Chorea Huntington: Eine umfassende Darstellung

Die Chorea Huntington (HK), auch Huntington-Krankheit oder Morbus Huntington genannt, ist eine schwerwiegende, autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung des Gehirns. Sie ist gekennzeichnet durch eine Kombination aus Bewegungsstörung, kognitivem Abbau und psychiatrischen Auffälligkeiten. Die klassische Beschreibung der HK stammt von dem US-amerikanischen Arzt George Huntington, der 1872 bereits die entscheidenden klinischen Merkmale erfasste und das autosomal-dominante Vererbungsmuster erkannte.

Epidemiologie

Die Prävalenz der Huntington-Krankheit beträgt weltweit etwa 4-10 pro 100.000 Personen. In Europa gibt es schätzungsweise 30.000 bis 40.000 Betroffene, in Deutschland geht man von etwa 10.000 Betroffenen aus. Die HK kommt in allen ethnischen Gruppen vor, ist jedoch bei der europäischen Bevölkerung am stärksten verbreitet.

Historischer Hintergrund

George Huntington (1850-1916) begegnete bereits im Alter von acht Jahren zwei Frauen, die an dieser Krankheit litten. Er begleitete seinen Vater, einen Allgemeinarzt auf Long Island, New York. Die Patientinnen, Mutter und Tochter, waren stark abgemagert und bewegten sich windend und in gebeugter Haltung fort, wobei sie Grimassen schnitten. Nach seinem Medizinstudium analysierte Huntington die Patientenakten seines Vaters und Großvaters, studierte deren Aufzeichnungen über die Krankheit und erkannte als erster das Vererbungsmuster. Er selbst hielt die Krankheit zunächst für eine lokale Besonderheit. Seine Leistung bestand darin, Chorea Huntington als eigenständige, erblich bedingte Erkrankung zu identifizieren und von anderen Chorea-Formen abzugrenzen.

Ursachen und Vererbung

Die HK wird durch eine Mutation im HTT-Gen verursacht, welches auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 (4p16.3) lokalisiert ist. Es handelt sich um eine über das Normalmaß hinaus verlängerte, instabile Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Wiederholungssequenz. Diese Mutation führt im Genprodukt, dem Huntingtin-Protein (HTT), zu einer verlängerten Polyglutaminsequenz (PolyQ). Damit zählt die HK zu den Trinukleotidexpansionserkrankungen.

Das HTT-Gen enthält 67 Exone, die sich über 180 kb verteilen. Das CAG-Repeat befindet sich in Exon 1 an Aminosäureposition 18. Gesunde Personen weisen in der Regel 6 bis 35 CAG-Repeats auf, während bei Huntington-Patienten 36 bis über 200 Repeats zu finden sind. Allele zwischen 27 und 35 CAG-Repeats sind nicht mit Krankheitssymptomen assoziiert, bergen aber ein erhöhtes Risiko einer Expansion in den pathologischen Bereich für Nachkommen (Antizipation). Eine unvollständige Penetranz liegt im Bereich von 36 bis 39 CAG-Repeats vor. Beim Großteil der HK-Patienten liegt die Länge der CAG-Region bei über 39 Wiederholungen, was mit einer vollständigen Penetranz einhergeht.

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Die Instabilität der CAG-Wiederholungen während der Meiose führt zur Antizipation, insbesondere bei paternaler Vererbung, wo es zu einer Expansion der CAG-Repeats kommen kann. Die Länge der CAG-Region ist maßgeblich für die Ausprägung der Erkrankung verantwortlich und bestimmt zu etwa 42 bis 73 % das Erkrankungsalter. Je länger die CAG-Repeatsequenz, desto früher zeigen sich die ersten Symptome. Die restlichen 27 bis 58 % der Varianz im Erkrankungsalter werden von weiteren genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen beeinflusst. GWAS-Studien haben 3 Loci identifiziert, die signifikant mit einem früheren oder späteren Ausbruch der HK korrelieren.

Jedes Kind eines Elternteils, der das Huntington-Gen in sich trägt, hat eine 50:50 Wahrscheinlichkeit, das mutierte Gen zu erben. Wenn ein Kind das mutierte Gen ererbt, wird es die Krankheit irgendwann entwickeln. Dies geschieht normalerweise erst im Erwachsenenalter.

