Hereditäre Neuropathie: Lebenserwartung, Diagnose und Behandlung

Hereditäre Neuropathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die das periphere Nervensystem betreffen und durch genetische Defekte verursacht werden. Diese Defekte können die Nervenstruktur oder -funktion beeinträchtigen und zu einer Vielzahl von Symptomen führen, darunter Muskelschwäche, Sensibilitätsverlust und Schmerzen. Die Lebenserwartung von Personen mit hereditären Neuropathien variiert stark und hängt von der spezifischen Art der Neuropathie, dem Schweregrad der Symptome und dem Vorhandensein anderer gesundheitlicher Probleme ab.

Einführung

Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN), auch bekannt als Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), sind mit einer Prävalenz von 20-40 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner eine der häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen. Diese Gruppe von Erkrankungen wurde früher als neurale Muskelatrophie bezeichnet und ist eng mit den Namen der Erstbeschreiber Charcot, Marie und Tooth für die dominante Form sowie Déjerine und Sottas für die autosomal-rezessiv vererbte hypertrophische Form verbunden. Es ist wichtig zu beachten, dass dies eine Vereinfachung darstellt, da die molekulargenetische Forschung in den letzten Jahren zahlreiche Gendefekte identifiziert hat, die mit dieser Krankheitsgruppe in Verbindung stehen.

Formen der hereditären Neuropathie

Es gibt verschiedene Formen von hereditären Neuropathien, die sich in ihren genetischen Ursachen, Symptomen und ihrem Verlauf unterscheiden. Zu den häufigsten Formen gehören:

• Hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ I (HMSN I, CMT1): Dies ist die häufigste Form und wird autosomal-dominant vererbt. Sie ist durch eine Duplikation auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 (17p11.2-12) gekennzeichnet, die den Genort für das periphere Myelinprotein 22 (PMP22) umfasst. 70-90 % der Patienten mit HMSN I haben diese Duplikation. Spontane Neumutationen sind häufig. Neben dieser Form (CMT1A) wurde auch eine Mutation auf dem Chromosom 1 (1q22-23) im dort lokalisierten Gen für das Myelinprotein 0 (MPZ) beschrieben (CMT1B). Selten ist ein X-chromosomaler Erbgang (CMTX), bei dem das Gen für das Connexin 32 (GJB1) auf dem X-Chromosom (Xq13.1) betroffen ist. Selten sind autosomal-rezessiv vererbte Formen der HMSN Typ I, die genetisch als CMT4 bezeichnet werden. Verschiedene Gendefekte wurden in den letzten Jahren für diese Form beschrieben.
• Hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ II (HMSN II, CMT2): Dies ist der neuronale Typ der hereditären motorisch-sensiblen Neuropathie. Hierbei finden sich morphologisch Zeichen einer axonalen Degeneration, Zwiebelschalenformationen oder Zeichen einer Demyelinisierung fehlen. Der Erbgang ist auch bei dieser Form autosomal-dominant, nur sehr selten rezessiv (AR-CMT). Klinisch unterscheidet sich der Typ II nicht vom Typ I, der Verlauf ist eher noch langsamer. Mutationen des Mitofusin 2-Gens auf dem Chromosom 1 (1q23 bzw. 1p35) oder auf Chromosom 3 (3q13-22) oder 7 (7p14) sind die häufigste Ursache.
• Déjerine-Sottas-Syndrom (DSS): Diese Form wurde früher auch als hypertrophische Neuritis (Déjerine-Sottas) bezeichnet. Es handelt sich wie bei HMSN I um eine demyelinisierende Neuropathie mit ausgeprägter Zwiebelschalenformation und tastbar verdickten Nerven. Die Manifestation ist zumeist frühzeitiger als bei den anderen Formen der HMSN. Häufig sind bereits Kinder betroffen, sodass auch die motorische Entwicklung verzögert ist. Der Verlauf ist rasch progredient und führt zu früher Invalidität. Elektrophysiologisch ist die Nervenleitgeschwindigkeit erheblich (zumeist auf unter 10 m/s) verzögert. Morphologisch zeigt der Nerv ausgeprägte Zwiebelschalenformationen und Demyeliniserung. Klinisch findet man neben den atrophischen Paresen und Reflexverlust auch ausgedehnte Sensibilitätsstörungen an allen Extremitäten, in einigen Fällen sogar am Rumpf. Etwa ein Viertel der Patienten klagt über heftige Schmerzen. Pupillenstörungen sind häufig, ebenso sekundäre Skoliosen. Da das Liquoreiweiß teilweise deutlich erhöht ist, ist die Abgrenzung gegenüber entzündlichen demyelinisierenden Neuropathien vom Typ der chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) gelegentlich schwierig. Der Erbgang ist zumeist autosomal-rezessiv. Molekulargenetisch zeigte sich bisher vorwiegend eine Heterozygotie für Punktmutation im PMP22- und MPZ-Gen ähnlich der HMSN I. Die humangenetische Krankheitsbezeichnung für die beiden Unterformen lautet DSS-A und DSS-B. Angeborene Formen werden als kongenitale Hypomyelinisationsneuropathien (CH) bezeichnet.
• Refsum-Syndrom (HMSN IV): Bei der seltenen autosomal-rezessiven Erkrankung handelt es sich um eine peroxisomale Fettspeicherkrankheit mit Abbaustörung der Phytansäure, die sich in zahlreichen Organen ablagert und mit erhöhten Spiegeln im Serum nachweisbar ist (normal <0,3 mg pro 100 ml). Neben einer sensomotorischen Neuropathie, die überwiegend die großkalibrigen Fasern betrifft (Tiefensensibilitätsstörungen) und wegen ihres demyelinisierenden Charakters erheblich verzögerte Nervenleitgeschwindigkeiten verursacht, findet sich bei den Erkrankten typischerweise eine Retinitis pigmentosa, eine zerebelläre Ataxie und ein erhöhtes Liquoreiweiß. Durch eine Reduktion der Phytansäureaufnahme mit der Nahrung kann eine Besserung herbeigeführt werden.
• Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP): Die Patienten zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber mechanischen Traumata. Bereits nach leichter Druckschädigung (z. B. Übereinanderschlagen der Beine, Auflegen der Unterarme etc.) finden sich periphere Nervenlähmungen, wobei häufig N. peroneus (fibularis), N. ulnaris und N. medianus betroffen sind, jedoch auch radikuläre Schädigungen bis hin zu einer schlaffen Paraplegie vorkommen. Die Ausfälle bilden sich zumeist innerhalb von Wochen vollständig zurück. Durch Summation der traumatischen Schädigungen kann es allerdings im Laufe der Zeit zu bleibenden Restlähmungen und Sensibilitätsstörungen kommen. Die Nervenleitgeschwindigkeit ist in den betroffenen Nerven verzögert oder ein Leitungsblock ist nachweisbar. In vielen Fällen finden sich auch an klinisch nicht betroffenen Nerven verzögerte Nervenleitgeschwindigkeiten. Charakteristisch ist das morphologische Bild mit wurstförmigen (tomakulösen, von lat. tomaculum = Würstchen) Myelinverdickungen. Molekulargenetisch zeigen 85 % der Patienten mit HNPP eine Deletion des PMP22-Gens auf dem Chromosom 17. Hierbei handelt es sich um dasselbe Gen, das bei der HMSN Ia in Form einer Duplikation betroffen ist.
• Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN): Es handelt sich hierbei um sehr seltene erbliche Neuropathien, bei denen sensible und autonome Nervenfasern von der Degeneration betroffen sind. Fehlendes Schmerzempfinden führt bei diesen Patienten ähnlich wie bei der Syringomyelie zu häufigen Verletzungen, Verbrennungen und Mutilationen. Es gibt verschiedene Typen von HSAN, darunter:
