Hereditäre Ataxie: Symptome und Ursachen

Ataxien sind Störungen der Bewegungsabläufe, die auf Fehlfunktionen im peripheren Nervensystem, im Rückenmark oder im Gehirn zurückgehen. Diese Koordinationsschwierigkeiten verschiedener Muskelgruppen können erblich bedingt sein. Man unterscheidet zwischen nicht-erblichen und erblichen Formen der Ataxie.

Was ist Ataxie?

Der Begriff "Ataxie" stammt aus dem Griechischen (Аταξία) und bedeutet Unordnung oder Unregelmäßigkeit. In der medizinischen Nomenklatur bezeichnet er eine mangelhafte Koordination von Bewegungen, die sich in Ungeschicklichkeit der Hände, gestörten Zielbewegungen von Armen und Beinen, mangelhafter Koordination der Augenbewegungen sowie Störungen der Standfestigkeit und des Ganges äußert. Diese Ungeschicklichkeit ist nicht auf eine Muskelschwäche zurückzuführen.

Für koordinierte Bewegungen ist das Kleinhirn von wesentlicher Bedeutung. Es empfängt Informationen aus dem Großhirn, dem Hirnstamm, dem Gleichgewichtsorgan im Innenohr sowie aus der Körperperipherie, d.h. aus Sensoren in Muskeln, Sehnen und Gelenken. Die peripheren Nerven und die Strangsysteme im Rückenmark leiten die Informationen aus der Körperperipherie zum Kleinhirn. Eine Ataxie kann entstehen, wenn das Kleinhirn nicht richtig funktioniert oder die notwendigen Informationen nicht erhält.

Bei den Heredo-Ataxien liegen meist Schädigungen vor, die sowohl das Kleinhirn als auch seine Verbindungen betreffen, wenn auch in unterschiedlichen Relationen zueinander. Wenn allein oder schwerpunktmäßig die Informationen aus Armen und Beinen nicht normal geleitet werden, spricht man von einer sensorischen Ataxie. Dann sind auch deutliche Störungen der Sensibilität, insbesondere des Lagesinns, nachweisbar. Die Symptomatik verschlechtert sich besonders, wenn die optische Kontrolle fehlt.

Formen der Ataxie

Ataxie ist der Oberbegriff für unterschiedliche Bewegungsstörungen. Abhängig von den Ursachen, der Lokalisation und der Art der betroffenen Bewegung gibt es unterschiedliche Formen von Ataxie.

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Man unterscheidet Ataxien entweder nach ihrer Ursache, Lokalisation im zentralen Nervensystem (ZNS) oder nach der Art der betroffenen Bewegung.

• Nach Ursachen:

  • Störungen im zentralen Nervensystem (ZNS): Hier gibt es genetisch bedingte und erworbene Ataxien.
  • Störungen im peripheren Nervensystem (PNS)

• Nach der Lokalisation im zentralen Nervensystem:

  • Zerebelläre Ataxie: Krankhafte Veränderungen im Kleinhirn (Zerebellum) sind die Ursache.
  • Spinale Ataxie: Krankhafte Veränderungen im Rückenmark sind die Ursache.

• Unterscheidung nach Art der betroffenen Bewegung:

  • Rumpfataxien
  • Gangataxien
  • Standataxien
  • Zeigeataxien
  • Gliedmaßenataxien
  • Optische Ataxien
  • Sprechataxien

Klinisch kann man langsam fortschreitende Ataxien (SCA) von episodischen Ataxien (EA) unterscheiden. Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken. SCA steht dabei für „spinozerebelläre Ataxie“, wobei „spino“ für das Rückenmark steht und „cerebelläre“ für das Kleinhirn, weil bei vielen Erkrankungen neben dem Kleinhirn auch Bahnen im Rückenmark betroffen sind.

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Ursachen von hereditären Ataxien

Heredo-Ataxien sind eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die das Nervensystem betreffen und zu fortschreitenden Bewegungsstörungen führen. Der Begriff "Heredo" verweist auf die erbliche Natur dieser Erkrankungen, während "Ataxie" sich auf Koordinationsstörungen bezieht, die aus einer Beeinträchtigung der Steuerung der Muskelbewegungen resultieren. Mittlerweile sind eine Vielzahl unterschiedlicher Ataxien-Arten bekannt, die je nach erkrankter Person und spezifischem Typ variieren können. Heredo-Ataxien sind insgesamt sehr seltene Erkrankungen.