Pathophysiologie

Obwohl das HTT-Gen vor 25 Jahren entdeckt wurde, ist die genaue Funktion und Wirkungsweise von Huntingtin noch nicht vollständig bekannt. HTT wird ubiquitär exprimiert, besonders stark im Gehirn und im Hoden. Ein kompletter Knockout von HTT ist in Mäusen bereits in der Embryonalphase letal, was auf vitale Funktionen während der Embryonalentwicklung hindeutet. HTT besitzt neben der PolyQ-Kette auch eine PolyProlin-Domäne, nukleäre Import- und Exportsignale, multiple HEAT-Domänen und Aggregationsmotive. Es befindet sich hauptsächlich im Zytoplasma, aber auch in Zellmembranen und im Nukleus.

Verschiedene Mechanismen werden mit der HK-Pathogenese in Verbindung gebracht, darunter DNA-Reparatur, transkriptionelle Dysregulation, Mitochondriendysfunktion und Energiehaushalt, Autophagie, proteolytische Spaltung des HTT, intrazellulärer Transport von Vesikeln und Organellen und synaptische Transmission. Pathologische Repeatexpansionen führen zur ATG-unabhängigen Initiation der Transkription (RAN-Translation) von kurzen Mono- bis Oligopeptiden, den sogenannten RAN-Peptiden.

Neuropathologisch ist die HK durch eine globale Hirnatrophie gekennzeichnet, die striatal und kortikal besonders akzentuiert ist. Auf neuronaler Ebene sind charakteristischerweise die striatalen Projektionsneurone und die striatalen Interneurone besonders betroffen.

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Symptome

Der Symptombeginn der HK ist schleichend und setzt typischerweise zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr ein. Es sind aber auch erhebliche Abweichungen möglich. Fallberichte existieren über Erstmanifestationen vom ersten bis zum 80. Lebensjahr. Juvenile Erkrankungsfälle sind in der Regel paternal vererbte Mutationen. Der Verlauf selbst zieht sich meist über 15-20 Jahre hin und ist von schweren und zunehmenden körperlichen und geistigen Einschränkungen gekennzeichnet.

Klinisch ist die HK durch eine Kombination aus Bewegungsstörung, kognitivem Abbau und psychiatrischen Auffälligkeiten gekennzeichnet.

Motorische Symptome

Als neurologisches Kardinalsymptom wird häufig die Chorea angeführt, eine hyperkinetische Bewegungsstörung aus abrupt einsetzenden, kurzzeitigen, unregelmäßigen, distal betonten Entäußerungen. Anfangs werden diese oft in Verlegenheitsbewegungen eingebaut. Chorea ist jedoch kein obligates Symptom der HK, weshalb der Begriff „Chorea Huntington“ irreführend ist und nicht mehr verwendet werden sollte. Im Krankheitsverlauf wandelt sich das motorische Bild meist in eine Hypo- und Bradykinesie mit Rigor.

Erste Anzeichen der Huntington Krankheit können sein:

• Überbewegungen (Hyperkinesen, Chorea) oder Bewegungsverarmung (Hypokinese) der Arme, der Beine, im Gesicht
• Gleichgewichtsstörungen
• Beeinträchtigung der Feinmotorik oder ein Zittern

Im Verlauf der Huntington Krankheit können die unwillkürlichen Bewegungen zu Gehunfähigkeit führen. Es kann zu Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden kommen, so daß die Ernährung über einen Sonde nötig sein könnte.

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Psychiatrische Symptome

Die psychiatrischen Symptome sind in Schwere und Ausprägung sehr vielfältig und reichen von Reizbarkeit über Akzentuierung der Primärpersönlichkeit zu Depressivität, Zwangsstörungen und psychotischen Zuständen. Die psychiatrischen Symptome gehen den motorischen oft um Jahrzehnte voraus und verursachen initial im Allgemeinen wesentlich mehr Leidensdruck als die Bewegungsstörung.

Auch können psychiatrische Störungen wie Halluzinationen, Zwangsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen auftreten.

