Diphenhydramin und das Demenzrisiko: Eine umfassende Betrachtung

Antihistaminika der ersten Generation, wie Diphenhydramin, werden aufgrund ihrer zentralnervösen Wirkungen weiterhin bei Schlafstörungen sowie Übelkeit und Erbrechen eingesetzt, obwohl sie bei der Behandlung von Allergien eine untergeordnete Rolle spielen. Insbesondere bei älteren Menschen ist aufgrund der anticholinergen sowie sedierenden Effekte Vorsicht geboten. Dieser Artikel beleuchtet das potenzielle Demenzrisiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Diphenhydramin und anderen Antihistaminika der ersten Generation, wobei die aktuelle Datenlage und verschiedene Perspektiven berücksichtigt werden.

Antihistaminika der ersten Generation: Ein Überblick

In den Sitzungen des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht (SVA) wurden aufgrund des breiten Einsatzes zunächst die Wirkstoffe Doxylamin, Diphenhydramin und Dimenhydrinat betrachtet.

• Doxylamin: Doxylamin wird zur symptomatischen Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, wie Ein- und Durchschlafstörungen, angewendet. Präparate für Kinder bis einschließlich 18 Jahre unterliegen der Verschreibungspflicht (Votum 78. Sitzung des SVA). Es sind in Deutschland Monopräparate mit Dosierungen von 50-60 mg Doxylamin und Kombinationspräparate zur symptomatischen Behandlung von Erkältungskrankheiten mit Dosierungen von 7,5 mg Doxylamin im Handel.
• Diphenhydramin: Diphenhydramin ist in Dosierungen von 25-50 mg vor allem bei Schlafstörungen als Monotherapie oder in Kombinationspräparaten bei erkältungs- bzw. schmerzbedingten Einschlafstörungen indiziert. Die Anwendung ist laut Produktinformation auf zwei Wochen begrenzt.
• Dimenhydrinat: Dimenhydrinat ist ein Salz aus den beiden Wirkstoffen Diphenhydramin und 8-Chlortheophyllin. Letzteres soll aufgrund seiner leicht anregenden Wirkung den sedierenden Eigenschaften des Diphenhydramins entgegenwirken. Das Arzneimittel ist indiziert zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, insbesondere bei Reisekrankheit (Kinetose) sowie bei Schwindel. In der Leitlinie „Übelkeit und Erbrechen“ der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP) wird Dimenhydrinat als Antiemetikum der ersten Wahl bei zentralnervöser Ursache der Übelkeit, einschließlich bewegungsbedingter Übelkeit, empfohlen. Die übliche Dosierung beträgt 50 mg Dimenhydrinat oder bei Retardformulierungen 150 mg. Eine tägliche Höchstdosis von 300 mg bei Erwachsenen und 150 mg bei Kindern sollte nicht überschritten werden. Die Anwendungsdauer ist auf wenige Tage limitiert.

Sturzrisiko durch Nebenwirkungsprofil

Das Nebenwirkungsprofil der Antihistaminika erster Generation wird insbesondere von den sedierenden und anticholinergen Eigenschaften bestimmt. Dazu zählen unter anderem Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Muskelschwäche, Kopfschmerzen und Sehstörungen. Damit assoziiert wird bei Älteren ein erhöhtes Risiko für Gleichgewichts- und Gangstörungen, Verwirrung, Delirium, Stürze und damit verbundene Frakturen. Verschiedene Listen potentiell inadäquater Medikation (PIM) bei der Behandlung von Älteren (PRISCUS, FORTA, Beers) führen Antihistaminika der ersten Generation auf.

Die Debatte um die Verschreibungspflicht

Aufgrund des Risikopotentials der Wirkstoffe kam das Thema in den Sitzungen des Sachverständigen-Ausschusses für Verschreibungspflicht (SVA) wiederholt zur Sprache. Der Vorschlag, die apothekenpflichtigen Substanzen bei Patienten über 65 Jahren unter die Verschreibungspflicht zu stellen, wurde im Juni 2019 abgelehnt. Seitdem beschäftigt sich der Ausschuss aber weiterhin insbesondere mit den Wirkstoffen Doxylamin, Diphenhydramin und Dimenhydrinat.

