Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Universität Bonn hat neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie Prozesse, die zum Untergang von Nervenzellen führen, beeinflusst werden können. Die im Fachjournal „Nature“ veröffentlichten Ergebnisse basieren auf Studien an menschlichem Hirngewebe und weiteren Laboruntersuchungen.
Die Rolle der Tau-Proteine und Entzündungsprozesse
Im speziellen Fall von Alzheimer offenbaren die Ergebnisse eine bislang unbekannte Verbindung zwischen Aβ- und Tau-Pathologie. Tau-Proteine stabilisieren normalerweise das Gerüst der Nervenzelle. Bei der Alzheimer-Erkrankung, der Frontotemporalen Demenz (FTD) und anderen „Tauopathien“ werden diese Proteine jedoch chemisch verändert, sie lösen sich vom Zellskelett und verkleben miteinander. Die mechanische Stabilität kann dadurch so weit beeinträchtigt werden, dass die Zelle abstirbt. Die „Tau-Pathologie“ versetzt der Nervenzelle gewissermaßen den Todesstoß.
Die aktuelle Studie eines Teams um Prof. Michael Heneka liefert nun neue Erkenntnisse darüber, warum sich die Tau-Proteine verändern. Eine treibende Kraft sind demnach Entzündungsprozesse, die vom Immunsystem des Gehirns ausgelöst werden. Eine zentrale Rolle spielt dabei das „NLRP3 Inflammasom“. Mit diesem Proteinkomplex, der in den Immunzellen des Gehirns angesiedelt ist, haben sich die Forscher schon in vorherigen Studien befasst. Es handelt sich um einen molekularen Schalter, der die Freisetzung entzündungsfördernder Substanzen auslösen kann.
Für die aktuelle Studie untersuchten sie nun Gewebeproben aus den Gehirnen verstorbener FTD-Patienten, Zellkulturen von Hirnzellen und Mäuse mit Krankheitsmerkmalen, die für Alzheimer und FTD typisch sind. „Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Inflammasom und die vom ihm ausgelösten Entzündungsreaktionen für die Tau-Pathologie eine wichtige Rolle spielen“, sagt Heneka. Das Inflammasom beeinflusst insbesondere Enzyme, die eine sogenannte Hyperphosphorylierung der Tau-Proteine herbeiführen, stellten die Forschenden fest. Diese chemische Veränderung bewirkt letztlich, dass sich die Proteine vom Zellgerüst abtrennen und verklumpen.
Die Idee, auf die Tau-Pathologie einzuwirken, ist naheliegend. Künftige Medikamente könnten genau hier ansetzen, indem sie die Immunantwort beeinflussen.
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Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese und das Inflammasom
Das gilt speziell für die Alzheimer-Erkrankung. Ein weiterer Akteur kommt dabei ins Spiel: „Amyloid-Beta“ (Aβ). Auch dieser Eiweißstoff sammelt sich bei Alzheimer im Gehirn an. Anders als bei den Tau-Proteinen geschieht dies jedoch nicht innerhalb, sondern zwischen den Nervenzellen. Außerdem beginnt die Ablagerung von Aβ schon in einer frühen Phase der Erkrankung, während die Aggregate aus Tau-Proteinen erst im späteren Verlauf auftreten.
In vorherigen Studien konnten Heneka und Kollegen nachweisen, dass das Inflammasom die Aggregation von Aβ fördern kann. Hier schließt sich nun der Kreis zu den jüngsten Befunden. „Unsere Ergebnisse stützen die Amyloid-Kaskaden-Hypothese für die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung. Demnach führen die Ablagerungen von Aβ letztlich zur Entstehung der Tau-Pathologie und damit zum Zelltod“, sagt Heneka. „Unsere aktuelle Studie zeigt, dass das Inflammasom das entscheidende und bislang fehlende Bindeglied in dieser Reaktionskette ist, denn es vermittelt die Entwicklung von der Aβ- zur Tau-Pathologie. Es reicht gewissermaßen den Staffelstab weiter“.
Demzufolge aktivieren Ablagerungen von Aβ das Inflammasom. Infolgedessen wird einerseits die Entstehung weiterer Aβ-Ablagerungen gefördert. Anderseits kommt es zu chemischen Veränderungen an den Tau-Proteinen und zu deren Verklumpung. „Entzündungsprozesse befördern die Entwicklung der Aβ-Pathologie, und wie wir nun zeigen konnten, auch der Tau-Pathologie. Insofern hat das Inflammasom bei Alzheimer und anderen Hirnerkrankungen eine Schlüsselstellung“, so Heneka.