Kognitive Symptome

• Konzentrationsstörungen
• Gedächtnisstörungen
• Leistungseinschränkungen oder verminderte Belastbarkeit sowie Schlafstörungen

Manchmal entwickelt sich eine Demenz. Mit fortschreitendem Verlust von Nervenzellen im Gehirn gehen auch geistige Fähigkeiten verloren, wobei sich dies individuell verschieden äußern kann, etwa durch Interessensverlust, Konzentrationsstörungen und Vergesslichkeit. Die Urteilsfähigkeit schwindet, das Lernen und Planen fällt zunehmend schwer.

Juvenile HK (Westphal-Variante)

Treten HK-Symptome vor dem 16. Lebensjahr auf, spricht man von juveniler HK (Westphal-Variante). Auch bei adult Erkrankten finden sich allerdings Patienten mit vorwiegend bradykinetisch, dystonen Bewegungsstörungen oder Patienten, bei denen ein kognitiver Phänotyp im Vordergrund steht.

Spätform der HK

Die Spätform der HK ist mit ca. 20 % der Fälle etwas häufiger und zeigt einen vergleichsweise milden Verlauf.

Diagnose

Die Diagnosestellung der Morbus Huntington erfolgt mit Hilfe eine Gentests, der aus 5ml Blut des Patienten durchgeführt wird. Manchmal liegen zwar eindeutige Symptome der Erkrankung vor, der Gentest zeigt jedoch nicht die erwartete Mutation.

Für die klinische Diagnosestellung der HK wird der Nachweis eindeutiger motorischer Symptome gefordert, auch wenn sich vorher in der Regel unspezifische motorische und nicht motorische Symptome als Ausdruck eines Prodromalstadiums manifestieren, welche 12-15 Jahre vor eindeutig motorischen Symptomen auftreten können. Außerdem kann zur differentialdiagnostischen Diagnosesicherung bei der betreffenden Person die Huntington-Genmutation nachgewiesen werden. Bei einer positiven Familienanamnese, wie sie in >90 % der HK-Fälle vorliegt, ist die Diagnose auch als gesichert anzusehen, wenn bei mindestens einem Familienmitglied eine entsprechende Mutation nachgewiesen wurde.

Sollte eine Huntington-Mutation ausgeschlossen sein, sind entsprechend der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) eine Reihe von Differentialdiagnosen zu bedenken, auch Phänokopien bei Mutationen in anderen Genen. Die Liste weiterer Krankheiten mit choreatiformen Störungen beinhaltet andere genetische Krankheiten wie z.B. die Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson, die spinocerebelläre Ataxie Typ 1, 2, 3, 17, Friedrich Ataxie, Huntingon’s disease like-Erkrankungen, Neuroakanthozytose. Weitere Erkrankungen mit Chorea können entstehen u.a. infolge von Schlaganfällen, Schilddrüsenstörungen oder durch Einnahme von Medikamenten, die den Dopaminstoffwechsel beeinflussen.

Prädiktive Diagnostik

Grundsätzlich besteht seit der praktischen Verfügbarkeit des molekulargenetischen Nachweises der HK-Mutation auch die Möglichkeit asymptomatische Personen prädiktiv zu testen. Da die prädiktive Diagnostik derzeit reinen Informationscharakter und keine therapeutischen Konsequenzen hat, werden besondere Anforderungen gestellt, die vor einer genetischen Untersuchung erfüllt sein sollten. Dies ist in Deutschland seit 2010 im Gendiagnostikgesetz (GenDG) geregelt. In 1994 wurden erstmalig Richtlinien durch die „International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington’s Chorea“ für die prädiktive Testung aufgestellt und in einem Dokument des Europäischen Huntington Netzwerks revidiert.

Eine psychotherapeutische Betreuung sollte gewährleistet sein, muss aber vom Ratsuchenden nicht in Anspruch genommen werden. Es sollte eine begleitende Vertrauensperson benannt werden. Unter Umständen kann eine neurologische Untersuchung sinnvoll sein, um zu klären, ob der Ratsuchende symptomatisch oder asymptomatisch ist. Bei Problemen wie Diagnoseverschleppung oder Anosognosie sollten diese im Rahmen eines interdisziplinären Kolloquiums mit Humangenetikern, Neurologen und Psychologen besprochen werden.

