Die Forschung hat in den letzten Jahren einen überraschenden Zusammenhang zwischen dem Darm und der Entstehung von Demenzerkrankungen, insbesondere Alzheimer, aufgedeckt. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Erkenntnisse und zeigt, wie das Darmmikrobiom, also die Gesamtheit der Mikroorganismen im Darm, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von Demenz spielen könnte.
Demenz: Eine Definition
Unter dem Begriff "Demenz" wird eine Gruppe von Krankheitsbildern zusammengefasst, bei denen die betroffenen Personen in ihren geistigen Funktionen wie Gedächtnis, Orientierung, Sprache, Auffassungsgabe oder Lernfähigkeit eingeschränkt sind. Demenz tritt bei ca. 1,5% der 65-69-Jährigen auf, wobei das Risiko einer Erkrankung mit zunehmendem Alter drastisch ansteigt. Alzheimer ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung in der alternden Bevölkerung und für ca. Univ.-Prof. Dr.
Alzheimer: Eine Krankheit im Fokus
Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz und betrifft Millionen von Menschen weltweit. Bei dieser Krankheit sterben Nervenzellen in bestimmten Gehirnabschnitten ab, und die Übertragungsstellen zwischen den Nervenzellen, die Synapsen, gehen verloren. Da intakte Synapsen für die Weiterleitung und Verarbeitung von Informationen benötigt werden kommt es zu den typischen Symptomen wie Vergesslichkeit, Orientierungslosigkeit und Verwirrtheit.
Für die Weiterleitung der Informationen wird außerdem der Botenstoff Acetylcholin benötigt. Dieser wird in speziellen Nervenzellen produziert, welche bei Alzheimer-Patienten absterben. Das Absterben der Nervenzellen geht mit der Bildung von ungewöhnlich veränderten Proteinen einher, welche sich zwischen den Nervenzellen (Amyloid-Plaques) und innerhalb der Nervenzellen (Tau-Fibrillen) ablagern.
Die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer-Demenz zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter, aber auch Übergewicht, Bluthochdruck, Diabetes, geistige Inaktivität, geringe soziale Kontakte, Rauchen, Bewegungsmangel, ungünstige Ernährung und Depressionen zählen zu den Risikofaktoren.
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Das Darmmikrobiom: Mehr als nur Verdauung
Die Darmflora des Menschen - das Darm-Mikrobiom - rückt bei vielen Krankheiten wie Bluthochdruck und Diabetes immer mehr in den Fokus. Aktuelle Studienergebnisse eines Forschungsteams der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie sowie dem Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene - beide am Universitätsklinikum Tübingen - zeigen nun, dass das Darm-Mikrobiom auch bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen kann. Mithilfe dieser neuen Erkenntnisse wollen die Forscherinnen und Forscher neue Behandlungsmöglichkeiten ergründen.
Der Darm ist einer der wichtigsten Komponenten des Immunsystems, nimmt bis zu 80 Prozent des körpereigenen Immunsystems ein. Das Darmmikrobiom, das aus unzähligen Bakterien und vielen weiteren Mikroorganismen besteht, enthält dabei etwa hundertmal mehr genetische Informationen als das menschliche Genom. Durch die Regulierung der Stoffwechsel-, Hormon-, Immun- und neurotrophen (heißt die Nerven betreffenden) Funktionen kommt dem Darm-Mikrobiom eine zentrale Funktion bei der Unterstützung der menschlichen Gesundheit bei. Sein Einfluss ist dabei nicht auf den Magen-Darm-Trakt beschränkt, sondern er spielt auch eine wichtige Rolle bei der Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn.
Der Darm als möglicher Auslöser von Alzheimer?
Vor mehr als einem Jahrhundert beschrieb Alois Alzheimer erstmals die nach ihm benannte Krankheit. Doch trotz intensiver Forschung scheitern neue Therapien, die Wurzeln des Übels bleiben im Dunkeln. Der Darm steht seit einiger Zeit im Verdacht, die geistige Gesundheit zu beeinflussen. Erst kürzlich wurde ein Zusammenhang zwischen bestimmten Darmbakterien und der Intelligenz festgestellt.