Bei den erblichen Ataxien kann es sich um dominant vererbte Ataxien handeln, die von einer Generation an die nächste vererbt werden. Die Patienten wissen häufig, dass die Krankheit in der Familie vorkommt. Unter den dominant vererbten Ataxien ist die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) am häufigsten. Sie wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt und beginnt üblicherweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr.

Sind die Eltern nicht betroffen, aber deren Kind oder mehrere Geschwisterkinder erkrankt, handelt es sich um eine rezessiv vererbte Ataxie: Das heißt, dass die Eltern beide nur jeweils Träger der krankmachenden Erbanlage sind, die Krankheit aber bei ihnen nicht zum Ausbruch kommt. Damit das Kind erkrankt, müssen beide Elternteile die Genveränderungen vererben. Unter allen rezessiven Ataxien kommt die Friedreich-Ataxie am häufigsten vor. Sie beginnt in der Kindheit bzw. Pubertät: Die Eltern der Betroffenen sind gesund, während bei den Betroffenen, die sich vorher altersentsprechend entwickelt haben, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen auftreten. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Gehen und Stürzen.

Autosomal-rezessive Ataxien mit Beteiligung des Kleinhirns (= autosomal-rezesssive cerebelläre Ataxien, ARCAs) sind dadurch definiert, dass in einem Gen auf beiden Genkopien Genveränderungen (Mutationen) vorliegen - und nicht nur eine Genkopie mutiert ist, wie bei den autosomal-dominanten Ataxien. In der Regel wird jeweils eine der beiden Genveränderungen vom Vater und eine von der Mutter vererbt. ARCAs entstehen - wie auch autosomaldominante Ataxien - ebenfalls aus dem Abbau bzw.

Genetische Vererbung erfolgt in unterschiedlichen Mustern und hat weitreichende Auswirkungen auf die Ausprägung genetischer Merkmale und Krankheiten. Hierbei kann unterschieden werden in verschiedene Erbgänge: Die Vererbung von Genen auf den Nicht-Geschlechtschromosomen (Autosomen) kann im homozygoten oder heterozygoten Zustand erfolgen, wobei im letzteren Fall das Vorliegen von Mutationen zu dominanten oder rezessiven Erbkrankheiten führen kann. Geschlechtsgebundene Gene, vor allem auf dem X-Chromosom, zeigen spezifische Muster, die das Risiko für Erkrankungen bei Männern und Frauen unterschiedlich beeinflussen.

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Bei Ataxien ohne bekannten Genlocus oder Genmutation konnte die genetische Ursache noch nicht identifiziert werden. Trotz der klinischen Diagnose einer Ataxie konnten bisher keine spezifischen genetischen Marker, also Mutationen in bestimmten Genen oder Genloci, gefunden wurden. Diese Art von Ataxie kann sporadisch auftreten, das heißt, ohne erkennbare familiäre Häufung, oder es gibt eine familiäre Häufung, aber keine bekannte genetische Ursache. Die Forschung zur genetischen Grundlage dieser Ataxien ist jedoch in vollem Gange.

Friedreich-Ataxie (FA)

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist die häufigste vererbbare Ataxie. Die Häufigkeit beträgt etwa 1 zu 50.000. Etwa 3 bis 4 von 100.000 Einwohnern in Deutschland sind betroffen, weltweit sind es ca.

Die Friedreich-Ataxie ist eine seltene, degenerative Multisystemerkrankung, das bedeutet, dass mehrere Körper-Systeme betroffen sind. Die ersten Symptome der Friedreich-Ataxie treten am häufigsten um die Pubertät herum auf, seltener in der frühen Kindheit und in einigen Fällen erst später im Leben.

Typische Anzeichen der Friedreich-Ataxie sind Gleichgewichtsprobleme, Muskelabbau, Sprachstörungen und manchmal Herzprobleme. Die Friedreich-Ataxie betrifft nicht nur das Rückenmark, sondern mehrere Körpersysteme - sie gilt daher als Multisystemerkrankung. Auch das Herz kann betroffen sein (Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen). Viele Betroffene zeigen zudem Wirbelsäulenverkrümmungen oder Hohlfüße.