Argumente für die Verschreibungspflicht

• Expertenmeinungen: Es gab einen Konsens unter Fachleuten, die sich mit der Alterspharmakologie beschäftigen, dass diese Substanzen negativ zu bewerten seien.
• Nutzen-Risiko-Abwägung: Die Wirkung von Diphenhydramin als Schlafmittel sei sehr begrenzt, zudem komme es nach kurzer Zeit zu einer Toleranzentwicklung. Dagegen gebe es massive Nebenwirkungen vor allem im neurokognitiven Bereich bei älteren Patienten, die bereits nach einer Dosis auftreten könnten. Dabei handele es sich außerdem um Langzeiteffekte.
• Neurokognitive Einschränkungen: Erhebliche neurokognitive Einschränkungen inklusive Demenz könnten bei Gabe von Diphenhydramin bei Älteren auftreten. Hierzu gäbe es ausreichend Daten, auch aus kontrollierten Studien.
• Aktuelle Bewertung von Altsubstanzen: Bei Altsubstanzen stelle sich generell die Frage einer aktuellen Bewertung. Zu diesen seien teilweise in der Vergangenheit Entscheidungen gefallen, die heute einer kritischen Überprüfung bedürften.
• Patientensicherheit: Es wäre im Sinne der Patientensicherheit das richtige Vorgehen, die Substanzen der Verschreibungspflicht zu unterstellen, bis entsprechende Studiendaten die Unbedenklichkeit belegen würden. Das pharmakologische Profil lasse ein Risiko wahrscheinlich erscheinen.
• Ärztliche Behandlung der Schlafstörung: Mit der Verschreibungspflicht werde erreicht, dass die Patienten zum Arzt gingen. Der Arzt könne die Schlafstörung adäquat behandeln und eher die Schlafumstände und eventuelle Sekundärerkrankungen in den Blick nehmen.

Argumente gegen die Verschreibungspflicht

• Fehlende belastbare Daten: Es erscheine fragwürdig, Substanzen, die seit Jahrzehnten apothekenpflichtig verfügbar seien, ohne belastbare neue Daten und ausreichende Evidenz jetzt der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Das Nebenwirkungsspektrum sei seit langem bekannt, es gebe keinen neuen Kenntnisstand.
• Alternativen in der Selbstmedikation: Wenn man die Substanzen der Verschreibungspflicht unterstelle, blieben für die Selbstmedikation bei Schlafstörungen nur Baldrian und ähnliche Präparate, die kaum wirksam seien. Die Patienten würden dann voraussichtlich den Arzt aufsuchen und Benzodiazepine oder Z-Substanzen verschrieben bekommen. Es erscheine fraglich, ob dies die besseren Alternativen seien.
• Verbesserung der Kommunikation: Vorrangig sollte die Kommunikation verbessert werden und Patienten bei der Abgabe in der Apotheke Hinweise auf mögliche Risiken gegeben werden. Eine Verschreibungspflicht ab 65 Jahren sei eine Ausnahmeregelung in der AMVV, die Altersgrenze sei zudem nicht belegt.
• Praktische Umsetzungsprobleme: Die Umsetzung einer Verschreibungspflicht nur für die Altersgruppe ab 65 Jahren sei in der Praxis schwer vorstellbar. Ältere Patienten könnten sich bevormundet fühlen. Sofern die Selbstmedikation eingeschränkt werden solle, müsste eine Verschreibungspflicht für alle Altersgruppen erwogen werden. Insbesondere sei die Umsetzung im Versandhandel problematisch.
• Polypharmazie: Ein wesentlicher Punkt sei die Polypharmazie bei alten Menschen: Patienten nähmen neben Diphenhydramin gegebenenfalls eine Vielzahl weiterer Medikamente. Insbesondere zu Wechselwirkungen fehlten aber aussagefähige Daten und Studien. Ein weiteres Problem sei, dass die Exposition bei älteren Patienten nicht bekannt sei.

Begrenzte Datenlage und Studien

Das BfArM führte verschiedene Analysen durch, um die aktuelle Datenlage zu den Antihistaminika der ersten Generation abschätzen zu können.

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Nebenwirkungsanalyse in EudraVigilance

In einer auf Deutschland begrenzten Analyse der europäischen Nebenwirkungsdatenbank EudraVigilance wurden sturzassoziierte Nebenwirkungsfälle ermittelt. Daneben wurden außerdem die von den Zulassungsinhabern zu den Wirkstoffen übermittelten Nebenwirkungen betrachtet. Es ließ sich kein erhöhtes Risiko für Stürze oder Schwindel, Desorientierung und Gleichgewichtsstörungen für Doxylamin, Diphenhydramin oder Dimenhydrinat feststellen. Allerdings war die Fallzahl der Verdachtsfälle nur im mittleren dreistelligen Bereich, der Anteil der Patienten über 65 Jahre lag bei etwas über 10%.

Analyse von Studiendaten

Vorhandene Studiendaten, auf die sich auch die PIM-Listen beziehen, ließen laut BfArM aufgrund ihrer Limitationen (geringe Patientenzahlen, kurze Studiendauer, keine Altersstratifizierung oder Berücksichtigung von Störfaktoren) keine Rückschlüsse auf ein erhöhtes Sturzrisiko bei Älteren zu. Dies bestätige auch die S3-Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf/ Schlafstörungen“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM). Hier wird zur Anwendung von Antihistaminika aufgrund der fehlenden Datenlage keine Empfehlung gegeben.

Bei der Beurteilung zur Anwendung von Dimenhydrinat beziehen sich die PIM-Listen aufgrund fehlender Studiendaten auf die Einschätzung von zahlreichen Experten.

