Die Kryptokokken-Meningitis ist eine schwerwiegende Erkrankung, die durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans verursacht wird. Sie stellt insbesondere für Menschen mit geschwächtem Immunsystem eine große Bedrohung dar und kann unbehandelt tödlich verlaufen.
Was ist Kryptokokkose?
Bei der Kryptokokkose handelt es sich um eine Infektion, die durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans verursacht wird. Unter einer Kryptokokkose versteht man eine Infektion mit dem Erreger Cryptococcus neoformans, einem Hefepilz, der in der Natur vorkommt. Die Erkrankung betrifft fast ausschließlich Menschen mit einem geschwächten Immunsystem. Den größten Anteil der Betroffenen machen mit rund 80-90 % Patient*innen aus, die ebenfalls mit dem HIV-Virus infiziert sind.
Ursachen und Übertragung
Cryptococcus neoformans kommt natürlicherweise in Hinterlassenschaften von bestimmten Vogelarten vor, wie etwa von Tauben und verschiedenen Papageienarten, sowie in mit Vogelfäkalien kontaminierter Erde oder Staub. Auch kann der Hefepilz mit bestimmten Baumarten in Verbindung gebracht werden.
Die hitze- und austrocknungsresistenten Erreger werden dann vom Menschen eingeatmet, können aber auch in offene Wunden gelangen. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch kann ausgeschlossen werden. Auch Tiere können sich mit dem Erreger infizieren, wobei eine Übertragung vom Tier zum Menschen bislang nicht beobachtet wurde.
Vom Erstkontakt mit dem Erreger bis zum Ausbruch der Erkrankung könne Monate vergehen.
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Risikofaktoren
Verschiedene Faktoren können die Entstehung einer Kryptokokkose begünstigen. Dazu zählen vor allem Erkrankungen, die das Immunsystem schwächen, wie etwa Krebserkrankungen (insbesondere Morbus Hodgkin), HIV, Sarkoidose und angeborene Immundefekte. Auch eine Langzeitbehandlung mit Kortisonpräparaten kann die Funktion des Immunsystems beinträchtigen.
Symptome und Verlauf
Die Infektion bleibt häufig zunächst unbemerkt, kann sich jedoch auch als Lungenentzündung darstellen. Der Verlauf der Erkrankung ist stark davon abhängig, wie gut das Immunsystem der Betroffenen in der Lage ist, den Erreger im Zaum zu halten. Streut der Hefepilz über das Blut in andere Organe, kann er auch dort Symptome verursachen. An der Haut kann dies z. B. zu pickel- oder dellwarzenähnlichen Veränderungen führen. Augen, Knochen und Gelenke können ebenfalls betroffen sein. Im Gehirn kommt es zu einer Entzündung der Hirnhäute (Meningitis), die sich durch Kopfschmerzen, Müdigkeit und Fieber bemerkbar macht. Bei fortschreitender Erkrankung können zudem Verwirrtheit, neurologische Ausfallserscheinungen, Übelkeit sowie Erbrechen beobachtet werden.
Die ZNS-Manifestation mit einem enzephalitischen Bild ist am häufigsten (ca. 80%). Die Patienten klagen vor allem über Kopfschmerzen und Fieber. Verwirrung nehmen oft im Laufe weniger Tage rasch zu, sowie Paresen, vor allem der Hirnnerven - fast immer ist der Hirndruck erhöht. Reizsymptomatik fehlt dagegen üblicherweise. Im Rahmen eines IRIS ist die Klinik oft untypisch.
Diagnose
Die verschiedenen Symptome einer Kryptokokkose können sich in einer gründlichen körperlichen und neurologischen Untersuchung zeigen. Liegt ein begründeter Verdacht vor, erfolgt die weitere Diagnosestellung bei Spezialistin*innen. Diese können den Erreger im Blut oder Nervenwasser nachweisen. Das Nervenwasser wird mittels einer Nadel aus dem Wirbelsäulenkanal am unteren Bereich der Wirbelsäule gewonnen (Lumbalpunktion).
