Die Alzheimer-Krankheit, eine der gefürchtetsten Alterserkrankungen, betrifft weltweit Millionen Menschen. Bis zum Jahr 2050 wird die Zahl der Demenz-Betroffenen auf 2,8 Millionen geschätzt. Obwohl bei Alzheimer-Familien einige seltene Mutationen nachgewiesen wurden, sind in der überwiegenden Zahl der Patienten (99%), den sogenannten sporadischen Alzheimer-Fällen, bislang keine Ursachen für diese Erkrankung gefunden worden. Trotz der enormen Anstrengungen der Wissenschaftler in den letzten zwei Jahrzehnten gibt es bis heute keine Behandlungsmöglichkeit, die das Erkrankungsalter oder den Verlauf signifikant beeinflussen kann. Ein Hauptmerkmal der Erkrankung sind Ablagerungen eines giftigen Proteins im Gehirn, dem Beta-Amyloid. Diese Ablagerungen, auch Plaques genannt, sowie Veränderungen im Inneren der Nervenzellen, die sogenannten Tau-Fibrillen, gelten als charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. Doch wie genau hängen diese Veränderungen mit dem Krankheitsverlauf zusammen?
Demenz: Ein Überblick über verschiedene Formen
Es gibt verschiedene Formen von Demenz. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form, aber auch die vaskuläre Demenz spielt eine wichtige Rolle. Die vaskuläre Demenz ist mit etwa 15 Prozent aller Demenzerkrankungen die zweithäufigste Form nach der Alzheimer-Demenz. Schätzungsweise 0,3 Prozent der Bevölkerung ist an vaskulärer Demenz erkrankt. Vaskuläre Demenz entsteht aufgrund von Durchblutungsstörungen im Gehirn. Ursachen hierfür können Ablagerungen in Blutgefäßen, Blutgerinnsel oder Hirnblutungen auch in kleinerem Umfang sein. Diese können dazu führen, dass Bereiche des Gehirns mit zu wenig Sauerstoff versorgt werden. Hierdurch können Hirnzellen in unterschiedlichen Bereichen des Gehirns geschädigt werden oder absterben. Das Risiko für eine vaskuläre Demenz kann steigen, wenn das Herz-Kreislaufsystem beeinträchtigt ist. Bei vaskulärer Demenz können zu Beginn vor allem Probleme mit Aufmerksamkeit, verlangsamtem Denken sowie Persönlichkeitsveränderungen auftreten. Dazu können Gangstörungen oder Kontrollverluste der Blase sowie Probleme mit der Sprache kommen. Auch Gedächtnisstörungen können auftreten, stehen aber zu Beginn nicht immer im Vordergrund. Um festzustellen, ob überhaupt eine Demenz vorliegt, werden zunächst die Symptome und deren Verlauf erfasst. Dies gibt möglicherweise schon Hinweise, ob es sich um eine vaskuläre Demenz handelt. Um diese festzustellen werden zunächst das Herz-Kreislauf-System sowie neurologische Funktionen, zum Beispiel der Gleichgewichtssinn, untersucht. Blutuntersuchungen können Hinweise auf Risikofaktoren für Durchblutungsstörungen geben. Durchblutungsstörungen im Gehirn können mit Medikamenten behandelt werden, ebenso einige Risikofaktoren, wie zum Beispiel Bluthochdruck.
