Chorea Huntington Testablauf: Diagnostik, Genetik und Ablauf der Testung

Die Chorea Huntington (HD), auch bekannt als Huntington-Krankheit oder Morbus Huntington, ist eine erbliche, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Bewegungsstörungen, kognitive Einbußen und psychiatrische Symptome gekennzeichnet ist. Die Diagnose und die genetische Testung spielen eine entscheidende Rolle bei der Identifizierung von Betroffenen und Risikopersonen.

Genetische Grundlagen der Chorea Huntington

Die Ursache der Chorea Huntington ist eine Mutation im Huntingtin-Gen (HTT) auf Chromosom 4 (4p16.3). Diese Mutation besteht in einer übermäßigen Wiederholung der Basensequenz CAG (Cytosin-Adenin-Guanin) im Exon 1 des HTT-Gens. Die Anzahl dieser CAG-Wiederholungen ist entscheidend für die Entwicklung der Krankheit.

CAG-Wiederholungen und Krankheitsmanifestation

• Normale CAG-Längen: Bis zu 35 CAG-Wiederholungen gelten als normal. Am häufigsten sind Längen um 17 CAG.
• Intermediäre Längen (IL): Kopien zwischen 27 und 35 CAG sind nicht mit Krankheitssymptomen assoziiert, bergen jedoch ein erhöhtes Risiko einer Expansion in den pathologischen Bereich bei Nachkommen.
• Reduzierte Penetranz (RP): CAG-Wiederholungen zwischen 36 und 39 zeigen eine reduzierte Penetranz, was bedeutet, dass nicht alle Träger dieser Längen erkranken.
• Vollständige Penetranz: Ab 40 CAG-Wiederholungen kommt es ohne Ausnahme zur Erkrankung im Laufe des Lebens.

Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Es besteht eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation, wobei eine höhere Anzahl von CAG-Wiederholungen tendenziell mit einem früheren Krankheitsbeginn einhergeht. Allerdings erklärt die CAG-Länge nur etwa 50-70 % der Varianz im Manifestationsalter, sodass keine genauen Rückschlüsse auf den individuellen Zeitpunkt der Erkrankung möglich sind. Weitere genetische und Umweltfaktoren beeinflussen den Krankheitsverlauf.

Erbgang

Die Chorea Huntington wird autosomal dominant vererbt. Das bedeutet, dass bereits eine verlängerte Kopie des Huntingtin-Gens ausreicht, um die Krankheit zu verursachen. Jedes Kind eines Elternteils mit einer solchen Mutation hat ein 50%iges Risiko, das mutierte Gen zu erben und somit die Krankheit zu entwickeln. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Die Erkrankung überspringt keine Generationen, bei Nachkommen gesunder Familienmitglieder mit zwei kurzen Kopien des Huntingtin-Gens tritt die Erkrankung nicht auf.

Ablauf der genetischen Testung auf Chorea Huntington

Die genetische Testung auf Chorea Huntington ist ein wichtiger Schritt zur Bestätigung der Diagnose bei Personen mit entsprechenden Symptomen und zur Risikobeurteilung bei gesunden Angehörigen. Der Test kann von jedem Arzt nach Aufklärung gemäß §10 Gen-DG und schriftlicher Einwilligung vorgenommen werden.

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Indikation zur Testung

• Diagnostische Testung: Bei Personen mit Verdacht auf Chorea Huntington aufgrund klinischer Symptome.
• Prädiktive Testung: Bei gesunden Angehörigen von Betroffenen, die ihr persönliches Erkrankungsrisiko abklären möchten.
• Differentialdiagnostik: Um Chorea Huntington von anderen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen abzugrenzen.