Auch bildgebende Verfahren vom Kopf, wie etwa eine MRT oder CT, können sinnvoll sein, um Entzündungszeichen im zentralen Nervensystem sichtbar zu machen.
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Bei neurologischen Symptomen sollte immer ein MRT des Kopfes gemacht werden. Massenläsionen (Kryptokokkome) sind selten. Wichtigste Untersuchung bei der Kryptokokkose ist die Liquorpunktion (nach Funduskopie und MRT!). Dann besteht eine Pleozytose, die Glucose ist erniedrigt, das Eiweiß erhöht. Die Liquoruntersuchung bringt mit einem Tuschepräparat oder mittels Kultur in vielen Fällen die Diagnose. Das Kryptokokken-Antigen sollte immer bestimmt werden. Bei kutanem Befall wird die Diagnose zumeist nur bioptisch gestellt.
Mikroskopie/Kultur
Mikroskopischer Direktnachweis bekapselter Hefen im Tuschepräparat aus Liquorsediment, Urin, Biopsat oder BAL. Kultureller Nachweis i.d.R. innerhalb weniger Tage möglich. Zur Unterscheidung von anderen Hefen werden Spezialmedien eingesetzt (z.B. Guizotia abyssinica-Kreatinin-Agar − nach dem Erstbeschreiber auch "Staib-Agar" genannt). Ein kultureller Nachweis von Cryptococcus neoformans sollte stets abgeklärt werden, da der Organismus in der Regel kein Bestandteil von Normal- oder transienter Flora ist. Quantitative Kulturen vor und 2 Wochen nach Beginn einer antimykotischen Therapie können hilfreich sein, um ein Therapieansprechen zu dokumentieren.
Serologie
Im Vordergrund steht der Antigen- und nicht der Antikörpernachweis. Der Antigennachweis wird vorrangig im Serum und Liquor durchgeführt. Herkömmliche kommerzielle Antigen-Nachweistests besitzen eine hohe Spezifität und Sensitivität (>95%) bei HIV infizierten mit hoher Keimzahl. Cave: ein zytologisch und serologisch unauffälliger Liquorbefund schließt eine Kryptokokkose nicht aus und sollte bei begründetem Verdacht durch ein Antigen-Screening im Serum ergänzt werden. Bei lokalisierten und systemischen Infektionen (z.B. Pneumonie) nicht immunsupprimierter liegt die Sensitivität des Antigennachweises niedriger.
Histologie
Nachweis von Hefen in der Regel mit umgebender Kapsel in der Versilberung. Giemsa- bzw. Mucicarminfärbungen erleichtern den Kapselnachweis.
Therapie
Eine frühzeitige Erkennung und Therapie sind entscheidend für den Behandlungserfolg. Bei schweren Verläufen ist eine Einweisung ins Krankenhaus notwendig. Ziel ist es, den Erreger mittels geeigneter Medikamente zu bekämpfen. Dabei kommen sog. Antimykotika zum Einsatz, die den Hefepilz auslöschen sollen. Bis die Infektion überstanden ist, vergehen in der Regel 6-8 Wochen.
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Bei der Meningitis ist akut eine Kombination aus mehreren Antimykotika erforderlich. Dies verhindert Resistenzen und erlaubt eine Verkürzung der Akuttherapie auf vier bis sechs Wochen. Welche Kombination verwendet werden soll, ist nicht eindeutig geklärt. Oft wird eine Kombination mit den drei Antimykotika Amphotericin B, Flucytosin und Fluconazol eingesetzt, oder Amphotericin B und Flucytosin. Amphotericin B und Flucytosin sind am effektivsten - gemessen an der Kryptokokken-Clearance im Liquor. Liposomales Amphotericin B ist wahrscheinlich etwas wirkungsvoller als konventionelles Amphotericin B.
Der Therapieerfolg wird durch Klinik und wiederholte Lumbalpunktionen überwacht. Ist der Liquor in rund 60% der Fälle negativ nach zwei Wochen, kann auf eine Erhaltungstherapie umgestellt werden.