Die Erkrankung wird durch eine Veränderung in einem bestimmten Gen ausgelöst, das 1996 entdeckt wurde. Nur wenn ein Kind von beiden Eltern ein defektes Gen erbt, bricht die Krankheit aus. Etwa jeder hundertste Mensch ist Träger. Meist beginnen Symptome in der Pubertät mit Gleichgewichtsstörungen und häufigem Stolpern.

Bei der Friedreich-Ataxie handelt es sich um eine vererbbare Erkrankung mit autosomal-rezessiven Erbgang. Das heißt, die Krankheit kommt in der Regel nur zum Ausbruch, wenn von beiden Eltern jeweils ein defektes Gen vererbt wird, also das Kind zwei defekte Kopien des Gens besitzt. Dafür müssen beide Eltern Anlageträger sein. Das heißt, sie haben jeweils eine Kopie des defekten Gens. Wenn beide Eltern Anlagenträger sind, hat ein Kind eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit beide defekten Kopien des Gens zu erben.

Die FRDA wird verursacht durch rezessive Mutationen des Gens FXN auf Chromosom 9. Es kodiert für Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Bildung der Eisen-Schwefel-Cluster der Atmungskette bedeutsam ist. 96 % aller Patienten tragen eine homozygote Trinukleotid(GAA)-Expansion in Intron 1 von FXN.

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Über 40 Formen der Spinozerebellären Ataxien wurden bislang entdeckt. Allen Formen gemeinsam ist eine Schädigung des Kleinhirns, welche in einer Koordinationsstörung der Bewegungsabläufe (Ataxie) resultiert. Das Auftreten weiterer Symptome und der Verlauf unterscheiden sich je nach Form.

Bei den Spinozerebellären Ataxien (SCAs) handelt es sich um eine Gruppe unterschiedlicher vererbbarer Erkrankungen meist mit einem autosomal-dominanten Erbgang. Das heißt, die Erkrankung kommt zum Ausbruch, wenn ein defektes Gen von einem Elternteil vererbt wurde. Wenn ein Elternteil erkrankt ist, haben die Kinder eine 50% Wahrscheinlichkeit, selbst das defekte Gen geerbt zu haben.

Einige der SCAs werden durch Polyglutaminrepeat-Expansionen verursacht. Die meisten Patienten haben eine zerebelläre Atrophie. Ein typisches Symptom für die SCA7 ist eine Retinopathie.

Ataxia Teleangiectasia (AT)

Die zweithäufigste Heredoataxie des Kindesalters ist die Ataxia teleangiectasia (AT, Louis-Bar-Syndrom). Sie beginnt wesentlich früher als die FRDA - die Ataxie wird bereits deutlich, wenn die Kinder beginnen zu laufen und schreitet langsam voran. Intentionstremor und Dysarthrie beginnen etwas später. Am Ende der 1. Lebensdekade werden die Kinder rollstuhlpflichtig.

AT wird versursacht durch rezessive Mutationen in ATM (ataxia telangiectasie-mutated gene), das für ein DNA-Reparatureiweiß kodiert. Mutationen in MRE11 kodieren für eine ähnliche, wenn auch milder verlaufende Erkrankung, ATLD (ataxia telangiectasia-like disorder). Ein einfacher Labortest zur Diagnose der AT ist das α-Foetoprotein (AFP), das von Beginn an deutlich erhöht ist. Bestrahlung von Lymphozyten führt zu einer erhöhten Chromosomenbrüchigkeit.

Vitamin-E-Responsive Ataxie (AVED)

Die Vitamin-E-responsive Ataxie (ataxia with vitamin E deficiency, AVED) ist eine seltene, aber in der Frühphase gut behandelbare Erkrankung. Bei Patienten aus Nordafrika wird diese Diagnose häufiger gestellt. In ihrem klinischen Verlauf ähnelt sie der FRDA. Beginn ist meist in der Pubertät.