  • HSAN I (Maladie de Thévenard): Vererbung autosomal-dominant. Beginn in der 2.-5. Lebensdekade. Heftige neuropathische Schmerzen, Ulzera an den Füßen bis hin zu Mutilationen.
  • HSAN II (Morvan’s disease, „infantile Syringomyelie“): Vererbung autosomal-rezessiv. Beginn bei Geburt. Fehlende Muskeleigenreflexe. Mutilationen an Händen und Füßen.
  • HSAN III (Riley-Day-Syndrom, familiäre Dysautonomie): Vererbung autosomal-rezessiv. Kommt fast nur bei Ashkenazi-Juden vor. Fehlende Tränensekretion, orthostatische Dysregulation, fleckige Hautrötung, labile Temperatur- und Schweißregulation. Schwere Skelettschäden (Skoliosen), ZNS-Beteiligung, Minderwuchs.
  • HSAN IV (Swanson-Syndrom, kongenitale Schmerzunempfindlichkeit mit Anhidrose): Vererbung autosomal-rezessiv. Seit Geburt Schmerzunempfindlichkeit, fehlendes Schwitzen, episodisches Fieber. Geistige Retardierung, Minderwuchs, multiple Frakturen und Mutilationen.
  • HSAN V: Vererbung autosomal-rezessiv. Verlust von Schmerz- und Temperaturempfinden bei normaler Tiefensensibilität. Beginn bei Geburt.
• Hepatische Porphyrien: Bei den hepatischen Porphyrien kombinieren sich akute abdominelle Symptome mit sensomotorischen Neuropathien. Hepatische Porphyrien, wie der autosomal-rezessiv vererbte δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase-Mangel und die dominant vererbten akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie und Porphyria variegata, äußern sich klinisch zumeist in akuten abdominellen Symptomen (Oberbauchkoliken), die insbesondere nach Alkohol, Medikamenten, Nahrungsmitteln und bei hormonellen Veränderungen auftreten. Neben sensomotorischen Neuropathien finden sich oft auch zentralnervöse Symptome wie Delir, Psychosen, epileptische Anfälle und Bewusstseinsstörungen. Einige Tage nach den Attacken zeigt sich die Polyneuropathie als symmetrisch-motorische Manifestationsform, wobei häufig proximale Extremitätenabschnitte und die Arme stärker betroffen sind. Frühzeitig finden sich Muskelatrophien, autonome Störungen und Hirnnervenausfälle. Die Rückbildung erfolgt über Wochen bis Monate. Diagnostisch beweisend ist die erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen (δ-Aminolävulinsäure, Porphobilinogen, Uroporphyrinogen, Koproporphyrinogen) im Urin oder Stuhl, wobei die Diagnose naheliegt, wenn der Urin sich durch Lichteinwirkung dunkelrotbraun verfärbt (Screening: Schwartz-Watson-Test). Zahlreiche Medikamente (v. a. Barbiturate, Östrogene, Hydantoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Sulfonamide, Rifampicin), aber auch Alkohol und Hungern können eine porphyrische Krise auslösen.
• Amyloidosen: Bei den sekundären Amyloidosen (meist im Zusammenhang mit chronisch entzündlichen Prozessen) wird das Nervensystem durch die Ablagerung von Serumamyloid A (SAA) nur selten geschädigt. Die sporadischen primären Amyloidosen, die zu 90 % bei monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) auftreten, führen jedoch regelmäßig zu Polyneuropathien. Sie entstehen durch Ablagerung von unlöslichen Immunglobulin-Leichtketten (AL-Amyloidosen). werden autosomal-dominant vererbt. Die extrazelluläre Amyloidablagerung resultiert bei den hereditären Formen aus einem Gendefekt mit fehlerhafter Proteinsynthese. In Mitteleuropa ist der sporadisch auftretende Typ der Amyloidose (primäre Amyloidose) häufiger als der familiäre. Hier treten bei 15-20 % der Patienten zumeist erst in höherem Lebensalter ein Karpaltunnelsyndrom sowie symmetrisch-sensible oder symmetrisch-sensomotorische Polyneuropathien auf. Die Patienten klagen auffallend häufig über Schmerzen und Parästhesien, da überwiegend die kleinkalibrigen Fasern betroffen sind. Die Sensibilitätsstörungen sind dementsprechend häufig dissoziiert, d. h. das Schmerz- und Temperaturempfinden ist höchstgradig beeinträchtigt bei normalem oder nur leicht vermindertem Berührungsempfinden. Meist sind auch schwere trophische Störungen nachweisbar (Ödeme, Ulzerationen, gestörte Schweißsekretion). Sonstige autonome Störungen (verminderte Pupillenreaktion, orthostatische Hypotonie, Blasen- und Sexualfunktionsstörung) sind in der Regel vorhanden. Typisch ist eine Organomegalie mit auffallend großer Zunge (Makroglossie). Diagnostisch wegweisend ist der Nachweis von Amyloid (Kongorot oder immunhistochemisch) in der Nerven-, Muskel- bzw. Rektumbiopsie oder dem Bindegewebe des Lig. carpi transversum (Entnahme bei Operation des Karpaltunnels!). Die Prognose ist ungünstig. Die Patienten sterben meist an Nieren- oder kardialen Komplikationen. Ein Therapieversuch mit Melvalan (0,15 mg pro kg Körpergewicht und Tag für 7 Tage), Prednisolon und Colchicin (0,6 mg 2-mal täglich) wird empfohlen. In schweren Fällen kann eine Lebertransplantation die weitere Progression aufhalten. Bei gehfahigen Patienten mit Transthyretin - Amyloidose kann Tafamidis gegeben werden.
• Andere seltene hereditäre Polyneuropathien: Es gibt eine Reihe weiterer seltener hereditärer Polyneuropathien, die durch Fettstoffwechselstörungen verursacht werden, wie z. B. A-β-Lipoproteinämie und An-α-Lipoproteinämie (Tangier-Krankheit). Die metachromatische Leukodystrophie und die Adrenoleukodystrophie sind weitere seltene Erkrankungen, die axonale Neuropathien verursachen können. Der autosomal-rezessiv vererbte Defekt der Galaktosylcerebrosid-Galaktosidase führt zu einem Mangel an Markscheidenlipiden.