Medikamentöse Behandlung
- Initial: Kombinationstherapie mit Amphotericin B und 5-Flucytosin.
- Anschließend: Fluconazol (näheres siehe unter weitere Informationen).
Weitere Maßnahmen
Bei Hirndrucksymptomen (Kopfschmerz, Übelkeit, Bewusstseinsstörung) können wiederholte Liquorpunktionen helfen die Symptomatik zu bessern und ggf. auch die Prognose zu verbessern. Dabei sollte der Eröffnungsdruck bestimmt werden. Ist dieser erhöht sollte eine Senkung angestrebt werden.
Nach zunächst 2 Wochen antimykotischer Therapie sollten mikrobiologische Untersuchungen wiederholt werden die einen Erregernachweis zeigten um eine Sterilisierung zu zeigen.
Prophylaxe
Die vorbeugende Gabe von Antimykotika ist selten sinnvoll, kann jedoch bei Patientinnen mit stark geschwächtem Immunsystem in Erwägung gezogen werden. Gefährdete Patientinnen, insbesondere an HIV Erkrankte, sollten oben benannte Streuquellen des Hefepilzes möglichst meiden. Patienten mit HIV-Infektion wird jedoch empfohlen, bekannte Streuquellen zu meiden (siehe Verbreitung). Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (<100 CD4) empfiehlt die WHO ein Screening des Cryptococcus Antigen im Serum und ggf. den Ausschluss einer Meningitis und eine empirische antimykotische Therapie.
Im Verlauf der Therapie von Kryptokokkosen sowohl bei AIDS als auch anderen Grunderkrankungen kann es zu Verschlechterung der klinischen Symptomatik vermutlich durch inflammatorische Prozesse kommen die als IRIS bzw. PIIRS in der Literatur bezeichnet werden und von einem mykologischen Rezidiv (erneute Anzucht nach initialer Negativierung von Kulturen unter Therapie) abgegrenzt werden müssen für ein adäquates Management. Eine spezifische Primärprophylaxe ist selten indiziert.
Epidemiologie
Die meisten Menschen werden dem Erreger schon vor dem fünften Lebensjahr ausgesetzt, wobei es bei Immungesunden jedoch zu keiner Infektion kommt. Mit dem Anstieg an HIV-Infektionen nahm auch die Häufigkeit von Kryptokokkosen in der Bevölkerung zu. In Deutschland ist die Erkrankung jedoch selten.
Kryptokokken-Infektionen kommen vorrangig in tropischen und subtropischen Gebieten vor, treten seit einiger Zeit aber vermehrt auch in Nordamerika auf. Einen Grund dafür vermuten Experten im Klimawandel. Laut Schätzungen des Robert Koch-Instituts sterben weltweit jährlich 120.000 bis 234.000 Menschen durch Kryptokokkose - davon 75 Prozent im südlichen Afrika.
Kryptokokken-Spezies und ihre Bedeutung
Die Nomenklatur pathogener Kryptokokken ist aufgrund von Einsichten durch molekulare Typisierungen im Wandel. Derzeit werden zwei Vorschläge kontrovers diskutiert, die Verwendung der Bezeichnung von C. neoformans bzw. C. gattii spezies komplex bzw. die Benennung diverser darunter subsummierter Arten. Im Folgenden verwenden wir die herkömmliche Nomenklatur. Darin werden unterschieden: Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotyp A), C. n. var. neoformans (Serotyp D), Hybride beider Variationen (Serotyp AD) sowie Cryptococcus gattii (Serotyp B und C) und Interspezies-Hybride.
Cryptococcus neoformans ist weltweit verbreitet, während C. gattii eher in bestimmten Regionen vorkommt. Seit wenigen Jahren gehört British Columbia/Canada zu Endemiegebieten von C. gattii. In Europa können autochthone Infektionen durch C. gattii durch Anpflanzungen von Eucalyptus-Bäumen erworben werden. C. gattii gilt als virulenter als C. neoformans.
Abgrenzung zu anderen Erkrankungen
Die Kryptokokken-Meningitis kann einer Tbc-Meningitis täuschend ähnlich sein.
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