Therapieansätze und die Rolle der Astrozyten
Der Neurowissenschaftler sieht hier Chancen für neue Behandlungsmethoden. „Die Idee, auf die Tau-Pathologie einzuwirken, ist naheliegend. Künftige Medikamente könnten genau hier ansetzen, indem sie die Immunantwort beeinflussen. Mit der Entwicklung der Tau-Pathologie lassen die geistigen Fähigkeiten immer stärker nach.
Forscher der Universität des Saarlandes um Professor Dieter Bruns konnten erstmals nachweisen, dass Astrozyten, die zu den wichtigsten Bestandteilen des Gehirns zählen, einen aktiven Einfluss bei der Signalübertragung im Gehirn haben. Astrozyten gehören zu der Gruppe der Gliazellen und galten bis vor nicht allzu langer Zeit noch als Zellen, die lediglich dazu dienen, dem Gehirn Stabilität zu verleihen. Die Erkenntnisse könnten Grundlage neuartiger Therapieansätze für neurologische Erkrankungen wie beispielsweise Epilepsie sein. Die Astrozyten können hier als Mediatoren wirken, die epilepsietypische Übererregungen mit ihren hemmenden Botenstoffen dämpfen.
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Huntington-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen
Die Huntington-Krankheit ist eine seltene vererbbare Erkrankung, bei der es zu einem schrittweisen Untergang von Nervenzellen im Gehirn kommt. Neben den unkontrollierbaren Bewegungen kommt es zu kognitiven Problemen (z.B. Schwierigkeiten bei der Planung, Konzentration, Entscheidungsfindung) und psychiatrischen Symptomen (z.B. Leider gibt es bisher keine Heilung für die Huntington-Krankheit.
Bei gesunden Menschen gibt es im sogenannten Huntington Gen einige Wiederholungen der drei Basen Cytosin, Adenin und Guanin (abgekürzt CAG). Es handelt sich um eine autosomal-dominante Erkrankung. Das bedeutet, wenn man den verursachenden Gendefekt hat, wird sich die Erkrankung entwickeln, meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung. Als prämanifestes Stadium bezeichnet man die Phase, bevor Symptome auftreten. Wenn erste leichte Symptome auftreten, spricht man von der prodromalen Phase, ein „Vorläuferstadium“.
Die meisten Patienten mit der Huntington-Krankheit erkranken zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Wie schnell der Krankheitsverlauf voranschreitet, ist von Person zu Person sehr unterschiedlich. Ob eine Person ein verändertes Huntington-Gen besitzt, wird mit einer sogenannten molekulargenetischen Diagnostik untersucht. Dafür ist eine Blutentnahme nötig. Die medikamentöse Therapie erfolgt in Abhängigkeit der jeweils vorliegenden Symptome. So können gegen Bewegungsstörungen (insbesondere die Überbewegungen) Neuroleptika (Antipsychotika) verschrieben werden. Diese Therapien zur Linderung von Huntington-Symptomen umfassen körperliches Training und Krankengymnastik (Physiotherapie). Es ist wichtig, dass diese regelmäßig durchgeführt werden. Man kann damit gar nicht früh genug beginnen.
Neue Medikamente und Präventionsstrategien bei Alzheimer
Mehr als 1,8 Millionen Menschen in Deutschland leiden an Demenz, die meisten von ihnen an Alzheimer. Nun ist erstmals in Europa ein Medikament erhältlich, das die Nervenerkrankung im Frühstadium zu bremsen verspricht. Für den Neurologen Thorsten Bartsch ist das neue Medikament Lecanemab nichts weniger als ein "Meilenstein“. Erstmals, sagt der Leiter der Gedächtnisambulanz am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel, könne bei Alzheimer direkt in den Krankheitsprozess eingegriffen werden.
Am Anfang einer Alzheimer-Erkrankung beobachten Forschende unter anderem eine falsche Zerlegung bestimmter Proteine. Im Gehirn entstehen instabile Eiweißstücke, Beta-Amyloid. Auch bei Gesunden passiert das - der Körper kann die Eiweißbruchstücke allerdings noch abbauen. Bei Alzheimer aber entsteht zu viel Beta-Amyloid, das sich zu sogenannten Protofibrillen zusammenlagert. Sie gelten als besonders schädlich für die Nervenzellen.