Die Erkrankung wird durch rezessive Mutationen im Gen TTPA verursacht, das für ein Vitamin-E-Transportprotein kodiert. Eine Substitution von Vitamin E ist lebenslang notwendig. Begonnen vor den ersten Symptomen kann diese Therapie die Manifestation der Erkrankung verhindern, was wichtig für das Screening von Geschwistern ist. Auch ein sekundärer Vitamin-E-Mangel kann zu vergleichbaren Symptomen führen.

Autosomal-Rezessive Spastische Ataxie Typ Charlevoix-Saguenay (ARSACS)

Die autosomal-rezessive spastische Ataxie Typ Charlevoix-Saguenay (ARSACS) wurde erstmals in Québec beschrieben und durch Mutationen in SACS verursacht. Die Erkrankung beginnt häufig bereits im 2. Lebensjahr mit unsicherem Gang und einem milden Pyramidenbahnsyndrom. Typisch sind bei vielen, aber nicht allen Patienten hypermyelinisierte Nervenfasern in der Retina.

Infantile-Onset Spinocerebellar Ataxia (IOSCA)

Infantile-onset spinocerebellar ataxia (IOSCA) wurde zuerst in Finnland beschrieben. Betroffene Kinder entwickeln neben der Ataxie eine meist refraktäre Epilepsie mit häufigen Staten, Taubheit und externe Ophthalmoplegie. Der Erkrankung liegen rezessive Mutationen in C10orf2 zugrunde, das für das mitochondriale Eiweiß Twinkle kodiert.

Zerebelläre Ataxien mit Mangel an Coenzym Q10

Eine möglicherweise noch wachsende Gruppe zerebellärer Ataxien ist diejenige mit einem Mangel an Koenzym Q10 in Muskelgewebe. Dieser Mangel kann sekundär sein und wird beispielsweise auch bei AOA1 gefunden. In einigen Familien konnten aber inzwischen Defekte in verschiedenen Enzymen des Koenzym-Q10-Syntheseweges nachgewiesen werden.

Symptome von hereditären Ataxien

Abhängig davon, welche Ataxieform vorliegt, äußern sich die Bewegungsstörungen unterschiedlich.

Die Symptome bei der Friedreich-Ataxie sind sehr vielfältig und umfassen:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose)
• Fußverkrümmung (sog. Hohlfüße „Friedreich Fuß, pes cavus)
• Herzwandverdickung (Kardiomyopathie)
• Sehstörungen
• Hörstörungen
• Diabetes mellitus

Bei einer Gangataxie etwa haben die Betroffenen Schwierigkeiten beim Gehen und fallen durch einen unsicheren, oft breitbeinigen oder kleinschrittigen Gang auf. Ist das aufrechte Sitzen oder Stehen nicht möglich, sodass der Betroffene ohne Stütze zu Boden fällt (Fallneigung), spricht man von einer Rumpfataxie beziehungsweise von einer Standataxie.

Bei einer Zeigeataxie sind Betroffene nicht in der Lage, ohne Bewegungsunsicherheiten etwa auf einen Gegenstand zu zeigen. Das ist ein Fall einer sogenannten afferenten Ataxie, einer Ataxie bei zielgerichteten Bewegungen wie dem Zeigen oder Zugreifen.

Sind feine Bewegungen wie das Schreiben beeinträchtigt, wird dies als Gliedmaßenataxie bezeichnet. Fällt die Koordination der an der Sprachproduktion beteiligten Muskeln schwer, kommt es zu einer abgehackten, verlangsamten und insgesamt "verwaschenen" Sprache, der sogenannten Dysarthrie. Ist ein Betroffener unfähig, zielgerichtet unter Kontrolle der Augen Handbewegungen auszuführen, liegt eine optische Ataxie vor.

Insgesamt äußern sich alle Ataxien dadurch, dass bestimmte Bewegungs- beziehungsweise Haltungsabläufe, bei denen verschiedene Muskeln zusammenspielen, gestört sind.

Die Symptome bei der Spinozerebellären Ataxie unterscheiden sich je nach Form. Häufige Symptome sind:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Kognitive Störungen und Demenz
• Augenbewegungsstörungen
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Epileptische Anfälle
• Steifheit der Muskeln (Spastik)

Diagnose von hereditären Ataxien

Ob eine Person Anlageträger einer veränderten Erbgutanlage ist, kann mit einer molekulargenetischen Diagnostik sehr genau festgestellt werden. Dafür entnimmt man Blut, das genetisch untersucht wird. Außerdem ist eine neurologische Untersuchung von einem erfahrenen Arzt oder einer Ärztin nötig, um festzustellen, ob die Person Symptome zeigt, welche zu einer Spinozerebellären Ataxie passen.

