Einführung
Die Erforschung der synaptischen Übertragung, insbesondere der Rolle von Neurotransmittern und ihren Rezeptoren, hat in den letzten Jahrzehnten enorme Fortschritte gemacht. Ein wichtiger Meilenstein war die Entdeckung der Wirkung von Giften wie Curare auf die neuromuskuläre Endplatte. Curare, ein Pfeilgift, das von indigenen Völkern Südamerikas verwendet wird, blockiert die Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln und führt zu Lähmung. Die Untersuchung von Curare hat entscheidend zum Verständnis der Funktion von Acetylcholinrezeptoren und der Mechanismen der synaptischen Übertragung beigetragen.
Die chemische Synapse und Neurotransmitter
Bereits 1904 vermutete T.R. Elliot, dass Nervenzellen nicht nur elektrische, sondern auch chemische Signale austauschen. Heute wissen wir, dass Neuronen durch Neurotransmitter miteinander kommunizieren. Diese Botenstoffe werden von einem Neuron freigesetzt und binden an Rezeptoren auf der Empfängerzelle. Dadurch ändert sich die elektrische Ladung der Empfängerzelle, und ein neuer elektrischer Impuls entsteht. Bisher wurden etwa 50 verschiedene Neurotransmitter identifiziert.
Rezeptormoleküle und Ionenkanäle
Rezeptormoleküle spielen eine entscheidende Rolle bei der Umwandlung chemischer Signale in elektrische Signale. Sie ragen aus der Zellmembran der Empfängerzelle und sind oft an Ionenkanäle gekoppelt. Viele Rezeptoren gehören zu einer großen Überfamilie, den sogenannten neurotransmitter-kontrollierten Ionenkanälen. Diese Kanäle reagieren sowohl auf Neurotransmitter als auch auf Ionen. Die Erforschung dieser Moleküle wurde durch die Untersuchung von Giften und Drogen maßgeblich vorangetrieben.
Curare: Ein Pfeilgift und seine Wirkung
Langleys Entdeckung der Rezeptoren
John Newport Langley untersuchte 1906 die Wirkung von Curare, einem Pfeilgift, das die Atmung lähmt. Er fand heraus, dass Curare direkt auf das Muskelgewebe wirkt und dort an eine "rezeptive Substanz" bindet. Diese Substanz, die wir heute als Acetylcholinrezeptor kennen, kann sowohl Curare als auch Nikotin binden.
Curare als Antagonist des Acetylcholins
Curare wirkt als Blocker oder Antagonist des Acetylcholins. Es bindet an den Acetylcholinrezeptor an der motorischen Endplatte, verhindert aber die Aktivierung des Rezeptors durch Acetylcholin. Dadurch wird die Erregung des Muskels unterbunden, was zu einer Lähmung führt.
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Die Aufklärung des Wirkmechanismus
Die Bedeutung des Rezeptorkonzepts wurde lange Zeit nicht erkannt, da es schwierig war, sich vorzustellen, wie die Bindung eines Stoffes an Rezeptormoleküle den Ionenfluss beeinflussen sollte. Erst durch Strukturuntersuchungen von Hämoglobin und Enzymen wurde klar, dass Moleküle mehrere Bindungsstellen haben können und allosterisch aktiviert werden können. Jean-Pierre Changeux deutete in seiner Dissertation an, dass Rezeptoren für Neurotransmitter ähnlich funktionieren könnten, indem sie sowohl eine transmitterbindende Region als auch eine Region haben, die einen Ionenkanal bildet.
Die Isolierung und Strukturaufklärung des Acetylcholinrezeptors
Die Wahl des elektrischen Organs von Fischen
Um den Aufbau eines Rezeptors im Detail zu untersuchen, wählten Changeux und sein Team den Acetylcholinrezeptor aus dem elektrischen Organ des Zitteraals (Elektrophorus electricus). Dieses Organ ist reich an Acetylcholinrezeptoren und ermöglichte die Isolierung und Reinigung des Rezeptors.
Die Verwendung von Alpha-Bungarotoxin als Marker
Chen-Yuan Lee stellte Proben von Alpha-Bungarotoxin zur Verfügung, einem starken Gift aus dem Gift des Vielbindenbungars. Dieses Toxin bindet irreversibel an den Acetylcholinrezeptor und diente als idealer Marker für die Reinigung des Rezeptors.
Die Struktur des Acetylcholinrezeptors
Mitte der siebziger Jahre wurde die Struktur des Acetylcholinrezeptors aufgeklärt. Er besteht aus fünf Proteinketten: zwei Alpha-Ketten, einer Beta-Kette, einer Gamma-Kette und einer Delta-Kette. Die Alpha-Untereinheiten sind für die Erkennung von Acetylcholin zuständig. Der Rezeptor bildet einen Ionenkanal, der sich öffnet, wenn Acetylcholin an beide Alpha-Ketten bindet.