Wie sich die Zusammensetzung des Darmmikrobioms auf die Alzheimer-Krankheit auswirkt, haben Forschende bereits 2020 an Mäusen untersucht. Demnach wiesen erkrankte Mäuse weniger „gute“ entzündungshemmende und mehr „schlechte“ entzündungsfördernde Darmbakterien auf. Verabreichten die Forschenden den Mäusen jedoch ein spezielles Präbiotikum, um die Darmflora positiv zu beeinflussen, passierte etwas Bemerkenswertes: Im Darm der Tiere sammelte sich weniger Beta-Amyloid an. Dieses Eiweiß lagert sich bei Alzheimer-Patienten im Gehirn zu „Plaques“ zusammen. Auch im Darm von verstorbenen Alzheimer-Kranken ist oft Beta-Amyloid zu finden. Könnte es also sein, dass die Moleküle vom Darm ins Gehirn gelangen?
Rudd und sein Team versahen Beta-Amyloid-Moleküle mit einem Fluoreszenzmarker und injizierten sie in den Magen-Darm-Trakt von Mäusen. Tatsächlich konnten sie beobachten, dass Nerven im Darm das Protein aufnahmen und über den Vagusnerv, der Verdauungstrakt und Denkorgan miteinander verbindet, bis ins Gehirn transportierten. Die Mäuse entwickelten daraufhin typische Alzheimer-Symptome. Dazu passt, dass laut einer ebenfalls auf der Konferenz vorgestellten Studie die Menge an Tau-Proteinen, die ebenso als möglicher Auslöser der Alzheimer-Krankheit gelten, und Beta-Amyloid im Gehirn mit bestimmten Bakterienarten im Darm korreliert. Die schädlichen Proteinansammlungen wurden dabei mittels Hirnscans gemessen.
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Die im "Journal of Physiology" veröffentlichten Forschungsergebnisse legen einen neuen Behandlungsansatz nahe, der auf den Darm abzielt, noch bevor bei Patienten Symptome einer kognitiven Beeinträchtigung auftreten. Da diese Proteine im Darm gefunden wurden, gehen die Forscher davon aus, dass Umweltfaktoren bei den kognitiven Defiziten bei Alzheimer und anderen Krankheiten eine Rolle spielen. Das fehlgefaltete Protein Beta-Amyloid, von dem bekannt ist, das es mit Alzheimer zusammenhängt, wurde in den Darm von Mäusen injiziert.
Wenn ein Teil der Ansammlung von Beta-Amyloid im zentralen Nervensystem also seinen Ursprung außerhalb des Gehirns im peripheren Nervensystem hat, könnte die Verringerung der Menge, die ins Gehirn gelangt oder das Abfangen in der Peripherie das Einsetzen der Krankheit verzögern. Diese Behandlung würde beginnen, bevor Anzeichen der Krankheit erkennbar werden. Die Forscher injizierten fluoreszenzmarkiertes Beta-Amyloid in den Darm von Mäusen. Die Proteine bewegten sich zum Nervensystem des Darms. Fehlgefaltete Proteine konnten ein Jahr später in den Teilen des Gehirns nachgewiesen werden, die wie der Hippokampus von den kognitiven Defiziten betroffen sind. Die Versuchstiere wiesen dann kognitive Beeinträchtigungen auf.
Die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer war bisher nicht erfolgreich. Daher wird nach neuen Ansätzen gesucht, die die Entstehung der Krankheit verhindern sollen. Die aktuelle Studie könnte einen Beitrag dazu leisten. Seniorautor John A Rudd erläuterte, dass das Konzept Ähnlichkeit mit dem Transport von fehlgefalteten Proteinen aus dem Darm wie beim Rinderwahnsinn hat.
Verstopfung und kognitiver Abbau: Ein alarmierender Zusammenhang
Unregelmäßiger Stuhlgang und kognitive Einbußen gehen offenbar Hand in Hand, wie eine neue Studie zeigt. Schuld ist wahrscheinlich das Mikrobiom. Wer unter chronischer Verstopfung leidet, hat offenbar ein stark erhöhtes Risiko, geistig abzubauen. Zu diesem Schluss kamen Forschende um die Ernährungswissenschaftlerin Chaoran Ma von der University of Massachusetts Amherst.
Die Forscherin und ihr Team haben die Daten von mehr als 100.000 Erwachsenen aus drei groß angelegten Studien ausgewertet. Die Teilnehmenden hatten darin zwischen 2012 und 2013 unter anderem die Häufigkeit ihres Stuhlgangs aufgezeichnet. Außerdem dokumentierten sie in den folgenden zwei bis vier Jahren Veränderungen bezüglich ihrer Gedächtnisfunktion, ihrer Aufmerksamkeit und anderer kognitiver Marker. Das Ergebnis: Menschen, die nur alle drei Tage oder seltener Stuhlgang hatten, schnitten kognitiv schlechter ab als Vergleichspersonen. Und zwar so, als wäre ihr Gehirn drei Jahre länger gealtert. Das Risiko für einen beschleunigten kognitiven Abbau war demnach bei Verstopfung um 73 Prozent erhöht. Aber auch zu häufiger Stuhlgang erwies sich als unvorteilhaft.
