Critical-Illness-Polyneuropathie und Tetraparese: Ursachen, Therapie und aktuelle Erkenntnisse

Die Critical-Illness-Polyneuropathie (CIP) und die Critical-Illness-Myopathie (CIM) sind gefürchtete Komplikationen, die im Rahmen von schweren Erkrankungen und langen Intensivaufenthalten auftreten können. Sie führen zu Muskelschwäche bis hin zur vollständigen Lähmung (Tetraparese), was die Beatmungsdauer verlängern, die Komorbidität erhöhen und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen kann. Nach Verlassen des Krankenhauses kann diese Muskelschwäche noch bis zu Jahren andauern und hierdurch die Wiedereingliederung ins normale Leben erschweren.

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Was ist das periphere Nervensystem?

Um die CIP besser zu verstehen, ist es hilfreich, das periphere Nervensystem (PNS) zu betrachten. Das PNS umfasst alle Nerven, die außerhalb des Schädels und des Wirbelkanals liegen und somit nicht zum zentralen Nervensystem (ZNS) gehören. Funktionell ist das PNS jedoch eng mit dem ZNS verbunden. Es leitet Impulse vom Gehirn und Rückenmark zu den Organen und Geweben und ermöglicht so physiologische Reaktionen.

Das PNS besteht aus zwei Anteilen:

• Somatisches (willkürliches) Nervensystem: Steuert willkürliche Bewegungen und Reflexe. Bei den meisten Polyneuropathien sind Nerven dieses Systems betroffen.
• Autonomes (unwillkürliches) Nervensystem: Reguliert lebenswichtige Funktionen wie Atmung, Herzschlag und Verdauung.

Ursachen der Polyneuropathie

Polyneuropathien können vielfältige Ursachen haben. Man unterscheidet angeborene und erworbene Formen. Insgesamt sind mehr als 200 Auslöser für Erkrankungen aus dem neuropathischen Formenkreis bekannt.

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• Angeborene Polyneuropathien: Sind relativ selten und basieren auf vererbbaren Krankheiten wie Enzymdefekten, veränderten Proteinen oder einer eingeschränkten Nervenleitgeschwindigkeit. Sie unterscheiden sich in der Symptomatik meist von den erworbenen Polyneuropathien.
• Erworbene Polyneuropathien: Sind deutlich häufiger und entstehen als Folge einer anderen Erkrankung oder durch einen externen Auslöser.

Häufige Ursachen für erworbene Polyneuropathien sind:

• Diabetes mellitus: Diabetiker sind besonders gefährdet, da es zu Schädigungen der kleinen Gefäße kommt, die die peripheren Nerven versorgen. Die diabetische Polyneuropathie beginnt oft in den Zehen und Füßen und ist durch Kribbeln, Taubheitsgefühle und ein herabgesetztes Schmerz- und Temperaturgefühl gekennzeichnet.
• Alkoholmissbrauch: Chronischer Alkoholkonsum kann durch neurotoxische Wirkungen zu funktionellen Beeinträchtigungen der peripheren Nerven führen (alkoholische Polyneuropathie).
• Critical-Illness-Polyneuropathie (CIP): Tritt im Rahmen langwieriger intensivmedizinischer Behandlungen auf. Hierbei schädigt der Körper durch eine Fehlleitung des Immunsystems die Nerven des peripheren Nervensystems.
• Autoimmunerkrankungen: Eine Schädigung der peripheren Nerven kann auch durch das eigene Immunsystem verursacht werden.

Critical-Illness-Polyneuropathie (CIP) und Critical-Illness-Myopathie (CIM) im Detail

Die Critical-Illness-Polyneuropathie (CIP) und die Critical-Illness-Myopathie (CIM) sind eng miteinander verbunden und treten häufig gemeinsam auf. Sie sind charakterisiert durch eine im Rahmen einer kritischen Erkrankung erworbene Muskelschwäche bis hin zur vollständigen Parese.