Amyloid Plaques und Tau Fibrillen: Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit
Charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit sind Plaques, Eiweiß-Ablagerungen außerhalb von Nervenzellen im Gehirn. Gebildet werden diese Plaques durch ein Verklumpen von Proteinschnipseln, bestehend aus dem berühmten Amyloid ß (Aß). Doch wie entsteht dieses Molekül? Es wird in einem komplexen zweistufigen Prozess aus einem Vorläufer-Protein herausgeschnitten. Damit aber nicht genug: Von diesem Vorläuferprotein - nennen wir es höflich bei vollem Namen: Amyloid-Precourser Protein (APP), gibt es auch noch zwei Geschwistermoleküle (auch als Homologe bezeichnet), für die namensgebend nur noch Nummern blieben: APLP1 und APLP2. In einer aktuellen Studie konnte Professor Martin Korte zusammen mit Dr. Susann Ludewig und weiteren Mitgliedern seines Teams von der TU Braunschweig einen Mechanismus identifizieren, wie das Amyloid-Vorläufer-Protein und sein Homolog (APLP2) neuronale Calcium-Ströme kontrollieren. Und zwar spielt hierbei nicht Aß eine Rolle, sondern ein anderes natürlich vorkommendes Schnittprodukt des APP: APPsalpha (APPsα) ist, so die Befunde der Studie, ein essentieller Regulator für das zelluläre Calcium-Gleichgewicht. Für die gleichgewichtserhaltenden (homöostatische) als auch für die funktionellen Veränderungen von Neuronen durch eine veränderte neuronale Aktivität (Plastizität genannt) spielt Calcium eine fundamentale Rolle, da es enzymatische Signalkaskaden bis hin zur Gentranskription vermittelt und kontrolliert. Hervorgerufen wird dieses Ungleichgewicht durch eine, möglicherweise durch Alterungsprozesse oder chronische entzündliche Prozesse - gesteigerte Spaltung von APP im sogenannten „amyloidogenen Signalweg“ zu Aß, also zu den Eiweißschnipseln, die für die Ablagerungen verantwortlich sind. Dieser Mechanismus geht auf Kosten des Calcium-Regulators APPsα, denn die Spaltungswege schließen sich aus. Die Aß-Peptide können sich zu faserartigen Strukturen, sogenannten Fibrillen, zusammenlagern und Molekülklumpen bilden. Diese Ablagerung zwischen Neuronen führt zu einer veränderten Calcium-Durchlässigkeit von spannungsabhängigen Calcium-Kanälen. Zudem werden synaptische Moleküle verändert, die als Andockstellen für den Neurotransmitter Glutamat dienen und die mit dem Vermögen von höheren Gehirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis assoziiert werden. Hierbei handelt sich um NMDA-Rezeptoren die mit Calcium-durchlässigen Ionenkanälen in der Zellmembran assoziiert sind, und die infolge der Aß-Ablagerung von der synaptischen Membran entfernt werden. Dies setzt dann weitere sich negativ auswirkende Kaskaden in Gang, die die Signalübertragung zwischen Neuronen nachhaltig stören.
Während bisher zahlreiche Studien die Folgen der durch Aß beeinträchtigten Calcium-Ströme untersuchten, gibt es sehr wenige Studien, die sich der physiologisch wichtigen Rolle von APP, seinen Homologen und funktionalen Domänen widmen. Dies haben Professor Korte und Co. in ihrer aktuellen Studie aufgegriffen, die in dem international renommierten Journal der Amerikanischen Akademie der Wissenschaften, PNAS, veröffentlicht wurde. Die Ergebnisse legen nahe, dass nicht allein die gesteigerte Freisetzung von Aβ als Risiko für die Entstehung der Alzheimer-Demenz angesehen werden kann: Am Beginn der Erkrankung steht wohl eher die verminderte Produktion von APPsα als Ursache für das beeinträchtigte Calcium-Gleichgewicht im Vordergrund. Weiterhin konnte das Autorenteam, zu dem auch die an der Universität Heidelberg lehrende Alzheimer-Forscherin Professorin Ulrike Müller gehört, zeigen, dass zusammen mit dem APP-Protein das verwandte APLP2 die Calcium-Dynamik sowie das Wiederbefüllen der internen Calcium-Speicher (genannt Endoplasmatischen Retikulum, ER) innerhalb der Neurone auf bisher noch ungekannte Art und Weise kontrolliert. Darüber hinaus führt all dies zu einer Störung der synaptischen Plastizität, also der Fähigkeit von Synapsen und Nervenzellen, sich bei Lernereignissen in ihren Verschaltungseigenschaften zu optimieren. Diese für Lern- und Gedächtnisvorgänge so wichtigen zelluläre Abläufe der synaptischen Veränderung werden vor allem dadurch gestört, dass ein Transportmolekül, das Calcium in großen Mengen in interne Speicher pumpt, nicht mehr ordnungsgemäß funktioniert, und zusätzlich in veränderter Stückzahl produziert wird (im Fachjargon: die Funktion und Expression sind gestört). Diese als Serca-ATPase benannte Pumpe ist dafür verantwortlich, freigesetztes Calcium innerhalb der Zelle wieder in den internen Speicher zu pumpen, um dann während der Reizweiterleitung Calcium schnell und in großen Mengen innerhalb des Neurons freisetzen zu können.