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Um die Ursache für diesen Zusammenhang zu finden, untersuchten die Forschenden Stuhlproben von 515 Versuchspersonen. Es zeigte sich, dass diejenigen, die sowohl unter Verstopfung als auch unter kognitiven Einbußen litten, weniger Darmbakterien aufwiesen, die Ballaststoffe verdauen und gesunde kurzkettige Fettsäuren (Butyrate) produzieren. Dass Entzündungen die Nerven schädigen und bei Alzheimer eine Rolle spielen, wird schon länger vermutet. So könnte die unterschiedliche Zusammensetzung der Darmflora das Ergebnis der Studie erklären, sagte Ma laut dem Wissenszmagazin New Scientist auf der Konferenz.
Die Autor*innen vermuten deshalb, dass Butyricicoccus und Ruminococcus einen schützenden Effekt auf das Gehirn haben. Koautor Yannick Wadop vom Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases at UT Health San Antonio spekuliert laut einer Pressemitteilung der Konferenz, dass das Fehlen schützender Bakterien die Darmdurchlässigkeit erhöht, so dass Giftstoffe aus dem Darm vermehrt ins Gehirn gelangen können. Dort förderten sie die Anhäufung von Amyloid-Beta und Tau-Proteinen.
Dong Wang, die Koautorin der Verstopfungsstudie ist, empfiehlt Ärztinnen und Ärzten, gerade mit älteren Betroffenen zu besprechen, wie sie ihre Darmgesundheit verbessern können. Verstopfung könne man beispielsweise durch viel Bewegung, eine ballaststoffreichere Ernährung und viel Trinken entgegenwirken.
Die AlzBiom-Studie: Ein wichtiger Meilenstein
Ein Forschungsteam um Prof. Dr. Christoph Laske der Sektion für Demenzforschung an der Uniklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Tübingen und um Prof. Dr. Matthias Willmann vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Tübingen sowie Eurofins Germany konnte nun anhand einer Studie einen neuen Weg aufzeigen, bei Betroffenen die Alzheimer-Krankheit zu identifizieren.
Im Rahmen der AlzBiom-Studie untersuchten sie das Darm-Mikrobiom von jeweils 100 gesunden älteren Menschen ohne Gedächtnisbeeinträchtigung, 100 Personen mit leichten Gedächtnisbeeinträchtigungen und 100 Personen mit gesicherter leichtgradiger Alzheimer-Demenz. Mithilfe des Shotgun Metagenomics Sequencing, einer Methode zur Sequenzierung und Messung von langen DNA-Strängen, konnten Prof. Laske und sein Team erstmals nachweisen, dass sich das Darm-Mikrobiom von Patientinnen und Patienten mit Alzheimer sowohl auf der Speziesebene (Zusammensetzung der Bakterien) als auch auf funktioneller Ebene (Stoffwechselprozesse) vom Darm-Mikrobiom gesunder Studienteilnehmender deutlich unterscheidet. Die Analyse des Mikrobioms erlaubt eine treffsichere Identifizierung von Alzheimer-Erkrankten, was die diagnostische Bedeutung des Darm-Mikrobioms unterstreicht.
„Wir haben eine Alzheimer-Signatur im Darm-Mikrobiom identifiziert, die zur Unterscheidung von Amyloid-positiven Alzheimer-Patienten von gesunden Kontrollpersonen verwendet werden kann“, beschreibt Studienleiter Prof. Laske. „Die Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, dass eine Beeinflussung des Darm-Mikrobioms ein neuer, innovativer Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung darstellen könnte. Die Wirksamkeit eines solchen Behandlungsansatzes muss in zukünftigen Studien noch untersucht werden.“
Die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms kann durch menschliche und Umweltfaktoren beeinflusst werden. Während es im Erwachsenenalter weitgehend stabil bleibt, beginnt es im Alter von 65 Jahren - dem Alter, in dem Alzheimer am wahrscheinlichsten auftritt - in einen weniger vielfältigen und widerstandsfähigen Zustand überzugehen. Das macht das Mikrobiom anfälliger für Umweltfaktoren, schränkt dessen vor einer Krankheit schützende Funktion ein und begünstigt damit die Entstehung von Krankheiten (z. B. Alzheimer).