• CIP: Betrifft die peripheren Nerven und führt zu einer axonalen Nervenschädigung. Pathophysiologisch spielen Störungen der Mikrozirkulation, Entzündungsphänomene, elektrophysiologische Veränderungen und metabolische Imbalancen eine Rolle.
• CIM: Betrifft die Muskulatur direkt und ist durch eine verminderte elektrophysiologische muskuläre Erregbarkeit, eine veränderte elektromechanische Kopplung und die multifaktoriell bedingte Zerstörung bzw. Apoptose der Muskelfasern charakterisiert. Die Critical-Illness Myopathy wird auch "thick filament myopathy", akute quadriplegische Myopathy oder "acute myopathy with myosin loss" genannt.

Eigene elektrophysiolgische Untersuchungen (Dr. S. Koch) deuten daraufhin, dass an der Entwicklung einer Parese in aller Regel eine CIM beteiligt ist, die schon früh während der ersten Tage einer kritischen Erkrankung auftritt.

Risikofaktoren für CIP/CIM:

• Schwere Sepsis und Multiorganversagen
• Lange Beatmungsdauer
• Erhöhte Entzündungswerte
• Bestimmte Medikamente (z.B. Kortikosteroide, Muskelrelaxantien)
• Mangelernährung
• Hyperglykämie und Insulinresistenz

Symptome der CIP/CIM:

• Schwindende Kraft und Muskelmasse, vor allem in den Extremitäten- und Rumpfmuskulatur
• Schwierigkeiten beim Atmen und Schlucken
• Verlängerte Beatmungsdauer
• Eingeschränkte Bewegungsfähigkeit bis hin zur Bewegungsunfähigkeit
• Abgeschwächte Muskeldehnungsreflexe (bei CIP)
• Häufig proximale Muskelgruppen betroffen (bei CIM)
• Sensible Nervenfasern sind zumeist nicht oder nur schwach durch die Polyneuropathie erfasst (bei CIP)

Klinisch werden betroffene Patienten mit CIP oder CIM meist nach der akuten Krankheitsphase auffällig, eine ausgeprägte Bewegungsarmut steht dann häufig im Kontrast zum zunehmenden Vigilanzniveau. Ein verlängertes Weaning, die erschwerte Entwöhnung des Patienten von der Beatmung, ist das klassische Zeichen von Patienten mit erworbener Muskelschwäche und stellt das Behandlungsteam vor große Herausforderungen.

Diagnostik der Polyneuropathie

Die Diagnostik der Polyneuropathie erfordert Erfahrung.

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Anamnese: Der Arzt wird zunächst die medizinische Vorgeschichte erheben und nach der Art, Intensität und Dauer der Beschwerden fragen, um mögliche Ursachen zu identifizieren. Man kann eine Polyneuropathie vermuten, wenn sich das Gefühl in den Füßen beim Sockenanziehen verringert oder wenn eine Gangunsicherheit auftritt, ohne dass eine andere Erkrankung als Ursache in Frage kommt.

Körperliche Untersuchung: Der Neurologe wird eine umfassende neurologische Untersuchung durchführen, um die Funktion der Nerven und Muskeln zu überprüfen.

Elektrophysiologische Untersuchungen:

• Nervenleitgeschwindigkeitsmessung (NLG): Misst die Geschwindigkeit, mit der elektrische Impulse entlang der Nerven wandern. Bei einer Polyneuropathie ist die Nervenleitgeschwindigkeit oft verlangsamt.
• Elektromyographie (EMG): Misst die elektrische Aktivität der Muskeln. Sie kann helfen, zwischen einer Schädigung der Nerven und einer Schädigung der Muskeln zu unterscheiden.

Weitere Untersuchungen:

• Laboruntersuchungen: Um mögliche Ursachen wie Diabetes, Nierenerkrankungen, Vitaminmangel oder Entzündungen zu identifizieren. Gegebenenfalls wird der Neurologe auch untersuchen, ob eine schwere Nierenerkrankung vorliegt, die ebenfalls als Verursacher einer Polyneuropathie in Frage kommt.
• Liquoruntersuchung: Bei Verdacht auf eine entzündliche oder infektiöse Ursache.
• Muskelbiopsie: In unklaren Fällen, um die Diagnose zu sichern und die Art der Muskelschädigung zu bestimmen. Eine entsprechende Gewebebiopsie ermöglicht die definitive Diagnose.
• Bildgebung: In bestimmten Fällen können bildgebende Verfahren wie MRT oder CT eingesetzt werden, um andere Ursachen für die Beschwerden auszuschließen.