In dieser Studie wurde über eine Langzeitexpression von APPsα versucht, das Gleichgewicht in der APP-Spaltung wiederherzustellen. Damit sollten die Krankheitssymptome, zumindest im Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, verhindert bzw. abgemildert werden. Hierbei wurde beobachtetet, dass allein eine langfristige, kompensierende Expression von APPsα in der Lage war, das physiologisch wichtige Calcium-Gleichgewicht wiederaufzubauen. Weiterhin konnte die zuvor beeinträchtigte synaptische Plastizität wiederhergestellt werden. APPsα normalisierte und rettete so die normale Expression der Serca-ATPase sowie der Proteine Stim1 und 2. Dadurch konnte im Anschluss auch die Calcium-Konzentration innerhalb der internen Calcium-Speicher (ER) wieder auf ein gesundes Niveau gebracht werden. Bereits zuvor konnte an Tiermodellen der Alzheimer-Erkrankung die Effektivität von APPsα über eine Gentherapie nachgewiesen werden (veröffentlicht in Fol et al. Acta Neuropathol 2016, wiederum unter Beteiligung der TU-Forscherinnen und -Forscher). Hierbei wurde das Peptid entweder akut oder chronisch verabreicht und konnte so die demenz-typischen Beeinträchtigungen in der synaptischen Plastizität und im Folgenden die Einschränkungen der Gedächtnisprozesse beseitigen. Zusammenfassend belegt diese Studie eine zentrale und bedeutende Rolle der APP-Proteinfamilie, im speziellen der APP-Domäne APPsα für die Calcium-Homöostase. Diese Befunde komplementieren die bereits bekannte wachstumsfördernde und schützende (neuroprotektive) Funktion von APPsα in Neuronen und ergänzt dieses Wissen um die neuen Befunde, dass APPsα auch beteiligt ist an der Regulation der Calcium-Dynamik. Die Studie entstand im Forschungsschwerpunkt Infektionen und Wirkstoffe der TU Braunschweig. Für die Untersuchungen wurde mit 85 Mäusen gearbeitet. Die Tierversuche fanden an der TU Braunschweig statt und wurden unter strengen Sicherheits- und Tierschutzauflagen durchgeführt.
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Die Rolle von Kalzium und Vitamin D bei Kalkablagerungen im Gehirn
Die Ernährung kann das Gehirn schädigen. Wissenschaftler haben zwei mögliche Auslöser für die Verkalkung des Gehirns gefunden: Vitamin D und Kalzium. Kalzium sorgt nicht nur für gesunde Knochen, sondern auch für funktionierende Nerven und Muskelzellen. Gelangt aber zu viel Kalzium in die Blutgefäße, lagern sie das Kalzium ein. Das kann zu einem Verlust von Elastizität führen und die Blutgefäße verengen. Vitamin D ist an diesem Prozess beteiligt und treibt die Arterienverkalkung möglicherweise zusätzlich voran. Sind Blutgefäße im Gehirn betroffen, sind Hirnverletzungen die Folge. Eine Studie hat jetzt gezeigt, dass Menschen, die besonders häufig Lebensmittel mit hohem Kalzium- oder Vitamin-D-Gehalt verzehrten, prozentual großflächigere Hirnverletzungen hatten als eine Vergleichsgruppe. Mit dem Ausmaß steigt auch das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen, Demenz oder Schlaganfall deutlich an.
Dieser Zusammenhang wurde von einem Wissenschaftlerteam um Martha Payne von der Duke University in Durham, North Carolina, eher zufällig entdeckt. Sie werteten die mittels Magnetresonanztomographie (MRI) aufgenommenen Schnittbilder der Gehirne von 79 Männern und 153 Frauen zwischen 60 und 86 Jahren aus. Alle Probanden hatten bereits geschädigte Hirnregionen verschiedener Größe, darunter winzig kleine Verletzungen, die sich auch in den Gehirnen gesunder älterer Menschen finden. Die Bilder derjenigen, die angaben, sehr viel Kalzium und Vitamin D zu sich zu nehmen, zeigten großflächigere Schäden. Das Ergebnis entspringt einer Langzeitstudie, die sich eigentlich um ein ganz anderes Thema drehte - nämlich um Altersdepressionen. Innerhalb dieser Untersuchung waren die Probanden auch auf den Kalzium- und Vitamin-D-Gehalt im Körper getestet worden. Dabei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen Depressionen und Hirnverletzungen, wohl aber zwischen Hirnverletzungen und dem Kalzium- sowie Vitamin-D-Level. Auch Alter und Bluthochdruck berücksichtigte die Studie - doch auch hier ohne Hinweis auf ein Zusammenspiel dieser Faktoren und dem Ausmaß der Läsionen.
Die Rolle von Gliazellen
Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. An der Signalübertragung selbst sind Gliazellen nicht beteiligt. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Wie eine Gesundheitspolizei sorgen sie dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.
Prävention und Behandlung der Alzheimer-Krankheit
Die frühzeitige Behandlung risikobehafteter Vorerkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Adipositas ist ein entscheidender Beitrag zur Demenzvorsorge. Darüber hinaus ist es wichtig, mit seinem persönlichen Lebensstil zur Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems beizutragen: ausgewogene Ernährung, körperliche Bewegung, nicht rauchen. Außerdem wird zur allgemeinen Demenzvorbeugung ein geistig und sozial aktives Leben empfohlen.