Forschungsprojekt von Dr. Yang Liu
Dr. Yang Liu von der Universität des Saarlandes möchte im Rahmen eines Forschungsprojekts den Zusammenhang zwischen Darmbakterien und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit nachvollziehen.
Die Forschenden um Dr. Yang Liu wissen bereits, dass die Bakterien des Darms unverdauliche Nahrungsbestandteile in kurzkettige Fettsäuren spalten. Dazu müssen diese aber erst einmal von einem Rezeptor mit der Bezeichnung „GPR109a“ erkannt werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass eine verminderte Leistung des Rezeptors sowohl zu weniger Entzündungsreaktionen als auch zu weniger Ablagerungen von Beta-Amyloid im Gehirn führt.
Um weitere Erkenntnisse zu gewinnen, wollen die Forschenden nun gezielt die Leistung des Rezeptors bei Alzheimer-Mäusen verringern. Sollten sich die vorläufigen Ergebnisse bestätigen, müssten die Nager weniger Entzündungen sowie weniger Ablagerungen im Gehirn aufweisen und eine bessere Gedächtnisleistung haben als die Kontrolltiere.
Die Ergebnisse von Dr. Yang Liu bestätigen seine Hypothese. Eine Hemmung des Rezeptors "GPR109a" könnte das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit tatsächlich verlangsamen. Die Studie von Dr. Yang Liu und seinem Team konnte bestätigen, dass eine verminderte Leistung des Rezeptors ein Gleichgewicht der Aktivität der Mikroglia fördert wodurch weniger Entzündungen entstehen. Außerdem konnte der verstärkte Abbau von Beta-Amyloid durch Mikroglia beobachtet werden, wodurch die Ablagerungen im Gehirn von Mäusen reduziert wurden. Bei an Alzheimer erkrankten Mäusen konnten dadurch die kognitiven Fähigkeiten wieder verbessert werden.
CED und neurodegenerative Erkrankungen: Eine Metaanalyse
Die Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse konnten die wechselseitige Beziehung zwischen Darm und Gehirn bestätigen. Zudem fanden die chinesischen Wissenschaftler ein erhöhtes Risiko für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen bei Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED).
Die finale Analyse umfasste 27 Studien. Zwei Studien berichteten von einer erhöhten Inzidenz für amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Multisystematrophie bei Menschen mit CED. Aufgrund der begrenzten Studienanzahl konnte für diese Erkrankungen jedoch keine Metaanalyse durchgeführt werden. Drei Studien untersuchten den prospektiven Zusammenhang zwischen Multipler Sklerose und CED. Die Ergebnisse bestätigten somit Wechselwirkungen entlang der Darm-Hirn-Achse. Insbesondere zeigten die Ergebnisse bei Menschen mit CED ein erhöhtes Risiko für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen.
In der Literatur wurden bereits zahlreiche Mechanismen diskutiert, die dem Zusammenhang zwischen CED und neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen könnten. Es handelt sich vermutlich um einen sehr komplexen und multifaktoriellen Zusammenhang. So kann eine Darmentzündung die Darmschleimhautbarriere schädigen, wodurch Bakterien oder bakterielle Produkte in den Blutkreislauf gelangen und Immunzellen aktivieren können. Botenstoffe der Immunzellen können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und so eine Entzündungsreaktion des Zentralnervensystems auslösen, die zur Degeneration bestimmter Nervenzellen führen kann.
Möglicherweise wird die Assoziation zwischen CED und Neurodegeneration auch durch Veränderungen des Darmmikrobioms vermittelt. So kann eine Störung der mikrobiellen Diversität im Magen-Darm-Trakt von CED-Patienten zu einer Verringerung von entzündungshemmenden Stoffwechselprodukten und einem Anstieg von neurotoxischen Metaboliten führen. Bei Menschen mit einer durch die chronische Entzündung geschädigten Darmwand können die neurotoxischen Stoffwechselprodukte dann vom Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf und das Zentralnervensystem gelangen.
Die Studienautoren halten Screening-Strategien für CED-Patienten für notwendig, um neurodegenerative Erkrankungen während der Langzeitbehandlung von CED früher erkennen und behandeln zu können. Da ein fortgeschrittenes Alter der Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen ist, solle hierbei der Fokus auf älteren Menschen mit CED liegen. Die Wissenschaftler hoffen zudem, dass die effektive Behandlung von Darmentzündungen das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen langfristig senken könnte.
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