Elektrophysiologische Untersuchungen zur frühzeitigen Diagnose einer Polyneuropathie/ Myopathie während einer kritischen Erkrankung (Qtrac): Pathophysiologisch ist die CIM charakterisiert durch eine Störung der Membranerregbarkeit. Als Ursache hierfür fand man im Sepsis Tiermodell an Ratten [Rich et al 2001, 2003 und Filatov et al 2004] und in Muskelzelllinien perfundiert mit Lipopolysacchariden [Haeseler et al 2008] mittels patch-Clamp Untersuchungen eine Dysfunktion der Inaktivierung spannungsabhängiger Na-Kanäle. Eine Bestätigung dieser Hypothese in vivo steht noch aus. Die Membranerregbarkeit erregbarer Zellen ist elektrophysiologisch charakterisiert durch Schwellenpotentiale, Membranzeitkonstante und Refraktärzyklus. Diese spezifischen Messwerte (Qtrac) wurden am humanen Nerven erstmals von Bostock et al 1998 in vivo präzise gemessen. Für die CIP konnte anhand dieser Messwerte eine Reduktion der Membranerregbarkeit am Axon nachgewiesen werden [Z'Graggen et al 2006]. In Kooperation mit Bostock soll jetzt eine neue elektrophysiologische bedside Methode zum Nachweis der Membranerregbarkeit am Muskel entwickelt werden. Hiermit soll versucht werden die pathophysiologischen Zusammenhänge im frühen Zeitverlauf einer CIM und/oder CIP weiter zu klären.

Histologische und Molekularbiologische Aufarbeitung von Muskelgewebe in der Frühphase der systemischen Inflammation: In Gewebsschnitten können nach speziellen Färbungen quantitativ die nekrotischen Fasern erfasst, die Typ II-Zellatrophie und die Regeneration der Muskelzellen bestimmt werden. Parallel wird mittels rt-PCR die Menge an MuRF und Atrogin-1 im Muskelgewebe bestimmt. Diese Ubiquitin-Ligasen vermitteln Proteinzerfall mittels des Ubiquitin-Proteasomen-Pfads und führen so zu Muskelschwund Zu diesen Ergebnissen werden die klinisch untersuchte Muskelschwäche, die Daten der elektrophysiologischen Untersuchung und laborchemische Entzündungszeichen in Korrelation gesetzt.

Ernährungszustand kritisch Kranker: Mit der Messung von Körpergewicht, Hautfaltendicke und Bioelektrischer-Impedanz-Analyse im Vergleich mit der zugeführten Ernährung wird versucht, Rückschlüsse auf den Stoffwechsel des Patienten zu ziehen. Die Methode der Bioelektrischen-Impedanz-Analyse beinhaltet das Messen von Widerständen im Körper bei Anlage eines Stromfeldes zwischen Klebeelektroden. Hieraus können Rückschlüsse auf die Zusammensetzung des Körpergewebes (Eiweiß, Fett und Wasser) gezogen werden. In der Diätberatung ist dies ein etabliertes Verfahren. Es soll untersucht werden, ob diese Methode auch bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation Rückschlüsse auf den Stoffwechsel und die Ernährungssituation zulässt.

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Atemmechanik/ Muskelkraft: Die Parese der Atem- und der Atemhilfsmuskulatur und konsekutiv die erschwerte Entwöhnung von der maschinellen Beatmung stellt eine besonders schwerwiegende Folge von CIP/CIM dar. Im Sinne einer schnellen Entwöhnung vom Respirator wird heute eine frühzeitige vom Beatmungsgerät assistierte Eigenatmung, idealerweise kombiniert mit einer Kontaktfähigkeit des Patienten, angestrebt. Die frühzeitige Entwöhnung und Extubation ist bei Patienten mit CIP/CIM aufgrund der Parese der Atemmuskulatur häufig nicht möglich. In diesem Projekt wird die Zwerchfellkraft ermittelt und der Einfluss verschiedener Spontanatmungsverfahren auf Atemarbeit, Patienten-Ventilatorinteraktion und Energiestoffwechsel bei Patienten mit CIP/CIM untersucht.

