Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Nervenzellen und Nervenzellkontakten im Gehirn gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer Schrumpfung bestimmter Hirnbereiche, die mithilfe von bildgebenden Verfahren wie MRT oder CT sichtbar gemacht werden kann. Betroffen sind vor allem das Gedächtnis, das Denk- und Urteilsvermögen, die Sprache und die Orientierung. Die Symptome sind bei den Betroffenen unterschiedlich stark ausgeprägt und nehmen im Verlauf der Erkrankung zu. In Deutschland sind nach jüngsten Schätzungen rund 1,8 Millionen Menschen von Demenz betroffen, wobei die Alzheimer-Krankheit die häufigste Form darstellt.
Genetische Grundlagen der Alzheimer-Krankheit
Genetische Faktoren spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit und anderer Demenzen. Allerdings sind sie in weniger als 3% der Fälle der alleinige Auslöser für die Krankheit. Die Forschung versucht seit einiger Zeit, die erblich bedingten Aspekte der Alzheimer-Erkrankung zu untersuchen. Dabei wird die Alzheimer-Krankheit von genetischer Seite in eine monogene und eine polygene Form aufgeteilt. „Monogen“ bedeutet, dass die Krankheit durch eine einzige Genveränderung, auch Mutation genannt, ausgelöst wird. Bei der „polygenen“ Form spielen mehrere genetische Risikofaktoren, auch Polymorphismen genannt, eine Rolle. Eine typische „Vererbung“ über die Generationen hinweg sieht man nur bei der „monogenen“ Form, die auch häufig die familiäre Form der Alzheimer-Krankheit genannt wird. Bei dieser Form reicht eine einzige Veränderung in der Erbsubstanz (Mutation), um die Erkrankung auszulösen.
Familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD)
Die familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD) ist eine seltene Form der Alzheimer-Krankheit, die nur etwa 5 Prozent aller Fälle umfasst. Sie beginnt vergleichsweise früh, meist vor dem 60. Lebensjahr. Inzwischen sind zumindest drei Gene identifiziert worden, die dazu führen können, dass Menschen bereits in jüngeren Jahren (unter 60 Jahren) an Alzheimer erkranken. Rund 0,5 Prozent aller Fälle von Alzheimer sind auf Veränderungen (Mutationen) an einem von drei Genen zurückzuführen. Bei Betroffenen treten die typischen Zeichen der Alzheimer-Krankheit, wie Vergesslichkeit und Orientierungsstörungen, schon sehr jung auf, typischerweise vor dem 60. Lebensjahr, in einzelnen Fällen schon um das 30. Lebensjahr.
Wenn bei einem Elternteil eine „monogene“ Ursache der Alzheimer-Krankheit, also eine bekannte Mutation, nachgewiesen wurde, liegt die Wahrscheinlichkeit, diese Mutation als Nachkommen ebenfalls zu tragen, bei 50%. Dies kann nur im Zuge einer genetischen Untersuchung zweifelsfrei festgestellt werden, die immer erst nach einer humangenetischen Beratung stattfinden darf. Je nach Art der Mutation kommt es aber in Mutationsträgern nicht immer zwangsläufig zum Ausbruch der Erkrankung, da einige Varianten eine verminderte „Durchschlagskraft“ (medizinisch „Penetranz“) haben. Trotzdem ist die Wahrscheinlichkeit als Mutationsträger an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken sehr hoch.
Apolipoprotein E (ApoE)
Das Apolipoprotein E (ApoE)-Gen ist quasi der Bauplan für ein Eiweiß, das im menschlichen Körper bestimmte Fettmoleküle, sogenannte Lipoproteine, transportiert. Eine bestimmte Variante des ApoE-Gens, die „Epsilon-4-Variante“, kommt weitaus häufiger bei Alzheimer-Erkrankten vor als in der Normalbevölkerung. Das bedeutet, dass die ApoE-4-Variante ein erheblicher Risikofaktor für das Auftreten einer Alzheimer-Krankheit im Alter ist. Auch bei Trägern von Mutationen der monogenen Alzheimer-Krankheit kann das gleichzeitige Vorliegen der Epsilon-4-Variante den Beginn der Erkrankung noch weiter beschleunigen.
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Das APO-E4-Gen gilt als der größte bisher erkannte Faktor erblich bedingter Alzheimer-Demenz und hat im erheblichen Maße Einfluss auf eine spät einsetzende Alzheimer-Demenz. Das Gen enthält den Bauplan für das gleichnamige Protein. APO steht dabei für die Proteinfamilie der Apolipoproteine und könnte als eine Art Postbote beschrieben werden, der essenzielle Nährstoffe (Fette) zur Nervenzelle transportiert. Insbesondere der Transport der Fette hin zur Nervenzelle kann bei der Beteiligung des APO-E4-Proteins gestört sein. Das Protein bindet sich an einen Transportstoff (Rezeptor) namens Sortilin. Normalerweise setzt das Sortilin das APO-Protein mitsamt dem geladenen Fett in der Nervenzelle ab und wird recycelt, um ein neues APO-E Protein abzuholen. Eine Forschungsgruppe aus Berlin fand heraus, dass wohl die Beschaffenheit des APO-E4-Proteins dazu beiträgt, dass Sortilin in der Nervenzelle verklumpt und nicht mehr zur Zellmembran zurückkehren kann. Der Transportprozess ist somit gestört und die Nervenzelle wird anfälliger für Entzündungen, bis hin zum Zelltod.