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Bislang konnten Neurologen wie Thorsten Bartsch nichts gegen den geistigen Verfall ihrer Patientinnen und Patienten tun, nur versuchen, die Symptome zu lindern. Seit Anfang September ist das Medikament in Deutschland verfügbar. Dabei handelt es sich um einen Antikörper, der an die entscheidenden Formen von Beta-Amyloid bindet. Die dadurch entstehenden Komplexe können von den Immunzellen aufgenommen und abgebaut werden. Tatsächlich kommt das neue Medikament aber wohl nur für rund zehn Prozent der von Alzheimer Betroffenen infrage - in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung. Denn Lecanemab kann den Krankheitsprozess nicht stoppen, sondern nur bremsen. "Je früher die Therapie anfängt, desto besser ist der Erfolg", sagt der Göttinger Neurowissenschaftler André Fischer vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen.
Die europäische Zulassungsbehörde war zunächst auch deshalb zögerlich, weil die Therapie Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen und Mikroblutungen haben kann. Alzheimer-Patienten mit einer bestimmten genetischen Anlage - zwei Kopien des sogenannten ApoE4-Gens - sind wegen ihres erhöhten Risikos für diese Komplikationen grundsätzlich von einer Behandlung ausgeschlossen. Insgesamt ist die Therapie mit Lecanemab aufwändig, denn sie erfordert alle zwei Wochen eine Infusion.
Weil die Früherkennung so entscheidend ist, um den Untergang von Nervenzellen zu bremsen, suchen Forschende weltweit nach aussagekräftigen Biomarkern im Blut, die schnell und einfach Hinweise auf eine sich entwickelnde Alzheimer-Erkrankung geben können. Auch am DZNE in Göttingen wird daran geforscht. Neurowissenschaftler André Fischer hofft, dass man solche Tests künftig zum Screening einsetzen kann, für alle ab 60, alle zwei Jahre. Zwei Bluttests auf fehlerhafte Eiweiße werden in Europa bereits im Rahmen klinischer Studien eingesetzt. Der Kieler Neurologe Thorsten Bartsch hofft, dass sie schon bald die Routinediagnostik der Alzheimer-Erkrankung unterstützen können.
Unabhängig von neuen Antikörper-Medikamenten setzt Thorsten Bartsch auf Prävention durch eine Veränderung des Lebensstils. Auch andere Risikofaktoren für eine Demenz sind beeinflussbar: Diabetes und Übergewicht lassen sich ebenso behandeln wie Bluthochdruck und ein erhöhter Cholesterinspiegel. Hörgeräte sorgen für soziale Teilhabe - auch das ein wichtiger Faktor, um die grauen Zellen fit zu halten. Darüber hinaus gibt es eine weitere Möglichkeit, das Risiko für eine Demenz zu reduzieren: Die Impfung gegen Gürtelrose-Viren.
Neuronale Kommunikation und die Bedeutung der Synapsen
Um die 86 Milliarden Neurone müssen ständig miteinander kommunizieren, damit der Mensch fühlen, handeln, denken kann. Innerhalb eines Neurons wird ein einkommendes Signal elektrisch weitergeleitet. Zwischen zwei Neuronen werden Signale in der Regel chemisch über Neurotransmitter übertragen. Die elektrische Weiterleitung funktioniert nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip: Erst wenn die Stärke des Signals einen Schwellenwert übersteigt, wird im Axon das Aktionspotenzial generiert.
Dabei helfen die Synapsen, die das elektrische Signal des Aktionspotenzials in ein chemisches “übersetzen”: Sie setzen Botenstoffe, Neurotransmitter, in den Spalt zwischen Sender- und Empfängerzelle frei. Die Empfängerzelle kann die Neurotransmitter über Rezeptoren aufnehmen und in ein elektrisches Signal, das postsynaptische Signal, übersetzen. Die Botschaft und Dringlichkeit eines Signals zeigt sich an der Anzahl und der Frequenz der Aktionspotenziale.
Neben chemischen Synapsen wurden auch elektrische Synapsen entdeckt. Bei dieser elektrischen Kommunikation zweier Zellen spielen so genannte ‚gap junctions‘ eine Rolle - aus Proteinen bestehende Kanäle, die die Zellflüssigkeiten von zwei Neuronen verbinden. So können elektrische Signale Ionenströme durch diese Kanäle ohne Umwege direkt von Zelle zu Zelle weitergeben.