Die prädiktive Diagnostik verläuft in mehreren Abschnitten (Erstberatung und ggf. weitere Nachberatungen, Blutabnahme und Ergebnismitteilung), wobei zwischen den einzelnen Abschnitten ausreichend Bedenkzeit und die Möglichkeit, vom Test Abstand zu nehmen, für den Ratsuchenden liegen sollte. Patientenautonomie ist eines der höchsten Güter in der Medizin, und das Recht auf informationelle Selbstbestimmung umfasst neben dem Recht auf Wissen auch ein Recht auf Nichtwissen. Dies ist im GenDG unter § 1 und § 9 festgeschrieben. In der Praxis ist es für den Arzt oft sehr schwierig, das Recht auf Wissen und das Recht auf Nichtwissen miteinander zu vereinbaren. Eine non-direktive Gesprächsstrategie hat sich bewährt, bei welcher der beratende Arzt nicht unidirektional Informationen kommuniziert, sondern ergebnisoffen aufklärt und dabei aufmerksam, entsprechend dem Bedarf des Ratsuchenden, dosiert.

Eine pränatale Diagnostik auf spätmanifestierende Erkrankungen ist in Deutschland nicht erlaubt (§ 15 Abs. 2 GenDG), dies schließt im Regelfall auch die Huntington-Erkrankung ein. Unklar bleibt auch nach Ansicht der Leitlinien der DGN die rechtliche Situation bei möglicher Frühmanifestation und hinsichtlich eines Prodromalstadiums der Erkrankung.

Therapie

Eine Heilung der Huntington-Krankheit gibt es derzeit nicht. Die Interventionsmöglichkeiten beschränken sich auf Symptomkontrolle und palliative Maßnahmen.

Symptomatische Behandlung

Patienten werden symptomatisch behandelt, d.h. man versucht die einzelnen Symptome zu lindern:

• Überbewegungen werden mit Dopaminrezeptorantagonisten (Tiaprid), Dopamin-entspeicherern (Tetrabenazin) oder atypischen Antipsychotika behandelt.
• Minderbewegungen können mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Die Depression kann mit beispielsweise Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Dopamin-Rezeptorantagonisten behandelt werden.
• Vermehrte Reizbarkeit, Aggressivität oder Psychosen können mit atypischen Neuroleptika häufig gut kontrolliert werden.
• Gegen einen drohenden Gewichtsverlust wird eine hochkalorische Ernährung mit bis zu 6 bis 8 Mahlzeiten pro Tag empfohlen.
• Wichtig sind regelmäßige Anwendungen mittels Physiotherapie, Logopädie oder Ergotherapie.

Da derzeit keine neuroprotektiven Wirkstoffe zur Behandlung der Huntington-Erkrankung zur Verfügung stehen, kommt es im Verlauf der Erkrankung unweigerlich zu einem zunehmenden Verlust der Nervenzellen im Striatum, aber auch im Cortex und im Hirnstamm.

Zukünftige Therapieansätze

Da die genetische Ursache der HK eindeutig geklärt ist, stellen Strategien zur Hemmung der Bildung von Huntington-Genprodukten besonders vielversprechende Therapieperspektiven dar. Eine erste entsprechende klinische Phase I/IIa ASO-Studie hat aktuell sehr ermutigende Ergebnisse gezeigt. Am weitesten entwickelt ist zurzeit die nicht allelspezifische „Stummschaltung“ („silencing“) des Huntingtin-Genlokus mittels intrathekaler Gabe von Antisense-Oligonukleotiden. Die Ergebnisse dieser Phase I/II-Studien sind noch nicht im Peer-Review-Prozess publiziert worden, aber in Pressemitteilungen wurde mitgeteilt, dass eine Senkung der Huntingtin-Spiegel im Liquor erreicht wurde. Die Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten haben dazu geführt, dass eine Phase-III-Wirksamkeitsstudie aufgelegt wird. Die Behandlung monogenetischer Erkrankungen im Allgemeinen und der Huntington-Krankheit im Speziellen steht durch die Entwicklung von genspezifischen Therapieansätzen vor einem möglichen Umbruch.