Während der gleiche Vorgang mit dem APO-E3-Protein reibungslos verläuft, besteht für Menschen, die über das APO-E4-Gen verfügen, eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken. Dennoch gibt es viele, z. T. sehr hochbetagte Menschen, die trotz des Tragens der Epsilon-4-Variante ohne kognitive Beeinträchtigungen leben und nicht an Alzheimer erkranken. Die ApoE Epsilon-4-Variante ist also - anders als die monogenen Auslöser der Alzheimer-Krankheit - nur ein „Risikofaktor“ der Erkrankung. Das bedeutet, das Risiko an Alzheimer zu erkranken ist zwar erhöht, allerdings gibt es viele Menschen, die trotzdem keinen Alzheimer entwickeln. Das ist vergleichbar mit Zigarettenrauchen und Lungenkrebs: Zigaretten sind zwar der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Lungenkrebs, allerdings erkranken nicht alle Raucher daran.
Im klinischen Alltag der Patienten im Rahmen der Abklärung von Hirnleistungsstörungen und Demenz bringt die Bestimmung des ApoE-Genotyps derzeit keine für die Diagnose oder die Therapie relevante Information. Sie wird daher von den Leitlinien momentan nicht empfohlen. Des weiteren sollte der ApoE-Genotyp nicht als voraussagende genetische Diagnostik für die Nachkommen quasi „durch die Hintertür“ missverstanden werden.
Weitere genetische Risikofaktoren
Neben ApoE Epsilon-4 gibt es zahlreiche weitere Genveränderungen, die das Risiko an Alzheimer zu erkranken erhöhen können. Derzeit sind knapp 80 solcher genetischen Veränderungen bekannt. Allerdings ist dies ein intensiv beforschtes Feld, und es ist damit zu rechnen, dass in den nächsten Jahren noch viele weitere derartige „Risikogene“ entdeckt werden.
Zahlreiche neurodegenerative Erkrankungen, so auch die Alzheimer-Erkrankung („Alzheimer’s disease“, AD), sind von multifaktorieller Natur. Neben exogenen, umwelt- und lebensstilbedingten Faktoren nehmen insbesondere genetische und epigenetische Faktoren Einfluss auf die Pathogenese der AD. Seit über 30 Jahren trägt die Genforschung bereits systematisch dazu bei, die genetische Architektur der AD besser zu verstehen.
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Im Rahmen von zwei groß angelegten GWAS im Jahr 2009 wurde nicht nur der genetische Risikofaktor APOE als solcher repliziert; insbesondere konnte die Anzahl von LOAD-assoziierten Suszeptibilitätsloci um drei weitere Risikogene erweitert werden. Zahlreiche GWAS und Sequenzierstudien, die in den folgenden Jahren durchgeführt wurden, trugen zur Aufdeckung von weiteren, häufiger repräsentierten und selteneren Suszeptibilitätsloci bei. Im Jahr 2013 führte eine mehrstufige Metaanalyse im Rahmen des „International Genomics of Alzheimer’s Project“(IGAP)-Konsortiums unter Einsatz von 74.046 Proben zur Bestätigung von Ergebnissen vorangegangener GWAS und zur Detektion von elf neuen genomweit signifikanten Suszeptibilitätsloci für die LOAD. Erst in jüngster Vergangenheit gelang es, drei weitere, seltene Genvarianten zu identifizieren.
Auf Basis der identifizierten Genvarianten erfolgt unter Einbeziehung von Signalwegen und den assoziierten Proteinen die detaillierte Entschlüsselung von pathologisch veränderten zellulären Systemnetzwerken. An der LOAD beteiligte zelluläre Funktionsmodule, welche durch Gen-Ontologie- und Signalweganalysen in den Vordergrund rücken, lassen sich mit Lipoproteinpartikeln, Cholesterin-Efflux, der Regulation von endozytotischen Prozessen und vor allem mit einer Immunantwort assoziieren. Bemerkenswerterweise beobachten Wissenschaftler eine Kumulation von häufigen und seltenen Genvarianten, die sich diesen Funktionsmodulen zuordnen lassen.