Demenz durch anticholinerge Wirkung?

Unter den anticholinergen Nebenwirkungen wird in der Beers-Liste insbesondere auf die Gefahr der kognitiven Beeinträchtigung bis hin zu Demenz bei der Anwendung von Anticholinergika bei Älteren hingewiesen. Dabei beziehen sich die Autoren im Wesentlichen auf ein systematisches Review und eine prospektive Kohortenstudie, die ebenfalls verschiedene Limitationen aufweisen.

In einer 2018 vom Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) beurteilten Studie zu diesem Thema, kam der Ausschuss zu dem Schluss, dass die Daten keine regulatorischen Konsequenzen rechtfertigten. In der Studie wurden die hier genannten Antihistaminika nicht explizit betrachtet.

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Auch zwei Publikationen aus dem Jahr 2019 untersuchten einen substanz- und expositionsabhängigen Effekt von Anticholinergika auf das Auftreten von Demenzerkrankungen, lassen aber ebenso keine gesicherten Rückschlüsse darauf zu. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen der (jahrelangen) Einnahme von Antihistaminika, einschließlich Diphenhydramin und Demenz gefunden. Weiterhin waren die Ergebnisse in Bezug auf Antiemetika wie Dimenhydrinat widersprüchlich. Die Ergebnisse könnten laut BfArM auch dahingehend interpretiert werden, dass die vermehrte Anwendung der Antihistaminika vielmehr als Indikator für eine bestehende bzw. sich anbahnende Demenzerkrankung zu sehen sei.

Aktuelle Forschungsergebnisse und Erkenntnisse

Neuere Studien haben jedoch Bedenken hinsichtlich der langfristigen Auswirkungen von Anticholinergika auf die kognitive Funktion aufkommen lassen. Eine Studie der Universität Washington beobachtete bei einer Gruppe von 3500 Patienten im Alter ab 65 Jahren den Zusammenhang von Demenzentwicklung mit der Einnahme von Anticholinergika. Das Ergebnis: Schon ab 91 Tagesdosen Anticholinergika stieg das Demenzrisiko um 19 Prozent. Etwas höher noch liegt der Wert bei einer 1- bis 3-jährigen Einnahme (23 Prozent). Studienteilnehmer, die mehr als 3 Jahre lang Anticholinergika eingenommen hatten, hatten ein um 54 Prozent erhöhtes Risiko, eine Demenz zu entwickeln.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die langfristige Einnahme von Anticholinergika, einschließlich Diphenhydramin, das Risiko für die Entwicklung einer Demenz erhöhen könnte. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es sich hierbei um eine Beobachtungsstudie handelt, die keinen direkten Kausalzusammenhang beweist.

Weitere Risikofaktoren und Medikamente

Es ist wichtig zu beachten, dass Demenz multifaktorielle Ursachen hat und die Einnahme von Anticholinergika nur ein potenzieller Risikofaktor ist. Andere Faktoren, die das Demenzrisiko erhöhen können, sind:

• Genetische Veranlagung
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Diabetes mellitus
• Bluthochdruck
• Übergewicht
• Rauchen
• Mangelnde körperliche Aktivität
• Soziale Isolation

Einige andere Medikamente, wie Opiate (z.B. Morphin), Benzodiazepine, Omeprazol und trizyklische Antidepressiva, wurden ebenfalls mit einem erhöhten Demenzrisiko in Verbindung gebracht.

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Empfehlungen für die Praxis

Angesichts der potenziellen Risiken sollten Antihistaminika der ersten Generation, insbesondere bei älteren Menschen, mit Vorsicht eingesetzt werden. Es wird empfohlen:

• So kurz wie möglich: Antihistaminika der ersten Generation so kurz wie möglich und maximal zwei Wochen bei älteren Patienten anzuwenden, insbesondere bei der Behandlung von Schlafstörungen.
• Alternative Behandlungen: Vor der Einnahme von Antihistaminika alternative Behandlungen wie pflanzliche Mittel oder Maßnahmen zur Schlafhygiene auszuprobieren.
• Ärztliche Beratung: Vor der Einnahme von Antihistaminika einen Arzt oder Apotheker zu konsultieren, um mögliche Risiken und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu besprechen.
• Regelmäßige Überprüfung der Medikation: Die Medikation regelmäßig von einem Arzt überprüfen zu lassen, um unnötige oder potenziell schädliche Medikamente zu identifizieren und zu reduzieren.
• Aufklärung: Patienten über die potenziellen Risiken von Anticholinergika aufzuklären, insbesondere im Hinblick auf die kognitive Funktion.
• Lebensstiländerungen: Einen gesunden Lebensstil zu pflegen, der regelmäßige körperliche Aktivität, eine ausgewogene Ernährung und soziale Interaktion umfasst, um das Demenzrisiko zu reduzieren.

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