In Deutschland sind derzeit zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit vier Wirkstoffe zugelassen. Wenn zusätzlich eine Depression oder Verhaltensänderungen auftreten, können auch diese behandelt werden. Die Amyloid-Antikörper binden an die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn und helfen, diese abzuräumen. Des Weiteren sind regelmäßige MRT-Sicherheitskontrollen erforderlich. Um die geistigen Leistungen und Alltagsfähigkeiten zu stärken, gibt es viele therapeutische Behandlungswege. Damit lassen sich auch Verhaltensstörungen abschwächen und das Wohlbefindens verbessern.
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Forschungsperspektiven und Ausblick
Die Alzheimer-Krankheit verändert das Gehirn auf vielfältige Weise, aber bis heute ist nicht klar, welche Ursachen die Krankheit letztlich auslösen. Dies liegt zum einen daran, dass die Alzheimer-Krankheit sehr komplex ist, zum anderen aber auch daran, dass es sich zunächst um eine stumme Krankheit ohne Symptome handelt. Treten irgendwann Symptome auf, lässt sich nicht mehr feststellen, wo die Krankheit begonnen hat. Die Forschung geht davon aus, dass die für Alzheimer typischen molekularen Prozesse im Gehirn Jahre oder Jahrzehnte vor dem Auftreten der ersten Symptome beginnen. Überall auf der Welt arbeiten Forscherinnen und Forscher daran, Antworten darauf zu finden, wie Alzheimer entsteht, wie es verhindert oder geheilt werden kann.
Ein wichtiger Ansatzpunkt hierfür stellen die Blutgefäße des Gehirnes dar. Das Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke, einer komplexen Ansammlung von selektiven molekularen Transportern, die den Ein- und Abtransport von verschiedensten Stoffen zum und von Gehirn regulieren, abgeschirmt. Während der letzten Jahre hat Prof. Jens Pahnke von der Universität Rostock und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) zahlreiche neue Alzheimer Mausmodelle etabliert, die Defizite in spezifischen Transportmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke aufweisen. Die Analyse dieser Modelle in enger Zusammenarbeit mit Kollegen aus den USA und aus Kanada zeigte, dass ein Transporter, namentlich ABCC1, ein überaus potenter Auswärtstransporter für das toxische Alzheimer Amyloid aus dem Gehirn ist. Nach umfangreicher Recherche konnte der Stoff Thiethylperazin (Torecan®) identifiziert werden, der aktuell in den USA als Medikament gegen Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wird. Die Rostocker Forscher konnten unter Anwendung des Thiethylperazins die Amyloidmenge in Mäusen reduzieren. Die Rostocker Wissenschaftler zeigen zum ersten Mal diesen neuen und therapeutisch wichtigen Mechanismus bei dem der Transporter ABCC1 die Menge von Amyloid im Gehirn von Alzheimer Mäusen reguliert. Zusätzlich identifizierten die Forscher ein wichtiges Ziel für die zukünftige Behandlung der Alzheimer Demenz, das darüber hinaus auch den variablen Beginn sowie den variablen klinischen Verlauf der sporadischen Form der Alzheimer Demenz erklären kann. Dieser neuentdeckte Reinigungsmechanismus des Gehirnes ermöglicht nun die Erforschung neuer Ansätze zur Diagnostik, Therapie und Prävention der Alzheimer Demenz.
Neuronale Hyperaktivität und Kalzium-Konzentration
Bei der Alzheimer-Krankheit weisen bestimmte Zellen im Gehirn stark erhöhte neuronale Aktivität auf. Diese Hyperaktivität verursacht eine Erhöhung der intrazellulären Kalzium-Konzentration im Inneren der Zellen und scheint zur Degeneration der Nervenzellen zu führen. Der genaue Mechanismus sowie Wege zur Unterbrechung dieses Verlaufs sollen erforscht werden. Die Gruppe um Olga Garaschuk konnte im Mausmodell nachweisen, dass insbesondere in der unmittelbaren Umgebung der giftigen Amyloid-Plaques die Kalzium-Konzentrationen in Mikroglia und Neuronen krankhaft erhöht sind. Es wird vermutet, dass diese erhöhte Kalzium-Konzentration in den Mikroglia in mehreren Stufen zur Freisetzung von Interleukin-1 führt. Im Mausmodell sollen nun sowohl der Mechanismus, der zur erhöhten Ausschüttung von Interleukin-1 führt, als auch die weiteren Folgen davon analysiert werden. Zudem soll die Wirksamkeit von Substanzen untersucht werden, die die Freisetzung des Interleukin-1 verhindern können. Dieses Projekt liefert neue grundlegende Erkenntnisse über die Entstehung der Hyperaktivität und Degeneration der Nervenzellen bei der Alzheimer-Erkrankung.
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