Wichtige Erkenntnisse aus GWAS und Sequenzierstudien suggerieren, dass Mikroglia, die residenten Immunzellen des ZNS, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der AD spielen. Eine beachtliche Anzahl der in genetischen Studien identifizierten Risikogene weisen immunsystembezogene Funktionen auf: CR1 („complement receptor type 1“), CLU („clusterin“), SPI1 („spi-1 proto-oncogene“), CD33 („cluster of differentiation 33“), MS4A6A/MS4A6E („membrane spanning 4‑domains A6A/A6E“), ABCA7 („ATP-binding cassette sub-family A member 7“), EPHA1 („ephrin receptor A1“), CD2AP („CD2-associated protein“), TREM2 („triggering receptor expressed on myeloid cells 2“), TYROBP („TYRO protein tyrosine kinase-binding protein“), HLA-DRB5/DRB1 („major histocompatibility complex, class II, DRβ5/1“), INPP5D („inositol polyphosphate-5-phosphatase D“), PLCG2 („phospholipase Cγ2“) und ABI3 („B3-domain-containing transcription factor ABI3“).
Genetische Tests und Beratung
Viele Menschen machen sich aufgrund der familiären Vorgeschichte Sorgen darüber, ob ihr Kind Träger einer seltenen Genmutation ist, und möchten vorsorglich eine voraussagende Gendiagnostik ohne das Wissen des Kindes durchführen lassen. Bei Minderjährigen dürfen genetische Tests nur dann vorgenommen werden, wenn präventive oder therapeutische Maßnahmen möglich sind, die es bei der Alzheimer-Krankheit wie oben beschrieben noch nicht gibt. Bei volljährigen Kindern müssen diese selbst zustimmen. Eine prädiktive genetische Testung muss von einer eingehenden humangenetischen Beratung begleitet werden.
Im Falle der Alzheimer-Krankheit ergibt sich die Besonderheit, dass Mutationsträger derzeit ohne konkrete bzw. durchschlagende Therapieoption bleiben. D.h. durch das Ergebnis der genetischen Testung wissen sie zwar, dass sie höchstwahrscheinlich irgendwann an Alzheimer erkranken werden, können aber nichts tun, um dieses Schicksal zu verhindern. Diese Situation stellt sich in nicht wenigen Fällen als große Belastung heraus und kann auch andere Krankheiten, z. B. Depressionen, verursachen oder begünstigen. Betroffene, also volljährige Kinder von Eltern mit einer nachgewiesenen Alzheimer-auslösenden Mutation, sollten sich daher vor Durchführung der genetischen Testung unbedingt ausführlich beraten lassen und dies, bzw. die Konsequenzen eines möglicherweise positiven Tests, auch mit ihren Angehörigen, insbesondere eigenen Kindern besprechen.
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Die prädiktive - also „voraussagende“ - genetische Diagnostik hat das Ziel, nach bestimmten, krankheitsauslösenden Mutationen noch vor Beginn der Erkrankung zu suchen und - sollte eine derartige Mutation festgestellt werden - den Patienten ausführlich zu seinem Krankheitsrisiko und möglichen Therapieoptionen aufzuklären. Leider befindet sich die Entwicklung heilender oder zumindest den Krankheitsprozess dauerhaft aufhaltender Therapien im Bereich der Alzheimer-Krankheit noch am Anfang, so dass Träger einer nachgewiesenen Alzheimer-Mutation mit der genetischen Diagnose konfrontiert werden, ohne dass sie den Verlauf der Erkrankung wesentlich beeinflussen können.
Träger einer Mutation erkranken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit an Alzheimer. Je nach Art der Mutation kann diese Wahrscheinlichkeit nahezu 100 % sein, mitunter aber auch weniger. Hierüber kann nur eine ausführliche humangenetische Beratung aufklären. Gleichzeitig zu einer Alzheimer-Mutation können auch protektive, also risiko-mindernde Veränderungen des Erbguts vorliegenden, die den Effekt der Alzheimer auslösenden Mutation abschwächen. Dies äußert sich dann in einem späteren Beginn der Erkrankung.
Forschung und Therapieansätze
Derzeit gibt es nur wenige Möglichkeiten, die Alzheimer-Krankheit aufzuhalten. Aktuell kann und sollte man lediglich Vorkehrungen für das Eintreten der Alzheimer-Krankheit treffen, z. B. mittels Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht. Allerdings gibt es im Bereich der Alzheimer-Therapieentwicklung derzeit in der Tat einige neue und vielversprechende Ergebnisse. Wenn die Alzheimer-Krankheit ausbricht, dann gehen diesem Zustand bereits mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte an pathologischen, d.h. krankmachenden, Veränderungen im Gehirn der Patienten voraus. Sobald diese jahrelangen Prozesse verlässlich therapeutisch verhindert oder zumindest verzögert werden können, ist das Wissen über das Vorliegen einer Alzheimer auslösenden Mutation wertvoll, weil diese Medikamente dann gezielt zur Vorbeugung eingesetzt werden können. Die neuesten Ergebnisse der Therapieforschung stimmen optimistisch.
Aktuell sind Medikamente in der Entwicklung, die in einem sehr frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit den Krankheitsverlauf verzögern sollen. Zwei dieser Medikamente - Lecanemab (Handelsname "Leqembi") und Donanemab (Handelsname "Kisunla") - sind in der Europäischen Union zugelassen worden und stehen seit September bzw. November auch für die Behandlung zur Verfügung. Da beide Wirkstoffe mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, sind für die Behandlung damit strenge Richtlinien erlassen worden.