Leukodystrophien (LD) sind eine Gruppe genetisch bedingter, fortschreitender Erkrankungen, die das Myelin im zentralen Nervensystem (ZNS) betreffen. Diese Krankheiten, die sich vorwiegend im Kindes- und Jugendalter manifestieren, können aber auch in jedem Lebensalter auftreten, führen entweder zur Zerstörung des Myelins (Demyelinisierung) oder zu einer fehlerhaften Myelinbildung (Hypo- oder Dysmyelinisierung). Klinische Leitsymptome sind Bewegungsstörungen, Muskelhypotonie, fortschreitende Spastik oder Ataxie. Die Motorik ist typischerweise zuerst betroffen, gefolgt von kognitiven Beeinträchtigungen.
Leukoenzephalopathien: Ein Überblick
Krankheiten der weißen Substanz des ZNS, auch als Leukoenzephalopathien (LE) bezeichnet, können genetisch bedingt oder erworben sein. Die Magnetresonanztomografie (MRT) spielt eine entscheidende Rolle in der Diagnostik. Erworbene LE können auf entzündliche, vaskuläre, toxisch-metabolische oder traumatische Ursachen zurückgeführt werden. Genetische LE sind überwiegend monogen vererbte neurometabolische Erkrankungen.
Klassifikation und Merkmale genetischer Leukoenzephalopathien
Bisherige Klassifikationen der LE orientieren sich an klinischen, neuroradiologischen, pathologisch-anatomischen, biochemischen und genetischen Merkmalen. Durch Fortschritte in der Biotechnologie ist die Anzahl bekannter genetischer LE in den letzten Jahren deutlich gestiegen.
Tabelle 1: Merkmale ausgewählter genetischer Leukoenzephalopathien (LE) im Kindesalter
| Krankheit (Abkürzung) | Erbgang; Krankheitsgen (OMIM-Nummer) | Klinische Symptomatik | Neuroradiologie | Diagnostik |
|---|---|---|---|---|
| Leukoenzephalopathien mit Demyelinisierung | ||||
| Metachromatische Leukodystrophie (MLD) | AR; ARSA (250100); PSAP (249900) | - Spätinfantil: motorische Regression, Optikusatrophie, Spastik, demyelinisierende Neuropathie; - juvenil, adult: Verhaltensstörung, Psychose | Diffuse, zentrifugale Demyelinisierung, subkortikale U-Fasern ausgespart | Arylsulfatase A, Urin-Sulfatide, MG |
| Morbus Krabbe, Globoidzellen-Leukodystrophie | AR; GALC (245200); PSAP (611722) | - Infantil: Irritabilität, Opisthotonus, rasche Verschlechterung, Optikusatrophie, Neuropathie; - juvenil: leichterer Verlauf | Symmetrische Demyelinisierung, zunächst periventrikulär mit relativer Aussparung subkortikaler U-Fasern, Beteiligung von Kleinhirn und Hirnstamm | Galaktozerebrosidase, MG |
| X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie (X-ALD) | XR; ABCD1 (300100) | Jungen initial mit Verhaltensstörung, Schulproblemen, Morbus Addison | Meist symmetrische LE parietookzipital, oft beginnend im Splenium des Corpus callosum, Gadoliniumaufnahme | Überlangkettige Fettsäuren im Plasma, MG |
| Vanishing white matter (VWM) | AR; EIF2B1-5 (603896) | Beginn und Verlauf sehr variabel, stressgetriggerte Krisen mit Ataxie und Spastik, chronisch-progrediente motorische Regression, Optikusatrophie | Diffuse symmetrische LE, im Verlauf weiße Substanz isointens zu Liquor | MG |
| Leukoenzephalopathien mit Hypomyelinisierung | ||||
| Morbus Pelizaeus-Merzbacher (PMD) | XR/de novo; PLP1 (312080) | Hypotonie, später Spastik, Nystagmus, Stridor, Retardierung, Ataxie, Dystonie, Dysarthrie | Hypomyelinisierung | AEP pathologisch, MG |
| Pelizaeus-Merzbacher-ähnliche Krankheit (PMLD1, HLD2) | AR; GJC2 (608804) | Wie PMD, etwas leichterer Verlauf | Hypomyelinisierung | MG |
| Hypomyelinisierung mit Atrophie der Basalganglien und des Zerebellums (H-ABC, HLD6) | AD/de novo; TUBB4A (612438) | Retardierung, Dystonie, Choreoathetose, Optikusatrophie, später Verschlechterung | Hypomyelinisierung, Putamen fehlt oder atrophiert, progrediente Kleinhirnatrophie | MRT-Muster, MG |
| Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotroper Hypogonadismus (4H-Syndrom, HLD7 und -8) | AR; POLR3A, POLR3B (607694, 614381) | Hypo- oder Oligodontie, Ataxie, später motorische, evtl. leichte kognitive Regression | Hypomyelinisierung, Corpus callosum dünn, Kleinhirnatrophie | MG |
| Chromosom 18q Deletions-Syndrom (18q−) | AD/de novo (601808) | Intelligenzminderung, Kleinwuchs, Mikrozephalie, multiple Dysmorphien | Hypomyelinisierung | Chromosomenanalyse |
| Leukoenzephalopathien mit Zystenbildung | ||||
| Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC) | AR; MLC1 (604004); AR, AD/de novo; HEPACAM (613925, 613926) | - Klassische Form mit früher Makrozephalie, motorischer Regression, Spastik, Ataxie, relativ guter Kognition; - leichte Form ohne motorische Verschlechterung, zum Teil mit mentaler Retardierung | Diffuse Schwellung der weißen Substanz, subkortikale Zysten frontal und temporal | MG |
| Zystische Leukoenzephalopathie ohne Megalenzephalie (CLminusM) | AR; RNASET2 (612951) | Normaler Kopfumfang oder Mikrozephalie, primäre Retardierung, ähnelt konnataler CMV-Infektion | Betont subkortikale LE, Zysten im anterioren Temporallappen, Kalzifikationen | MG |
| Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) Typ 1-5 | AR, AD/de novo; TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A, SAMHD1, ADAR1, IFIH1 (225750, 610181, 610329, 610333, 612952, 615010, 615846) | Schwere primäre Entwicklungsstörung, Mikrozephalie, Frostbeulen | Kalzifikationen in Basalganglien und periventrikulär, Zysten anteriortemporal | MG |
| Leukoenzephalopathie mit Kalzifikationen und Zysten (LCC), Labrune-Syndrom | AR; SNORD118 (614561) | Spastik, Ataxie, Dystonie, später kognitive Verschlechterung | Progrediente Kalzifikationen und Zysten | MRT/CT-Muster, MG |
| Andere Leukoenzephalopathien | ||||
| Morbus Alexander | AD/de novo; GFAP (203450) | - Infantil: Makrozephalie; - juvenil: Hirnstammsymptome | Frontal betonte LE, Basalganglien, Hirnstamm involviert | MG |
| Morbus Canavan |
AR = Autosomal-rezessiv, AD = Autosomal-dominant, XR = X-chromosomal-rezessiv, MG = Molekulargenetik, AEP = Akustisch evozierte Potentiale, LE = Leukoenzephalopathie
Ausgewählte genetische Leukoenzephalopathien im Detail
Metachromatische Leukodystrophie (MLD)
Die MLD ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im ARSA-Gen verursacht wird, was zu einem Mangel an Arylsulfatase A führt. Dies führt zur Akkumulation von Sulfatiden in der weißen Substanz und anderen Organen, was zu einem diffusen Myelinabbau führt. Die subkortikalen U-Fasern sind dabei lange ausgespart. Periphere Nerven können ebenfalls betroffen sein.
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Die spätinfantile MLD beginnt im Alter von 15-24 Monaten mit einer Verschlechterung des Gehens und Sprachstörungen. Es entwickelt sich eine spastische Tetraparese. Bei Beteiligung des PNS sind die Muskeleigenreflexe abgeschwächt. Optikusatrophie und kognitiver Verlust kommen hinzu. Die Erkrankung verläuft rasch progredient. Juvenile und adulte Formen manifestieren sich später mit Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen oder feinmotorischen und mentalen Störungen.
In der MRT zeigt sich eine diffuse, von den Ventrikeln nach peripher fortschreitende Demyelinisierung, die zunächst die subkortikalen U-Fasern unangetastet lässt. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis fehlender Arylsulfatase A-Aktivität in Leukozyten und erhöhter Sulfatidausscheidung im Urin.
Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen kann den Verlauf der Erkrankung verlangsamen, insbesondere bei juvenilen Formen.
Morbus Krabbe (Globoidzellen-Leukodystrophie)
Der Morbus Krabbe ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung, die durch Mutationen im GALC-Gen verursacht wird, was zu einem Mangel an Galaktozerebrosidase führt. Dies führt zur Akkumulation von Galaktozerebrosid und Psychosin im ZNS, was die Oligodendrozyten zerstört. Neuropathologisch zeigt die weiße Substanz eine ausgedehnte Demyelinisierung einschließlich der subkortikalen U-Fasern und einen Verlust von Oligodendrozyten. Zahlreiche mehrkernige PAS-positive Riesenzellen (Globoidzellen) sind nachweisbar.
Die infantile Form beginnt im Alter von 4-6 Monaten mit Unruhe, Irritabilität und spastischer Tetraparese. Die Kinder werden opisthoton, zeigen starke Schreckreaktionen, eine Optikusatrophie und bulbäre Symptome. Aufgrund der Beteiligung des PNS sind die Muskeleigenreflexe abgeschwächt. Die Patienten erreichen selten das 2. Lebensjahr.
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In der MRT findet sich eine symmetrische Demyelinisierung, die auch die zerebelläre weiße Substanz und den Hirnstamm betreffen kann. Die Diagnose erfolgt molekulargenetisch oder durch Nachweis der fehlenden Galaktozerebrosidaseaktivität in Leukozyten oder Fibroblasten. Die Therapie erfolgt symptomatisch. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen hat bei Anwendung im präsymptomatischen Stadium der infantilen Form nur zu einer geringgradigen Verzögerung des progredienten Verlaufs geführt.
X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie (X-ALD)
Die X-ALD ist ein X-chromosomal vererbter Defekt des ALDP-Proteins, verursacht durch Mutationen im ABCD1-Gen. Männliche Patienten entwickeln häufig eine zerebrale Form mit kognitiven Einschränkungen, Verhaltensauffälligkeiten und neurologischen Beeinträchtigungen. Eine weitere Verlaufsform ist die Adrenomyeloneuropathie (AMN) mit langsam fortschreitender spastischer Paraparese, sensorischer Ataxie und Sphinkterdysfunktion. Einige Patienten entwickeln zusätzlich eine Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison).
Im cMRT der zerebralen Formen sind die Demyelinisierungen zunächst im Splenium corpus callosi und dann in der parietookzipitalen weißen Substanz nachzuweisen. Erhöhte Konzentrationen der VLCFA bestätigen die Diagnose. Bei allen männlichen X-ALD-Patienten sollte eine Abklärung der NNR-Funktion erfolgen. Die derzeit einzig wirksame Therapie bei männlichen Patienten mit zerebraler X-ALD ist die HSCT.
Vanishing White Matter (VWM)
VWM ist durch vakuolisierende, zystische Läsionen der weißen Substanz gekennzeichnet. Sie kann im Säuglingsalter beginnen und rasch progredient verlaufen oder erst im Erwachsenenalter mit schleichender psychopathologischer Symptomatik auftreten. Bei der häufigsten infantilen Form kommt es nach initial normaler Entwicklung zu einer langsam progredienten, beinbetonten spastisch-ataktischen Bewegungsstörung, die häufig durch fieberhafte Infekte oder Schädelprellungen ausgelöst wird. Die mentalen Fähigkeiten bleiben lange gut erhalten.
Die MRT zeigt sehr charakteristische Befunde mit ausgeprägter diffuser homogener symmetrischer T2-Hyperintensität der gesamten supratentoriellen weißen Substanz, die im weiteren Verlauf liquorisointenses Signalverhalten aufweist. Die Mutationsanalyse der Gene EIF2B1-5 führt zur Bestätigung der Diagnose. Eine kausale Therapie ist nicht bekannt.
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Morbus Pelizaeus-Merzbacher (PMD)
Die PMD wird durch Mutationen des PLP1-Gens verursacht. Die klassische Form manifestiert sich bei Jungen im 1. Lebensjahr mit Nystagmus und muskulärer Hypotonie. Im weiteren Verlauf zeigen sich eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung mit progredienter Spastik, Ataxie, Tremor, Dystonie und Choreoathetose sowie eine Optikusatrophie. In der MRT zeigt sich die Hypomyelinisierung des Marklagers als pathologische diffuse T2-Signalanhebung.