Therapie der Polyneuropathie

Die Therapie der Polyneuropathie richtet sich nach der festgestellten Ursache und nach dem Beschwerdebild. Derzeit gibt es keine spezifischen Behandlungsoptionen, um die Entwicklung einer CIM oder CIP zu verhindern.

Behandlung der Grunderkrankung:

• Bei diabetischer Polyneuropathie ist eine optimale Blutzuckereinstellung entscheidend.
• Bei alkoholischer Polyneuropathie muss auf Alkohol verzichtet werden.
• Bei autoimmunbedingten Polyneuropathien können Immunsuppressiva eingesetzt werden.

Symptomatische Therapie:

• Schmerztherapie: Gegen die Schmerzsymptomatik werden Pregabalin oder Gabapentin sowie alternativ Duloxetin oder Amitriptylin eingesetzt. Diese Medikamente modifizieren die Schmerzwahrnehmung auf unterschiedlichen Wegen und haben sich als effektiver gegenüber klassischen Schmerztabletten erwiesen. Hierzu bedarf es der Unterstützung eines erfahrenen Neurologen oder Schmerztherapeuten.
• Physiotherapie und Ergotherapie: Um die Muskelkraft und Koordination zu verbessern und die Selbstständigkeit im Alltag zu erhalten. Physiotherapeutische und physikalische Maßnahmen sind als langfristige Behandlungen am effektivsten.
• Ernährungstherapie: Eine ausgewogene Ernährung ist wichtig, um den Körper mit ausreichend Nährstoffen zu versorgen. Gegebenenfalls ist die Substitution von Vitaminen sinnvoll.
• Regelmäßige Bewegung: Um die Symptome einer Polyneuropathie zu lindern, ist regelmäßige Bewegung sehr wichtig.
• Rehabilitation: Wenn bisherige Behandlungen nicht zur gewünschten Beschwerdefreiheit geführt haben, ist ein Reha-Aufenthalt eine sinnvolle therapeutische Ergänzung.

Forschungsprojekte zur CIP/CIM:

Die Arbeitsgruppe CIM/CIP untersucht die Entwicklung einer Critical-Illness Myopathie (CIM) in der Frühphase der kritischen Erkrankung bei Intensivpatienten mit schwerer Sepsis und Multiorganversagen. Schwerpunkte sind hierbei die Charakterisierung des Glukosestoffwechsels im Skelettmuskel in vitro und in vivo sowie die Untersuchung der Regulation des Proteinmetabolismus im Skelettmuskel während der Frühphase der systemischen Inflammation und deren Bedeutung für die Entwicklung einer CIM. Darüberhinaus sollen molekulare Marker und elektrophysiologische Prädiktoren einer CIM und CIP, welche die bettseitige Diagnose der CIM/CIP während der Frühphase der systemischen Inflammation erlauben, untersucht werden.