Damit kleinste Handlungen oder Emotionen möglich werden, müssen die rund 86 Milliarden Nervenzellen im Gehirn zusammenarbeiten, miteinander kommunizieren. Wer etwa hungrig mit einer Gabel eine Portion Spaghetti aufrollt, tut dies dank einer Art „stiller Post“ verschiedenster Neurone: Das zentrale Nervensystem aktiviert mit Hilfe von Nervenzellen, die auf motorische Funktionen spezialisiert sind - so genannten Motoneuronen - die Arm- und Handmuskeln, sodass man die Gabel greifen kann. Gleichzeitig liefern sensorische Neuronen permanent Informationen ans Gehirn, etwa über die Position der Hand und den Druck der Finger auf die Gabel.
Ein Neuron besteht aus einem Zellkörper und seinen Fortsätzen. Empfangende Fortsätze nennen sich Dendriten, sendende Axone. Das Aktionspotenzial erreicht schließlich das Ende des Axons, das synaptische Endknöpfchen. Dies ist die Kontaktstelle zu einer anderen Nervenzelle. Die Synapsen sind die zentralen Schaltstellen der Informationsübertragung im Gehirn. Jede Nervenzelle hat bis zu 10.000 davon, im Extremfall sogar mehr als 100.000. Weil aber die synaptischen Endigungen der Senderzelle die Empfängerzelle nicht direkt berühren, bleibt ein winziger Spalt von 20 bis 50 Nanometern zwischen beiden. Um diese Barriere zu überwinden, nutzen die meisten Synapsen chemische Botenstoffe - wenngleich es auch einige gibt, die rein elektrisch arbeiten.
Axonales Wachstum und Regeneration
Eine Verletzung im Gehirn oder Rückenmark hat meist schlimme Folgen, denn anders als zum Beispiel in Armen und Beinen wachsen durchtrennte Nervenfasern hier nicht nach. Nun konnten die Vorgänge in verletzten Nervenzellen erstmals beobachtet werden. Dabei zeigte sich, dass der Stabilisierung zellinterner Protein-Röhrchen eine wichtige Bedeutung beim Wachsen dieser Zellen zukommt.
Wie das Beispiel mit dem Schnitt in den Finger zeigt, unterscheiden sich Nervenzellen verschiedener Körperbereiche darin, wie gut sie sich von einer Verletzung wieder erholen. Nervenzellen des Zentralen Nervensystems, also des Gehirns und Rückenmarks, wachsen nach einer Verletzung kaum wieder aus. Dagegen können die Nerven des Peripheren Nervensystems, zum Beispiel in den Armen und Beinen, eine Beschädigung deutlich besser überwinden.
Um zu verstehen, warum ein Axon des Zentralen Nervensystems nach einer Verletzung nicht wieder auswächst, nahmen die Martinsrieder Neurobiologen das Schnittende einer verletzten Nervenzelle genauer unter die Lupe. Bei jungen Nervenzellen befindet sich an der Spitze eines auswachsenden Axons ein so genannter Wachstumskegel. Hier befinden sich ganz spezielle Gene und Proteine, die es dem Axon ermöglichen, zwischen Tausenden von Nervenzellen den Weg zur richtigen Partnerzelle zu finden.
Wird ein Axon im Peripheren Nervensystem durchgeschnitten, so bildet sich an seiner Spitze ein Wachstumskegel - ganz wie bei einer jungen Zelle -, und das Axon wächst erneut aus. Auch im Zentralen Nervensystem bildet sich an der verletzten Axonspitze eine Verdickung. Anders als beim Wachstumskegel im peripheren Bereich zeigt diese sogenannte Verkürzungsknolle jedoch keinerlei Bestreben zum Weiterwachsen.
Durch die großen Fortschritte in der Genetik und die damit verbundene Entwicklung neuer Analysemethoden konnten die Max-Planck-Forscher nun erstmals die Vorgänge in den Verkürzungsknollen genauer untersuchen. Denn mithilfe des grün-fluoreszierenden Proteins (GFP) ist es möglich, einzelne Nervenzellen gezielt zu beobachten.