Bei einem Kind mit einer Ataxie ist der erste Schritt der Diagnostik eine MRT des Gehirns, da dies die Differenzialdiagnose entscheidend beeinflusst. Eine Leukodystrophie erfordert eine andere Strategie als ein normaler Befund. Der nächste Schritt, gerade bei einem normalen Befund oder einer (unspezifischen) zerebellären Atrophie ist die genetische Diagnostik. Die Fortschritte hier haben die Herangehensweise deutlich verändert: Genpakete oder Whole exome sequencing (WES), am besten als Trio zusammen mit den Eltern, werden am schnellsten einen Befund liefern.

Meist sind bei einer Ataxie weiterführende Untersuchungen notwendig, um die Ursache festzustellen:

• Kernspintomografie (Magnetresonanztomografie, MRT) des Schädels
• Elektroneurografie (ENG)
• Blutuntersuchungen (Vitamine E und B12, Infektionen etc.)
• Nervenwasseruntersuchung (Liquorpunktion)
• Molekularbiologische Untersuchungen zum Nachweis erblich bedingter Ataxieformen

Neben der neurologischen Untersuchung gehören auch kardiologische, endokrinologische und orthopädische Untersuchungen dazu sowie regelmäßige Kontrollen hinsichtlich der Sehkraft und des Hörens.

Ein einfacher Labortest zur Diagnose der AT ist das α-Foetoprotein (AFP), das von Beginn an deutlich erhöht ist. Bestrahlung von Lymphozyten führt zu einer erhöhten Chromosomenbrüchigkeit.

Therapie von hereditären Ataxien

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar.

Spinozerebelläre Ataxien sind bislang nicht heilbar.

Die Friedreich-Ataxie ist bislang nicht heilbar. Aufgrund der vielfältigen Symptome sind regelmäßige neurologische, kardiologische und orthopädische Kontrollen notwendig.

Bei genetischen Formen der Erkrankung ist eine ursächliche Behandlung nicht möglich. Die Therapie zielt daher immer darauf ab, die Symptome zu lindern und die Beweglichkeit des Patienten so gut wie möglich zu erhalten oder kontinuierlich zu verbessern. Eine besondere Rolle kommt in diesen Fällen verschiedenen physiotherapeutischen und krankengymnastischen Behandlungsformen zu, wobei solche Maßnahmen bei allen Ataxien, unabhängig von deren Ursachen, unterstützend zur Anwendung kommen sollten. Zur langfristig wirksamen Behandlung einer Ataxie hat sich vor allem die Koordinative Physiotherapie erfolgreich bewährt. Sie zielt darauf ab, die Bewegungsabläufe, Handlungsfähigkeit und das Gleichgewicht nachhaltig zu verbessern.

Therapien zur Linderung von Friedreich Ataxie Symptomen umfassen körperliches Training und Krankengymnastik (Physiotherapie), den Erhalt von Fähigkeiten im Alltag (Ergotherapie) sowie ein Sprach-, Sprech- und Schlucktraining (Logopädie). Die nicht-medikamentösen Therapien sollten regelmäßig durchgeführt werden, denn regelmäßiges körperliches Training wirkt sich nachweislich positiv auf den Krankheitsverlauf aus.

Seit 2024 ist das Medikament Omaveloxolon für Betroffene ab 16 Jahren zugelassen. Ergänzend wirken regelmäßige Therapien wie Physio-, Ergo- und Logopädie symptomlindernd. Regelmäßige Facharzttermine (Neurologie, Kardiologie, Orthopädie) sind zentral. Schreibhilfen und Mobilitätsunterstützung können helfen.

Am 12. Februar 2024 hat die Europäische Kommission Omaveloxolon (SKYCLARYSâ) der Firma Biogen für Patienten mit einer Friedreich Ataxie im Alter von 16 Jahren oder älter in der Europäischen Union zugelassen.

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