Prädiktive genetische Diagnostik

Für gesunde Angehörige von betroffenen Patienten ist eine prädiktive genetische Diagnostik möglich. Jede Person, die von sich glaubt, ein Risiko für M. Huntington zu haben, kann eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Ein internationales Gremium aus Fachleuten, betroffenen Patienten sowie deren Angehörigen (Selbsthilfegruppen) hat Richtlinien erarbeitet, nach denen die prädiktive Diagnostik in einem Zeitplan mit Mindestreflexionszeiten für jeden Beratungsabschnitt durchzuführen ist.

Ablauf der prädiktiven Testung

1. Erstgespräch:
   • Informationen über die Erkrankung, den Erbgang und die Erkrankungsrisiken.
   • Ausführliche Familien- und Eigenanamnese.
   • Besprechung der Möglichkeiten, Aussagekraft und Konsequenzen der molekulargenetischen Diagnostik.
   • Erläuterung der Bedeutung der Aussagen und der evtl. zu erhebenden Befunde für andere Familienmitglieder.
2. Psychologische Beratung:
   • Empfehlung eines Gesprächs mit einem Psychologen, der mit den Besonderheiten der Huntington-Krankheit und der prädiktiven Diagnostik vertraut ist.
   • Vermittlung von Kontakten zu kooperierenden Psychologen.
3. Vertrauensperson:
   • Auswahl einer Vertrauensperson, die während der Vorbereitungsphase auf die Diagnostik sowie bei der Befundmitteilung und auch danach zur Seite steht.
4. Blutentnahme und molekulargenetische Untersuchung:
   • Erfolgt, wenn die obengenannten Rahmenbedingungen gewährleistet sind und wenn die Risikoperson und der/die psychotherapeutische Berater(in) ihre Zustimmung gegeben haben.
5. Ergebnismitteilung:
   • Das Ergebnis wird an den Arzt/die Ärztin, der/die die genetische Beratung durchgeführt hat, übermittelt.
   • Die Ergebnismitteilung durch das Labor in der Humangenetik des Zentrums erfolgt allerdings so, dass die beteiligten Berater/Beraterinnen selbst nicht über das Ergebnis informiert sind.
   • Die Risikoperson kann jederzeit erklären, dass sie an der Fortsetzung der Untersuchung bzw. der Befundmitteilung nicht mehr interessiert ist.

Durchführung der molekulargenetischen Untersuchung

Für die molekulargenetische Untersuchung wird in der Regel eine Blutprobe des Patienten benötigt. Aus den Blutzellen wird die DNA isoliert und das Huntingtin-Gen analysiert, um die Anzahl der CAG-Wiederholungen zu bestimmen. Die DNA-Analyse übernimmt ein dafür zugelassenes Labor.

Interpretation der Ergebnisse

• Negativer Befund: Weniger als 27 CAG-Wiederholungen.
• Normaler Befund: Bis zu 35 CAG-Wiederholungen.
• Intermediäre Länge: 27-35 CAG-Wiederholungen (erhöhtes Risiko für Expansion bei Nachkommen).
• Reduzierte Penetranz: 36-39 CAG-Wiederholungen (nicht alle Träger erkranken).
• Positiver Befund: 40 oder mehr CAG-Wiederholungen (führt ohne Ausnahme zur Erkrankung).

Differentialdiagnostik

Bei der Differentialdiagnostik von Chorea Huntington müssen andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen berücksichtigt werden. Dazu gehören:

• Huntington Disease Like 2 (HDL-2): Verursacht durch Veränderungen im Junctophilin-Gen.
• HDL-1: Vereinzelt wurden ähnliche Krankheitsverläufe bei Patienten mit einer PRNP-Gen Veränderung beschrieben und als HDL-1 eingeordnet.
• Andere genetische Erkrankungen: Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson, spinocerebelläre Ataxie Typ 1, 2, 3, 17, Friedrich Ataxie, Huntingon’s disease like-Erkrankungen, Neuroakanthozytose.
• Erworbene Ursachen: Schlaganfälle, Schilddrüsenstörungen, Medikamente, die den Dopaminstoffwechsel beeinflussen.