Es zeigte sich, dass eine Verkürzungsknolle bereits knapp eine Stunde nach einer Verletzung zu erkennen ist. Während das Ende des verletzten Axons somit in den folgenden Stunden langsam anschwillt, sammeln sich im Inneren der Verkürzungsknolle Mitochondrien - ähnlich wie bei einem Wachstumskegel. Um dies zu überprüfen, setzten die Wissenschaftler Nocodazole ein. Dieser Wirkstoff wird in der Zellbiologie häufig verwendet, um Mikrotubuli zu destabilisieren. Und tatsächlich: Wurde Nocodazole zu einem Wachstumskegel hinzugegeben, so entstand daraus eine Verkürzungsknolle, und das Axon stellte sein Wachstum ein. Das war ein eindeutiger Hinweis darauf, dass das Durcheinanderbringen der Mikrotubuli in der Verkürzungsknolle eine der Hauptursachen für den Wachstumsstopp des Axons ist.
Wurde der Wirkstoff Paclitaxel nun zu verletzten Nervenzellen des Zentralen Nervensystems gegeben, zeigten sich recht ermutigende Effekte. Durch Zugabe von Paclitaxel gelang es den Wissenschaftlern, einer jungen Zelle die Entscheidung abzunehmen, welcher ihrer Fortsätze zum Axon wird. Mithilfe des Wirkstoffs konnten die Mikrotubuli jedes beliebigen Fortsatzes stabilisiert werden, wodurch dieser Fortsatz zum Axon auswuchs. Wurde das Mittel im lebenden Organismus nach einer Verletzung direkt in die Axonspitze injiziert, so wurde die Ausbildung der Verkürzungsknolle unterdrückt.
Immunologische Aspekte und Entzündungen bei neurologischen Erkrankungen
„Den diesjährigen Kongress der DGN haben wir unter das Motto ‚Neurologie und Immunologie - gemeinsame Perspektiven!‘ gestellt“, erklärt Kongresspräsident Prof. Dr. Sven Meuth, Düsseldorf. So ist die MS eine inflammatorische Erkrankung, bei der Entzündungsreaktionen zum Nervenzelluntergang führen. Eine aktuelle chinesische Studie zeigte, dass S100A8 (MRP8) und S100A9 (MRP14) als Vermittler der Entzündungsreaktion eine Rolle spielen und bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie Alzheimer, Parkinson, Multipler Sklerose und Schlaganfall deutlich erhöht sind. Sie könnten somit einen neuen Biomarker oder sogar ein neues therapeutisches Target darstellen.
Auch andere mit der Inflammation in Verbindung stehende Proteinkomplexe werden derzeit erforscht und es ergeben sich direkte therapeutische Überlegungen, mit Entzündungsmodulatoren bei primär nicht entzündlichen Krankheiten einzugreifen, um neurodegenerative Prozesse zu verzögern oder gänzlich aufzuhalten. Entsprechend gibt es z. B. erste Studien zum Einsatz von MS-Medikamenten nach einem Schlaganfall, um die sekundären Entzündungsreaktionen zu blockieren.
Als Biomarker könnten sie künftig Auskunft über entzündliche Abläufe bei Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson geben. Alzheimer, Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen gehen mit Entzündungsprozessen im Gehirn einher. Tübinger Forschenden ist es gelungen, eine Gruppe von Eiweißen im Hirnwasser zu identifizieren, die Rückschlüsse auf solche Entzündungsvorgänge geben könnten.
Um Informationen über die dynamischen Entzündungsreaktionen im Gehirn zu erhalten, hat das Tübinger Forschungsteam nun nach möglichen molekularen Biomarkern gesucht. In der aktuellen Studie analysierten die Neurobiologen Hirnwasser von Mäusen, die charakteristische Merkmale der Alzheimererkrankung oder von Morbus Parkinson zeigen. „Mittels moderner Messtechnik konnten wir in nur zwei Mikrolitern Hirnwasser, also einem winzigen Tropfen, mehr als 600 Eiweiße gleichzeitig messen,“ berichtet Käser. „Wir fanden heraus, dass die Konzentration von 25 Eiweißen bei beiden Mausmodellen gegenüber gleichaltrigen, gesunden Tieren verändert war.“ Die veränderten Konzentrationen der Eiweiße könnten unterschiedliche Aktivierungsstadien der Gliazellen widerspiegeln. Sie hätten damit das Potential, als Biomarker zu dienen.