Genetische Analysen und die Vielfalt der Acetylcholinrezeptoren
Die Sequenzierung der Untereinheiten
Ende der siebziger Jahre wurden die ersten Aminosäuresequenzen der Untereinheiten des Acetylcholinrezeptors aufgeklärt. Es zeigte sich, dass die Gene für die verschiedenen Untereinheiten ursprünglich auf ein gemeinsames Gen zurückgehen, das sich später verdoppelt und mutiert hat.
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Unterschiedliche Reaktionen auf Nikotin und Alpha-Bungarotoxin
Die Sequenzierung der Untereinheiten half, die unterschiedlichen Reaktionen von Acetylcholinrezeptoren im Gehirn höherer Wirbeltiere zu erklären. Es stellte sich heraus, dass es verschiedene Subtypen von nikotinischen Rezeptoren gibt, von denen nur ein Teil durch Alpha-Bungarotoxin blockiert wird.
Synapsengifte und ihre Wirkmechanismen
Synapsengifte sind chemische Substanzen, die die Funktion von Synapsen stören oder unterbinden können. Sie wirken entweder auf die Abgabe der Neurotransmitter in den synaptischen Spalt oder ahmen die Neurotransmitter nach und stören so die Erregungsleitung.
Beispiele für Synapsengifte
- Botulinumtoxin (BTX): Verhindert die Freisetzung von Acetylcholin an der präsynaptischen Membran, was zu Lähmungen führt.
- Curare: Blockiert die Acetylcholinrezeptoren an der postsynaptischen Membran, wodurch die Erregungsübertragung verhindert wird.
- Atropin: Wirkt als kompetitiver Hemmstoff des Acetylcholins und verhindert dessen Bindung an die Rezeptoren.
- Gift der schwarzen Witwe (α-Latrotoxin): Bewirkt eine übermäßige Freisetzung von Neurotransmittern, was zu Muskelkrämpfen führt.
- Gift des Schrecklichen Pfeilgiftfroschs (Batrachotoxin): Führt zu einer permanenten Aktivierung der Natriumkanäle, was zu einer Übererregung der Muskelzellen führt.
- Alkylphosphate: Hemmen die Acetylcholinesterase, was zu einer Anreicherung von Acetylcholin im synaptischen Spalt führt.
Curare als Muskelrelaxans in der Anästhesie
Die muskelrelaxierenden Eigenschaften von Curare werden in der Anästhesie genutzt, um die Skelettmuskulatur vorübergehend zu lähmen. Curare und seine Derivate blockieren die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte und verhindern so die Muskelkontraktion.
Die neuromuskuläre Endplatte und ihre Funktion
Die neuromuskuläre Endplatte ist die Verbindungsstelle zwischen Nerv und Muskel. Sie besteht aus dem präsynaptischen Nervenende, dem synaptischen Spalt und der postsynaptischen Muskeloberfläche. Die Erregung wird durch die Freisetzung von Acetylcholin aus dem präsynaptischen Nervenende und die Bindung an Acetylcholinrezeptoren auf der Muskeloberfläche übertragen.
Die Rolle von Kalzium bei der Acetylcholinfreisetzung
Ein Aktionspotential depolarisiert das präsynaptische Nervenende und führt zur Öffnung von Kalziumkanälen. Der Einstrom von Kalziumionen in das Nervenende löst die Fusion von Acetylcholin-haltigen Vesikeln mit der präsynaptischen Membran und die Freisetzung von Acetylcholin in den synaptischen Spalt aus.
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Die Wirkung von Muskelrelaxanzien auf die Acetylcholinrezeptoren
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien wie Curare blockieren die Acetylcholinrezeptoren kompetitiv. Sie konkurrieren mit Acetylcholin um die Bindungsstellen am Rezeptor und verhindern so die Aktivierung des Rezeptors. Depolarisierende Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin wirken zunächst als Agonisten und öffnen die Ionenkanäle. Nach längerer Einwirkung führen sie jedoch zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren und einer Blockade der Erregungsübertragung.
Die Bedeutung der Acetylcholinesterase
Die Acetylcholinesterase ist ein Enzym, das Acetylcholin im synaptischen Spalt abbaut. Dadurch wird die Wirkung von Acetylcholin begrenzt und eine Dauererregung der Muskelzelle verhindert.
Die kompetitive Hemmung durch Curare und ihre Aufhebung
Curare wirkt als kompetitiver Hemmstoff des Acetylcholins. Es bindet an die Acetylcholinrezeptoren und verhindert die Bindung von Acetylcholin. Diese Hemmung kann durch die Erhöhung der Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt aufgehoben werden. Dies kann durch die Verabreichung von Cholinesterase-Inhibitoren erreicht werden, die den Abbau von Acetylcholin hemmen.