Glukosetransporter-Typ-1-Mangel-Syndrom (Glut1-DS)
Das Glut1-DS wird durch Varianten im SLC2A1-Gen hervorgerufen. Die neurologischen Merkmale können in drei Symptombereiche unterteilt werden: Epilepsie, Bewegungsstörungen und kognitive oder Verhaltensstörungen. Der klassische Glut1-DS-Phänotyp ist durch persistierende Symptome gekennzeichnet, die alle 3 Domänen betreffen. Die Diagnose wird durch eine Lumbalpunktion mit Messung der Liquorglukose und Berechnung der Liquor/Blut-Ratio gestellt. Die Therapie der Wahl ist die ketogene Diät.
Nichtketotische Hyperglycinämie (NKH)
Die NKH ist eine angeborene Störung im Glycinstoffwechsel, die durch einen enzymatischen Defekt im Glycincleavage-System (GCS) zu einer Akkumulation großer Mengen von Glycin in allen Körpergeweben einschließlich des Gehirns führt. Die Kombination aus einer isolierten Erhöhung der Aminosäure Glycin in parallel gewonnen Plasma- und Liquorproben und eine gleichzeitig erhöhte Liquor/Plasma-Glycin-Ratio macht die Diagnose einer NKH sehr wahrscheinlich.
Periphere Neuropathien bei Kindern
Krankheiten der peripheren Nerven treten bei Kindern seltener als bei Erwachsenen auf. Akute para- sowie postinfektiöse Neuritiden und hereditäre Polyneuropathien machen jeweils etwa 1/3 der Gesamtzahl der Fälle aus. Klinisch manifestieren sich die peripheren Neuropathien mit Muskelschwäche, Verlust der Muskeleigenreflexe und Muskelatrophie. Sensibilitätsstörungen unterschiedlichen Ausmaßes können hinzutreten.
Unter neuropathologischen Gesichtspunkten können Krankheiten mit primärer Schädigung des Axons von solchen mit primären Veränderungen der Myelinscheide unterschieden werden. Axonale und demyelinisierende Schädigungsmuster können orientierend mit elektrophysiologischen Methoden unterschieden werden. Die differenzialdiagnostische Aufarbeitung erfordert in jedem Fall eine detaillierte Anamnese, klinische und elektrophysiologische Untersuchungen.
Hereditäre Polyneuropathien (PNP)
Die hereditären Polyneuropathien (PNP) gehören mit einer Prävalenz von 20-40/100.000 zu den häufigsten Erbkrankheiten. Unter dem Akronym CMT (Charcot-Marie-Tooth) sind inzwischen mehr als 70 Gene identifiziert worden.
Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT)
Die Klinik entspricht dem klassischen Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT) mit symmetrischer Schwäche und Atrophie der distalen Beinmuskeln (peroneale Muskelatrophie), Abschwächung der Muskeleigenreflexe und neurogenem Hohlfuß. Distale Sensibilitätsstörungen sind in der Regel gering ausgeprägt. Die Expression der Krankheit ist außerordentlich variabel. Zur Diagnosesicherung sollte neben Klinik und Elektrophysiologie auch auf molekulargenetische Untersuchungen zurückgegriffen werden.
Hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN)
Als hereditäre sensorisch-autonome Neuropathien (HSAN) wird eine Gruppe von extrem seltenen hereditären Polyneuropathien klassifiziert, die klinisch in erster Linie durch distal betonte sensible Funktionsstörungen und evtl. autonome Symptome und nur durch allenfalls geringe motorische Störungen charakterisiert ist. Die weitere Unterteilung in 5 Typen richtet sich nach Genetik, Klinik und bioptischen Befunden.
Metabolische und toxische Polyneuropathien
Demyelinisierende oder auch neuroaxonale Polyneuropathien finden sich bei vielen neurometabolischen und neurodegenerativen Krankheiten. Zu den metabolischen Krankheiten mit im Vordergrund stehender Polyneuropathie gehören das Refsum-Syndrom und die Adrenomyeloneuropathie. Eine toxische Ursache ist bei chronischen Polyneuropathien immer zu erwägen.
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