Chorea Huntington Studien: Fortschritte und Herausforderungen in der Therapie

Einführung

Die Huntington-Krankheit, auch bekannt als Chorea Huntington oder Huntington-Krankheit, ist eine seltene, erblich bedingte neurodegenerative Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch fortschreitende motorische, kognitive und psychiatrische Symptome. Trotz intensiver Forschung gibt es bis heute keine Heilung. Die aktuellen Therapieansätze konzentrieren sich hauptsächlich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen. In den letzten Jahren gab es jedoch vielversprechende Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapieansätze, insbesondere im Bereich der Gentherapie und der Genforschung.

Aktuelle Fortschritte in der Gentherapie

Eine aktuelle Meldung vom 26. September 2025 aus London berichtet über eine experimentelle Gentherapie, die den Verlauf der Huntington-Krankheit verlangsamen kann. Britische Forschende und ein US-niederländisches Pharmaunternehmen haben gemeinsam ein neues Behandlungsverfahren entwickelt. Die noch nicht unabhängig begutachteten Befunde basieren auf einer Studie mit 29 Patienten, deren gesundheitliche Entwicklung nach der Behandlung über drei Jahre beobachtet wurde. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe war der Krankheitsverlauf bei diesen Patienten um 75 Prozent verlangsamt. Als Maßkriterium diente die „Unified Huntington’s Disease Rating Scale“, die zur Quantifizierung der Symptomatik der Huntington-Erkrankung verwendet wird. Zudem deuteten die Werte eines Biomarkers, der den Verlust von Nervenzellen widerspiegelt, auf eine wirksame Behandlung hin.

Funktionsweise der Gentherapie

Die nun erprobte Therapie setzt direkt am Auslöser der Huntington-Krankheit an: einer defekten Form des Proteins „Huntingtin“. In einem mehrstündigen Eingriff wurden den Patienten maßgeschneiderte Viren ins Gehirn injiziert. Diese Viren dienen als „Genfähren“, die in die Gehirnzellen den Bauplan für spezielle RNA-Moleküle dauerhaft einschleusen. Diese RNA-Moleküle sollen sich dann mit anderen Molekülen verbinden, die Vorläufer des fehlerhaften Huntingtin sind. Die molekularen Aggregate werden dann von einem Enzym abgebaut, wodurch fehlerhaftes Huntingtin erst gar nicht entsteht. Das Ziel ist eine lebenslange Wirkung nach einer einmaligen Behandlung.

Erste Einschätzungen und Perspektiven

PD Dr. Patrick Weydt, Vorsitzender des Europäischen Huntington Netzwerks (EHDN), Leiter der „Huntington-Ambulanz“ am Uniklinikum Bonn und Forscher am DZNE, kommentierte die Entwicklung als „überraschend gute Zwischenergebnisse eines sehr vielversprechenden Therapieansatzes“ und bezeichnete sie als „sicher die besten Nachrichten seit Jahren auf diesem Gebiet“.

Neue genetische Erkenntnisse durch Hirnorganoide

Forschende aus Berlin und Düsseldorf haben mithilfe von Hirnorganoiden ein neues Gen entdeckt, das mit dem Fortschreiten von Chorea Huntington in Verbindung steht. Das Gen CHCHD2, so der Name, trägt möglicherweise viel früher als bisher angenommen zu Anomalien im Gehirn bei, wie in „Nature Communications“ berichtet wurde.

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Die Rolle von CHCHD2

Erstmals haben Forschende das Gen CHCHD2 mit Chorea Huntington in Verbindung gebracht und es als mögliches therapeutisches Ziel identifiziert. In einem Hirnorganoid-Modell der Erkrankung wurde festgestellt, dass Mutationen im Huntington-Gen HTT auch CHCHD2 beeinflussen. CHCHD2 spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Mitochondrienfunktion. Mitochondrien sind die Strukturen in den Zellen, die Energie produzieren.

Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung

Dr. Pawel Lisowski von der Arbeitsgruppe „Quantitative Stammzell-Biologie“ am Max Delbrück Center betont, dass Chorea Huntington die frühe Entwicklung des Gehirns durch Defekte beeinträchtigen kann, die mit mitochondrialer Fehlfunktion zusammenhängen. Das Organoidmodell deutet darauf hin, dass HTT-Mutationen die Gehirnentwicklung noch vor dem Auftreten klinischer Symptome schädigen. Daher sei es sehr wichtig, diese spät auftretende neurodegenerative Erkrankung früh zu erkennen, ergänzt Selene Lickfett von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU).

Bedeutung von Hirnorganoiden

Ein Organoid ist eine dreidimensionale, organähnliche Struktur, die Forschende im Labor aus Stammzellen entwickeln. Bei Chorea Huntington werden im Huntington-Gen HTT die drei Buchstaben für die Nukleotide Cytosin, Adenin, Guanin (CAG) ungewöhnlich oft wiederholt. Menschen mit 35 oder weniger Wiederholungen gehören im Allgemeinen nicht zur Risikogruppe, während 36 oder mehr Wiederholungen auf die Krankheit hindeuten. Je größer die Anzahl an Wiederholungen, desto früher treten die Symptome der Krankheit auf, erklärt Dr. Jakob Metzger vom Max Delbrück Center.

Therapieansätze durch Genomeditierung

Um die Auswirkungen von Mutationen im HTT-Gen auf die frühe Gehirnentwicklung zu studieren, nutzte Lisowski Varianten der CRISPR-Cas9-Geneditierungstechnik, um gesunde, induzierte pluripotente Stammzellen so zu modifizieren, dass sie eine große Anzahl an CAG-Wiederholungen enthielten. Aus den genetisch veränderten Stammzellen züchteten die Forschenden dann Hirnorganoide, die menschlichen Gehirnen in einem frühen Stadium der Entwicklung ähneln. Bei der Analyse der Genexpressionsprofile der Organoide in den verschiedenen Entwicklungsstadien stellten sie fest, dass das CHCHD2-Gen durchgehend unterexprimiert war, was wiederum den Stoffwechsel der neuronalen Zellen reduzierte.

Wiederherstellung der CHCHD2-Funktion

Die Forschenden konnten die schädigende Wirkung auf die neuronalen Zellen rückgängig machen, indem sie die Funktion des CHCHD2-Gens wiederherstellten. Dies deutet darauf hin, dass die Pathologie im Gehirn bereits beginnt, lange bevor sie in der Klinik in Erscheinung tritt.

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Implikationen für therapeutische Strategien

Die vorherrschende Meinung ist, dass die Krankheit als Degeneration reifer Neuronen verläuft, sagt Professor Alessandro Prigione von der HHU. Wenn sich die Veränderungen im Gehirn jedoch bereits früh im Leben entwickeln, müssen therapeutische Strategien möglicherweise zu viel früheren Zeitpunkten ansetzen.

Weitreichende Implikationen

Die Ergebnisse der Studie könnten weitreichende Implikationen für die Entwicklung neuer Therapieansätze haben. Strategien zur Genomeditierung, insbesondere solche, die die CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen entfernen, sind vielversprechend und könnten einige dieser Entwicklungsdefekte rückgängig machen. Ein weiterer potenzieller Ansatz für Therapien wäre es, die CHCHD2-Genexpression zu erhöhen. Die Ergebnisse könnten auch breitere Anwendung bei anderen neurodegenerativen Krankheiten finden.

FDA-Bedenken bei der Zulassung von AMT-130

Im September 2025 wurde über eine Studie berichtet, in der die experimentelle Gentherapie AMT-130 das Fortschreiten der Erkrankung durchschnittlich um 75 Prozent verlangsamt haben soll. Das niederländische Unternehmen uniQure, das AMT-130 entwickelt hat, wollte dafür im kommenden Jahr die Zulassung in den Vereinigten Staaten beantragen. Die FDA hatte ihr bereits den sogenannten Breakthrough-Therapy-Status gewährt.

Kehrtwende der FDA

Anfang November teilte uniQure jedoch mit, dass die FDA die Daten aus den bisherigen Studien zu AMT-130 nicht länger als ausreichend für das Einreichen eines Zulassungsantrags erachtet. Wie es weitergeht, ist derzeit noch unklar. Das Unternehmen erklärte, „dringend mit der FDA in Kontakt“ treten zu wollen, um einen Weg für eine beschleunigte Zulassung von AMT-130 zu finden.