Symptome der Chorea Huntington

Die Symptome der Chorea Huntington können vielfältig sein und variieren von Person zu Person. Typische Symptome sind:

• Bewegungsstörungen:
  • Unwillkürliche, plötzliche, rasche, unregelmäßige und nicht vorhersehbare Bewegungen (Chorea) der Extremitäten, des Gesichts, des Halses und des Rumpfes.
  • Überbewegungen (Hyperkinesen) oder Bewegungsverarmung (Hypokinese).
  • Gleichgewichtsstörungen.
  • Beeinträchtigung der Feinmotorik oder ein Zittern.
  • Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden (Dysphagie).
• Psychiatrische Symptome:
  • Verhaltensauffälligkeiten wie ein aggressives oder enthemmtes Verhalten.
  • Zurückgezogenheit, Antriebsarmut, Lustlosigkeit, emotionale Labilität, Depression.
  • Psychiatrische Störungen wie Halluzinationen, Zwangsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen.
• Kognitive Symptome:
  • Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Leistungseinschränkungen oder verminderte Belastbarkeit sowie Schlafstörungen.
  • Gedächtnis- und Orientierungsstörungen bis zur Demenz.

Therapie der Chorea Huntington

Eine Heilung der Huntington-Krankheit gibt es derzeit nicht. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

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Medikamentöse Therapie

• Überbewegungen: Dopaminrezeptorantagonisten (Tiaprid), Dopamin-entspeicherern (Tetrabenazin) oder atypische Antipsychotika.
• Minderbewegungen: Parkinson-Medikamente.
• Depression: Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Dopamin-Rezeptorantagonisten.
• Reizbarkeit, Aggressivität oder Psychosen: Atypische Neuroleptika.

Nicht-medikamentöse Therapie

• Physiotherapie, Logopädie und Ergotherapie: Regelmäßige Anwendungen zur Erhaltung der Mobilität, Sprachfähigkeit und Selbstständigkeit.
• Hochkalorische Ernährung: Bei drohendem Gewichtsverlust.
• Psychologische und psychosoziale Maßnahmen: Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung.
• Selbsthilfegruppen: Austausch mit anderen Betroffenen und Angehörigen.

Huntington Zentrum NRW (HZ-NZW)

In der besonderen Bochumer Konstellation (Diagnostik und Beratung in der Humangenetik; klinische Versorgung auf der Huntington-Station, Ansprechpartner PD Dr. med. Carsten Saft sowie psychologische und psychosoziale Betreuung in der Neurologie des St. Josef-Hospitals; psychiatrische Versorgung im Westfälischen Zentrum für Psychiatrie) wurde im Jahre 1993 das Huntington Zentrum NRW (HZ-NZW) gegründet.

Europäisches Huntington-Netzwerk (EHDN)

Um die Erforschung der Huntington-Erkrankung voranzutreiben, gründeten einige Zentren in Europa 2003 das Europäische Huntington-Netzwerk (EHDN). Dieses Netzwerk bündelt die Anstrengungen von Ärzten, Grundlagenwissenschaftler, Pflegekräften, Therapeuten, aber auch Patienten und Angehörigen, um neue Therapien für die Huntington-Erkrankung zu entwickeln. Inzwischen gibt es über 140 Zentren in 17 Ländern Europas.

Bedeutung der Forschung

Seit einigen Jahren beschäftigt sich eine Arbeitsgruppe des Huntington-Zentrums mit der Suche nach sogenannten Modifikationsgenen, die einen Einfluss auf den Krankheitsbeginn haben. Die Identifizierung dieser Gene könnte in Zukunft neue Therapieansätze ermöglichen. An der Universitätsmedizin Mainz wurde ein interdisziplinäres Huntington Forschungs- und Behandlungszentrum Mainz (HFBM) eingerichtet, um die klinische Versorgung der Patienten zu optimieren.

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