Symptome

Die Symptome hereditärer Neuropathien können je nach Art der Neuropathie und den betroffenen Nerven variieren. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Muskelschwäche, insbesondere in den Füßen und Beinen
• Sensibilitätsverlust, einschließlich Taubheit, Kribbeln und Schmerzen
• Gleichgewichtsstörungen und Koordinationsschwierigkeiten
• Fußdeformitäten, wie z. B. Hohlfüße und Krallenzehen
• Schwierigkeiten beim Gehen und Laufen
• Müdigkeit
• Schmerzen

Diagnose

Die Diagnose einer hereditären Neuropathie umfasst in der Regel eine körperliche Untersuchung, eine neurologische Untersuchung und eine Familienanamnese. Es können auch verschiedene Tests durchgeführt werden, um die Nervenfunktion zu beurteilen und andere mögliche Ursachen der Symptome auszuschließen. Zu diesen Tests gehören:

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• Nervenleitgeschwindigkeitsstudien (NLG): Diese Tests messen die Geschwindigkeit, mit der elektrische Signale durch die Nerven wandern. Verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeiten können auf eine Schädigung der Myelinscheide hindeuten, die die Nerven umgibt.
• Elektromyographie (EMG): Dieser Test misst die elektrische Aktivität der Muskeln. Anomalien in der Muskelaktivität können auf eine Nervenschädigung hindeuten.
• Nervenbiopsie: In einigen Fällen kann eine Nervenbiopsie erforderlich sein, um die Diagnose zu bestätigen und andere mögliche Ursachen der Neuropathie auszuschließen.
• Gentests: Gentests können verwendet werden, um spezifische genetische Mutationen zu identifizieren, die mit hereditären Neuropathien in Verbindung stehen.

Lebenserwartung

Die Lebenserwartung von Personen mit hereditären Neuropathien variiert stark und hängt von der spezifischen Art der Neuropathie, dem Schweregrad der Symptome und dem Vorhandensein anderer gesundheitlicher Probleme ab. Einige Formen von hereditären Neuropathien sind mild und haben nur geringe Auswirkungen auf die Lebenserwartung, während andere Formen schwerwiegender sind und zu einer verkürzten Lebenserwartung führen können.

Es ist wichtig zu beachten, dass sich die Lebenserwartung von Personen mit hereditären Neuropathien in den letzten Jahren aufgrund von Fortschritten in der medizinischen Versorgung und Behandlung verbessert hat. Mit der richtigen Behandlung und Unterstützung können viele Menschen mit hereditären Neuropathien ein erfülltes und produktives Leben führen.

Behandlung

Es gibt keine Heilung für hereditäre Neuropathien, aber es gibt eine Reihe von Behandlungen, die helfen können, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Zu den Behandlungen gehören:

• Physiotherapie: Physiotherapie kann helfen, die Muskelkraft und Beweglichkeit zu verbessern.
• Ergotherapie: Ergotherapie kann helfen, повседневной деятельности.
• Schmerzmittel: Schmerzmittel können helfen, Schmerzen zu lindern.
• Orthesen: Orthesen können helfen, die Füße und Sprunggelenke zu stützen und das Gehen zu erleichtern.
• Operation: In einigen Fällen kann eine Operation erforderlich sein, um Fußdeformitäten zu korrigieren oder Nerven zu entlasten.

Umgang mit der Diagnose

Eine Diagnose mit einer hereditären Neuropathie kann eine Herausforderung sein. Es ist wichtig, sich von Familie, Freunden und medizinischem Fachpersonal unterstützen zu lassen. Es gibt auch eine Reihe von Selbsthilfegruppen und Organisationen, die Informationen und Unterstützung für Menschen mit hereditären Neuropathien und ihre Familien anbieten.

Aktuelle Forschung

Die Forschung zu hereditären Neuropathien schreitet stetig voran. Wissenschaftler arbeiten daran, neue Gene zu identifizieren, die mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehen, und neue Behandlungen zu entwickeln, die die Symptome lindern und die Lebensqualität verbessern können.

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