Symptomatische Behandlung von Chorea Huntington

Chorea Huntington wird durch einen Fehler im Erbgut ausgelöst, der sowohl die Bewegungsfähigkeit als auch die Persönlichkeit der Erkrankten dramatisch verändert. Medikamente können die Symptome lindern, ursächlich kann die Krankheit jedoch nicht behandelt werden. Huntington zeigt sich meist im Alter zwischen 30 und 50 Jahren, in seltenen Fällen aber auch schon im Kindesalter.

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Hoffnung auf einen Wendepunkt

Nach der Veröffentlichung der Studie zu AMT-130 im September hatten sich Expertinnen und Experten in verschiedenen Medien sehr hoffnungsvoll geäußert: Die Ergebnisse seien ein historischer Fortschritt und könnten ein Wendepunkt bei der Behandlung der Krankheit sein, sollten sie sich in weiteren Studien bestätigen. Von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA hat AMT-130 den Status einer Orphan Medicinal Product Designation erhalten.

Epidemiologische Studie zu genetischen Variationen

Es handelt sich um eine nichtmedikamentöse Studie, in der untersucht werden soll, welche Arten von genetischen Variationen, so genannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), bei Menschen vorhanden sind, die ein Huntingtin-Gen mit einer erweiterten CAG-Mutation tragen, und ob diese genetischen Variationen in bestimmten Teilen der Welt häufiger vorkommen. Nach Unterzeichnung des ICF werden den Teilnehmern Fragen zu ihrem Gesundheitszustand und ihren Medikamenten gestellt, und es wird eine Blutprobe entnommen. Die Gesamtdauer der Studie für die Teilnehmer wird voraussichtlich 1 Tag betragen.

Allelselektives Targeting des mHTT-Transkripts

Das Huntington-Gen (HTT) verursacht die Huntington-Krankheit (Huntington‘s Disease, HD). Allelselektives Targeting des mHTT-Transkripts bietet einen selektiven Ansatz für die HD-Therapie und hat den potenziellen Vorteil, dass die wtHTT-Expression intakt bleibt. Ein Ansatz besteht darin, spezifische Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) ins Visier zu nehmen, die auf dem mHTT-Allel zu finden sind. Obwohl es nicht möglich sein wird, mit einem einzelnen Ziel-SNP alle HD-Patienten zu behandeln, wird das ultimative Ziel für die HD-Wissenschaftler in Zukunft darin bestehen, über ein Panel aus allelspezifischen Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) zu verfügen, die aggregiert eine therapeutische Option für die Mehrheit der HD-Patienten bieten.

Studiendesign und -ablauf

Für die Teilnahme an dieser epidemiologischen Studie ist ein eintägiger Besuch am Prüfzentrum erforderlich. Die Teilnehmer werden von HD-Kliniken rekrutiert und werden gebeten, Fragen zu ihrer Demographie, einschließlich Geschlecht, Alter, Rasse und ethnischer Zugehörigkeit, sowie zu ihrer medizinischen und medikamentösen Vorgeschichte zu beantworten. Die Teilnehmer müssen vor der Durchführung studienbezogener Verfahren oder Datenerhebungen eine Patienteninformation und Einwilligungserklärung unterzeichnen. Nach Einholung einer schriftlichen Patienteninformation und Einwilligungserklärung zu Beginn erhält der Teilnehmer eine Teilnehmer-Identifikationsnummer. Am Ende des Besuchs wird eine Blutprobe entnommen, um Tests mit einem Sequenzierungsassay zu ermöglichen, der speziell für die Phasenbestimmung von SNPs auf den wtHTT- und mHTT-Allelen konzipiert ist. Wenn die Ergebnisse der epidemiologischen Studie zeigen, dass die Teilnehmer die Eignungskriterien für zukünftige interventionelle klinische Studien von Roche zur Huntington-Krankheit erfüllen können, sobald und falls diese verfügbar werden, können der Prüfarzt oder zugehörige Mitarbeiter am Prüfzentrum den Patienten die Möglichkeit zur Teilnahme an diesen Studien anbieten.