Ein weiterer Ansatz ist die Tiefe Hirnstimulation mit experimenteller Implantation eines Hirnschrittmachers.

Psychosoziale Unterstützung

Psychologische und psychosoziale Maßnahmen sind notwendig. Weiter gibt es Selbsthilfegruppen wie z.B. die Deutsche Huntington Hilfe. Patienten und Angehörige können sich in das Europäische Huntington-Netzwerk einschließen lassen.

Tiermodelle in der Forschung

Die Entdeckung der ursächlichen Mutation hat zur Entwicklung einer Reihe von Maus- und Rattenmodellen für die HK geführt und ermöglichte so die Aufdeckung potenzieller Pathogenesemechanismen und mögliche Ansatzpunkte für eine Therapie. Die meisten dieser transgenen Tiermodelle haben große CAG-Repeats (>80 CAGs), die beim Menschen mit der juvenilen Form der HK einhergehen. Die R6/2 Maus gehört in diese Kategorie und exprimiert ein kurzes N‑terminales Fragment von Huntingtin mit ca. 150 CAG-Wiederholungen. Aufgrund seines sehr schnell auftretenden und fulminanten, aber gut reproduzierbaren Phänotyps, ist dieses HK-Modell das am häufigsten verwendete für präklinische und pathogenetische Studien.

Mausmodelle mit CAG-Repeats im Bereich der häufigsten adulten Form der HK und sogenannte Knock-in-Modelle, die das mutierte HTT im endogenen Lokus tragen und damit genetisch gesehen exakter sind, entwickeln hingegen nur wenige oder gar keine Symptome wie motorische Defizite oder neuropathologische Veränderungen. Um Tiermodelle zu entwickeln, die möglichst nahe die menschliche Erkrankung widerspiegeln, wurden daher auch transgene Tiermodelle in anderen Spezies generiert. So hat die Ratte z. B. einige Vorteile gegenüber der Mause (u. a. besser geeignet für Bildgebung und neurophysiologische Untersuchungen), und es wurden bisher zwei Rattenmodelle für die HK veröffentlicht, u. a. ein transgenes Rattenmodell, welches Volle-Länge mutiertes HTT exprimiert. Dieses Rattenmodell zeigt einen HK-ähnlichen Phänotyp mit motorischen und kognitiven Defiziten sowie charakteristischen neuropathologischen Auffälligkeiten. Da die bisherigen Nagermodelle aber keine deutliche Neurodegeneration aufweisen und beträchtliche physiologische Unterschiede allein in der Größe des Gehirns zum Menschen bestehen, wurden größere Tiermodelle für die HK u. a. im Schwein, Schaf und nicht humanen Primaten entwickelt. Bemerkenswerweise zeigte ein vor Kurzem generiertes Knock-in Minipig-Modell für die HK eine selektive Neurodegeneration im Striatum.

Forschungserfolge

Wissenschaftler:innen der Universität Bremen haben mit internationalen Partner:innen den Mechanismus aufgeklärt, mit dem das mutierte Huntingtinprotein in Schach gehalten werden kann. Sogenannte körpereigene Proteinfaltungshelfer ermöglichen, dass Proteine ihre richtige Struktur einnehmen und bewahren, um ihre vielfältigen Funktionen ausüben zu können. Mit der Methode Crosslinking Massenspektrometrie konnte die Interaktion zwischen Proteinfaltungshelfer und mutiertem Huntingtin besser verstanden werden. Die Ingenieur:innen haben für uns die Bindung zwischen den Proteinfaltungshelfern und dem mutierten Huntingtinprotein am Computer simuliert, und wir konnten die Modellierungen dann wiederum in unserem Labor experimentell mit gereinigten Proteinen und in Zellkulturen validieren.

Bedeutung von Selbsthilfegruppen

Der Austausch in Selbsthilfegruppen ist sehr hilfreich, wo man sich gegenseitig Tipps für die Alltagsgestaltung gibt und sich rechtlich beraten lassen kann.

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