Glukose-Stoffwechsel im Blut und im Muskelgewebe bei kritisch Kranken: Während der akuten Phase einer kritischen Erkrankung kann sich eine Insulin-Resistenz entwickeln, so dass Glukose hauptsächlich von Zellen aufgenommen wird, welche Insulin-unabhängig transportieren. Eine Unterversorgung der Muskulatur mit Glukose als Stoffwechselsubstrat sowie Störungen im Insulinsignalweg könnten zur Entwicklung einer CIM beitragen. Im Rahmen der klinischen Studie "Der Skelettmuskelstoffwechsel und die Critical-Illness-Myopathie während des frühen Verlaufs systemischer Entzündung" untersuchen wir den Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer CIM und einer gestörten Insulinsensitivität. Diese wird systemisch und mit Hilfe der Mikrodialyse in Muskel- und Fettgewebe während eines hyperinsulinergen, euglykämen Insulin-Clamp-Versuchs untersucht. Hierbei wird eine auf die Körperoberfläche des Patienten errechnete Insulindosis verabreicht und Glukoseinfusionslösung titriert, um den Blutzuckerspiegel im Normbereich zu halten. Die Ergebnisse lassen Rückschlüsse auf das Ausmaß von Insulinsensitivität und Glukosemetabolismus zu. Dazu werden verschiedene biochemische Marker des Insulinsignalwegs aus Muskelgewebsproben untersucht. Der Ernährungszustand sowie Kraftgrade und Ermüdbarkeit der Muskulatur der Patienten werden mit der Bioimpedanzanalyse, wiederholten elektrophysiologischen Untersuchungen und regelmäßigen klinisch neurologischen Untersuchungen überwacht. Bekannte Risikofaktoren einer CIM, die Ernährungstherapie, Vitalparameter sowie Flüssigkeitsbilanzierung werden erfasst. Mit Hilfe dieses umfassenden Projekts hoffen wir, Erkenntnisse zur Pathogenese gewinnen und ggf.

Polyneuropathie und COVID-19

Seit dem Ausbruch der SARS-CoV-2-Pandemie häufen sich Berichte über neurologische Manifestationen im Rahmen von COVID-19. Diese betreffen sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem. Infektionen des Nervensystems durch sogenannte neurotrope Viren sind nicht selten.

Neurologische Manifestationen bei COVID-19:

• Zentralnervensystem (ZNS): Schlaganfall, Enzephalopathie, Meningitis
• Peripheres Nervensystem (PNS): Guillain-Barré-Syndrom (GBS), Myositis, Vaskulitis

Pathophysiologische Mechanismen:

• Direkte Virusinfektion: SARS-CoV-2 kann über die Riechnerven oder über ACE2-Rezeptoren im Endothel von cerebralen Gefäßen in das ZNS eindringen.
• Indirekte Immunantwort: Das Virus löst eine Zytokinausschüttung aus, die zu einer inflammatorisch bedingten Schädigung von Organen, einschließlich des ZNS, führen kann.
• Hyperkoagulation: COVID-19-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Blutgerinnseln, die zu Schlaganfällen führen können.

Spezifische neurologische Manifestationen:

• Hyposmie/Anosmie und Hypogeusie/Ageusie: Beeinträchtigungen des Geruchs- und Geschmackssinns sind häufige Symptome bei COVID-19-Patienten.
• Cerebrovaskuläre Erkrankungen: Ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle sowie Sinus- bzw. Hirnvenenthrombosen können auftreten.
• Enzephalitis: Entzündung des Hirnparenchyms, die sich mit Verwirrtheit, Reizbarkeit, Vigilanzminderung und epileptischen Anfällen äußern kann.
• Enzephalopathie: Geht mit qualitativen und quantitativen Bewusstseinsstörungen einher.
• Guillain-Barré-Syndrom (GBS): Rasch fortschreitende Lähmungen der Extremitäten, Areflexie und sensible/vegetative Symptome.
• Myositis und Vaskulitis: Entzündliche Beteiligung von Muskeln und Nerven.

Es ist wichtig zu unterscheiden, ob neurologische Manifestationen als unspezifische Folge einer kritischen Krankheit während eines intensivmedizinischen Aufenthalts oder als spezifische Folge einer SARS-CoV-2-Infektion auftreten.

Prognose und Lebensqualität

Die Frage, ob eine Heilung der Polyneuropathie möglich ist, lässt sich nicht eindeutig beantworten. Sie hängt unter anderem vom Zeitpunkt der Diagnose, der zugrundeliegenden Erkrankung und dem Ausmaß der bereits bestehenden Nervenschädigung ab.

Polyneuropathien beeinflussen für gewöhnlich die Lebenserwartung nicht direkt, jedoch kann die Lebensqualität durch Symptome wie Schmerzen, verminderte Mobilität und die damit verbundene erhöhte Sturzgefahr eingeschränkt sein.

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