20-jähriges Bestehen des Europäischen Huntington-Netzwerks

Vom 12.-14. September trafen sich in Straßburg Medizinerinnen und Wissenschaftlerinnen zum 20-jährigen Bestehen des Europäischen Huntington-Netzwerks, um die Erforschung der seltenen Huntington-Krankheit voranzutreiben. Das Netzwerk wurde im Jahr 2004 von Prof. Dr. G. B. Landwehrmeyer mitgegründet und unterstützt seitdem die Forschung und klinische Entwicklung auf allen Ebenen - von der Grundlagen- und angewandten Wissenschaft bis hin zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien.

Ziele des EHDN

Ziel des gemeinnützigen Forschungsnetzwerks EHDN ist es in erster Linie, die Forschung an der Huntington-Krankheit zu fördern und die Durchführung von klinischen Studien zu erleichtern. Derzeit gibt es noch keine Heilung der Krankheit, so Prof. Dr. Landwehrmeyer. Die einzelnen Symptome können aber durch Therapien und Medikamente gelindert und die Lebensqualität der Betroffenen dadurch verbessert werden. Um die neuesten Forschungserkenntnisse zu diskutieren, Expert*innen an einen Tisch zu bringen und Betroffenen eine Plattform zu geben, veranstaltet das EHDN alle zwei Jahre eine wissenschaftliche Konferenz.

Einblicke in Forschungsansätze

Die Konferenz in Straßburg ermöglichte Einblicke in verschiedenste Forschungsansätze, wie z.B. der Stummschaltung des mutierten Gens, oder der Gentherapie. Für einige der Ansätze laufen momentan bereits Studien am Menschen, mit deren Ergebnissen in den nächsten Jahren gerechnet wird. Insgesamt wurden in Straßburg mehr als 1.200 Teilnehmer*innen empfangen. Die nächste Konferenz für 2026 ist bereits in Planung und wird in Krakau, Polen, stattfinden.

ENROLL-HD-Beobachtungsstudie

Die „ENROLL-HD-Beobachtungsstudie“ wird mit international über 20.000 Patient*innen durchgeführt, um die Erkrankung vollständig verstehen und die Versorgung und Therapieentwicklung verbessern zu können. Die an der ENROLL-Studienteilnehmenden werden einmal im Jahr auf Zeichen der Huntington Krankheit untersucht. Mithilfe von Befragungen und kognitiven wie motorischen Tests dokumentiert das medizinische Fachpersonal dort die anfangs kaum merklichen Symptome und den Verlauf der Huntington-Krankheit. Mit den Daten kann man verstehen, wie die Erkrankung typischerweise verläuft und ist optimal vorbereitet Therapiestudien hocheffizient durchzuführen und auszuwerten.

Ursachen, Symptome und Diagnose von Chorea Huntington

Morbus Huntington ist eine genetisch bedingte (erbliche) Krankheit. Das bedeutet: Sie kann von einer Generation an die nächste weitergegeben werden. Gene bestehen aus einer langen Kette chemischer Bausteine. Bei Betroffenen des Morbus Huntington gibt es zu viele dieser Bausteine, nämlich des Bausteins CAG, an einer bestimmten Stelle des Chromosoms Vier. Das Eiweiß, das durch dieses Gen verschlüsselt wird, funktioniert nicht richtig und führt schließlich zu den Symptomen der Huntington Krankheit. Jedes Kind eines Elternteils, der das Huntington Gen in sich trägt, hat eine 50:50 Wahrscheinlichkeit, das mutierte Gen vererbt zu bekommen. Hat ein Kind das mutierte Gen ererbt, wird es die Krankheit irgendwann entwickeln. Dies geschieht normalerweise erst im Erwachsenenalter.

Symptome der Huntington-Krankheit

Erste Anzeichen der Huntington Krankheit können sein:

• Überbewegungen (Hyperkinesen, Chorea) oder Bewegungsverarmung (Hypokinese) der Arme, der Beine, im Gesicht
• Gleichgewichtsstörungen
• Beeinträchtigung der Feinmotorik oder ein Zittern
• Verhaltensauffälligkeiten wie ein aggressives oder enthemmtes Verhalten
• Zurückgezogenheit, Antriebsarmut, Lustlosigkeit, emotionale Labilität, Depression
• Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Leistungseinschränkungen oder verminderte Belastbarkeit sowie Schlafstörungen

Auch können psychiatrische Störungen wie Halluzinationen, Zwangsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen auftreten. Im Verlauf der Huntington Krankheit können die unwillkürlichen Bewegungen zu Gehunfähigkeit führen. Es kann zu Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden kommen, so daß die Ernährung über einen Sonde nötig sein könnte. Manchmal entwickelt sich eine Demenz.

