente, die bei der Behandlung von Alzheimer eingesetzt werden können:

• Memantin: Dieser Wirkstoff beeinflusst einen anderen Botenstoff im Gehirn: das Glutamat. Damit kann eine leichte Verbesserung der alltäglichen Fähigkeiten erreicht werden. Sinnvoll erscheint der Einsatz bei mittlerer bis fortgeschrittener Demenzerkrankung. Auch hier beginnt man (wie bei den Cholinesterasehemmern) die Behandlung mit kleinen Mengen, die dann langsam gesteigert werden, um die Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten.
• Ginkgo biloba: Einzelne Studien geben Hinweise, dass Ginkgo in der höchsten geprüften Dosierung (240 mg pro Tag) wirksam ist. Menschen mit leichter oder mittelschwerer Alzheimer-Demenz konnten dadurch alltägliche Verrichtungen wie Haushaltsarbeiten oder Körperpflege zumindest vorübergehend wieder besser bewältigen. Die Studien weisen auch darauf hin, dass Ginkgo in hoher Dosierung die Gedächtnisleistung verbessern und psychische Beschwerden lindern könnte. Allerdings ist unklar, wie groß dieser Effekt ist.

Da die vaskuläre Demenz durch viele kleine Schlaganfälle (die möglicherweise unbemerkt bleiben) ausgelöst werden kann, setzt man hier Medikamente ein, die einem erneuten Schlaganfall vorbeugen sollen (so genannte Sekundärprophylaxe). Dies kann man erfolgreich mit Wirkstoffen erreichen, die eine Gerinnung des Blutes bzw. die Verklumpung von Blutplättchen (Thrombozyten) hemmen und damit der Bildung von Blutgerinnseln und Schlaganfällen entgegen wirken (blutgerinnungshemmende Wirkstoffe).

• Acetylsalicylsäure (ASS): Obwohl nicht ganz klar ist, ob ASS die Beschwerden der Demenz verbessern kann, ist jedoch nachgewiesen, dass es das Auftreten neuer Schlaganfälle (und damit auch das Voranschreiten der Gehirnschädigung bei vaskulärer Demenz) verhindert oder vermindert. Häufigste Nebenwirkungen und Dosierung: Eine zu starke „Blutverdünnung“ kann zu Beschwerden des Magen-Darm-Traktes bis hin zu Magenblutungen und anderen Blutgerinnungsstörungen führen.
• Clopidogrel: Auch der Wirkstoff Clopidogrel gehört zu den blutgerinnungshemmenden Wirkstoffen und kann - wie Ticlopidin - z.B. eingesetzt werden, wenn die Einnahme von ASS nicht vertragen wird. Seine Wirkung ähnelt der von ASS. Clopidogrel wird z.T. auch mit ASS kombiniert. Häufigste Nebenwirkungen und Dosierung: Es können Magen-Darm-Störungen auftreten, gelegentlich Kopfschmerzen.
• Ticlopidin: Auch der Wirkstoff Ticlopidin gehört zu den blutgerinnungshemmenden Wirkstoffen und wird - wie Clopidogrel - eingesetzt, wenn die Einnahme von ASS nicht vertragen wird. Seine Wirkung ähnelt der von ASS. Häufigste Nebenwirkungen und Dosierung: Es können Magen-Darm-Störungen auftreten, gelegentlich allergische Hautreaktonen. Es können schwerwiegende Blutbildveränderungen auftreten, daher muss das Blut in den ersten drei Monaten der Einnahme alle 14 Tage untersucht werden.Vor allem wegen dieser Nebenwirkungen raten viele Experten eher von einer Anwendung ab.

Nicht-medikamentöse Behandlungen

Es gibt unabhängig von Medikamenten viele förderliche Bedingungen, die die Situation des Erkrankten und seiner Angehörigen erleichtern können - diese Bedingungen liegen einerseits im Bereich der Pflege und andererseits in der Gestaltung des häuslichen und sozialen Umfeldes. Dazu gehören körperliche und geistige Anregung, die auch durch bestimmte Behandlungsmethoden erreicht werden können. Alltagsnahes Trainieren einfacher Fähigkeiten ist Erfolg versprechend und kann das Leben für alle Beteiligten erleichtern. Probleme wie Blasenschwäche (Harninkontinenz), Wundliegen (Dekubitus) und Schwierigkeiten beim Essen und Schlucken stellen Angehörige vor große Probleme, bei denen sie Unterstützung benötigen. Diese so genannten nicht-medikamentösen Maßnahmen können in allen Stadien der Demenz eingesetzt werden. Behandlungsmethoden aus den Bereichen Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können bei Demenz hilfreich sein. Bei der Physiotherapie (=Krankengymnastik) werden Bereiche des Verhaltens und Erlebens, die bei Patienten betroffen sind, positiv beeinflusst. Bei der Ergo-therapie (=Beschäftigungstherapie) ist das Ziel die größtmögliche Selbstständigkeit im Alltags-leben. Hier werden Hilfen im Umgang mit Hilfsmitteln, z.B. auch Beratung zur Anpassung der Wohnung, vermittelt.

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