Diagnoseverfahren

Die Diagnosestellung der Morbus Huntington erfolgt mit Hilfe eine Gentests, der aus 5ml Blut des Patienten durchgeführt wird. Manchmal liegen zwar eindeutige Symptome der Erkrankung vor, der Gentest zeigt jedoch nicht die erwartete Mutation. Die Liste weiterer Krankheiten mit choreatiformen Störungen beinhaltet andere genetische Krankheiten wie z.B. die Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson, die spinocerebelläre Ataxie Typ 1, 2, 3, 17, Friedrich Ataxie, Huntingon’s disease like-Erkrankungen, Neuroakanthozytose. Weitere Erkrankungen mit Chorea können entstehen u.a. infolge von Schlaganfällen, Schilddrüsenstörungen oder durch Einnahme von Medikamenten, die den Dopaminstoffwechsel beeinflussen.

Statistische Daten

In Europa geht man von 6 bis 12 Betroffenen auf 100.000 Einwohner aus. In Deutschland rechnet man mit rund 10.000 Menschen, die von Morbus Huntington betroffen sind und weiteren 50.000, die das Risiko tragen, die Krankheitsanlage geerbt zu haben, weil ein Elternteil von der Huntington Krankheit betroffen ist (oder war). Bei den meisten Betroffenen tritt die Krankheit im mittleren Erwachsenenalter auf, allerdings erfolgt bei 10% der Krankheitsausbruch bereits vor dem 20. Lebensjahr (juvenile Huntington Krankheit), bei weiteren 10% nach dem 55. Lebensjahr. Männer und Frauen können das Gen gleichermaßen erben und damit die Krankheit entwickeln. Die HK kommt in allen ethnischen Gruppen vor, ist jedoch bei der europäischen Bevölkerung am stärksten verbreitet. In ca. 5 bis 10% der Huntington-Genträger sind Spontanmutationen für die Genveränderung verantwortlich.

Symptomatische Therapieansätze

Eine Heilung der Huntington-Krankheit gibt es derzeit nicht. Patienten werden symptomatisch behandelt, d.h. man versucht die einzelnen Symptome zu lindern:

• Überbewegungen werden mit Dopaminrezeptorantagonisten (Tiaprid), Dopamin-entspeicherern (Tetrabenazin) oder atypischen Antipsychotika behandelt.
• Minderbewegungen können mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Die Depression kann mit beispielsweise Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Dopamin-Rezeptorantagonisten behandelt werden.
• Vermehrte Reizbarkeit, Aggressivität oder Psychosen können mit atypischen Neuroleptika häufig gut kontrolliert werden.
• Gegen einen drohenden Gewichtsverlust wird eine hochkalorische Ernährung mit bis zu 6 bis 8 Mahlzeiten pro Tag empfohlen.

Wichtig sind regelmäßige Anwendungen mittels Physiotherapie, Logopädie oder Ergotherapie. Da derzeit keine neuroprotektiven Wirkstoffe zur Behandlung der Huntington-Erkrankung zur Verfügung stehen, kommt es im Verlauf der Erkrankung unweigerlich zu einem zunehmenden Verlust der Nervenzellen im Striatum, aber auch im Cortex und im Hirnstamm. Man versucht, diesen Zellverlust über Transplantation von Stammzellen in das Gehirn hinein auszugleichen. Ein weiterer Ansatz ist die Tiefe Hirnstimulation mit experimenteller Implantation eines Hirnschrittmachers. Psychologische und psychosoziale Maßnahmen sind notwendig. Weiter gibt es Selbsthilfegruppen wie z.B. die Deutsche Huntington Hilfe. Patienten und Angehörige können sich in das Europäische Huntington-Netzwerk einschließen lassen.

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